LEUCEMIES AIGUES

Dr Anne Sirvent

Hématologie Clinique

Une consultation dans votre cabinet

Une femme de 45 ans, fleuriste, vient vous voir car elle se plaint depuis un mois d’une asthénie très importante associée à une dyspnée d’effort.

D’autre part, ses amis lui ont signalé qu’ils la trouvaient très pâle

Examen clinique

Apyrexie Absence de saignement extériorisé ou

de signe hémorragique Pâleur cutanéo-muqueuse Souffle systolique fonctionnel Absence d’hépatosplénomégalie ou

d’adénopathie

Que suspectez-vous ?Quel examen complémentaire

demandez-vous ?

Anémie Numération formule sanguine :

GB 303 x 109/lneutrophiles 1% éosinophiles 0% basophiles 0%monocytes 0% lymphocytes 2%métamyélocytes 0% myélocytes 0% promyélocytes 0%blastes 97%

Hématies 3,6 x 1012/l hématocrite 18l/lHémoglobine 4,2 mmol/lPlaquettes 110 x 109/l

Interprétation du résultat

LA : définition

= Prolifération clonale de précurseurs hématopoïétiques peu différenciés incapables d’achever leur maturation

(par opposition aux leucémies chroniques)

Caractère évolutif rapide = urgence diagnostique et thérapeutique

Epidémiologie

20ème cause de décès par cancer Fréquence des LA : 3/100000/an Augmentation de la fréquence avec l’âge

problème du traitement 2 types : LAM 80% des LA de l’adulte et

LAL

Epidémiologie Généralement idiopathique mais peut exister des facteurs génétiques :

trisomie 21, syndromes de cassures chromosomiques (maladie de Fanconi, ataxie-telangiectasie), certaines cytopénies constitutionnelles

rôle de certains facteurs environnementaux : radiations ionisantes, exposition à certains toxiques (benzène, hydrocarbures, tabac…), chimiothérapie, champs magnétiques.

Peut être secondaire à états préleucémiques : TA de LMC, syndrome myélodysplasique, aplasie médullaire

Signes cliniques très variables

Signes d’insuffisance médullaire• pâleur, asthénie, dyspnée, souffle systolique

(anémie)

• fièvre, angine ulcéro-nécrotique (neutropénie)

• syndrome hémorragique cutanéo-muqueux (purpura pétéchial, ecchymoses, gingivorragies, épistaxis), plus rarement hémorragies viscérales ou cérébro-méningée (thrombopénie +/- CIVD)

Signes cliniques

Syndrome tumoral• adénopathies périphériques ou profondes (médiastinales,

abdominales), splénomégalie, hépatomégalie

• hypertrophie gingivale

• atteinte cutanée (nodules)

• anesthésie de la houppe du menton, atteinte méningée

• douleur osseuse ou articulaire de rythme inflammatoire (enfant)

Hémogramme

Atteinte une ou plusieurs lignées• Anémie arégénérative

• Hyperleucocytose ou leucopénie

• Thrombopénie

Présence de blastes circulants (pas obligatoire)

Classification OMS des LAM

≥ 20% de blastes dans moelle ou sang

4 sous-groupes de LAM:

• LAM avec anomalies cytogénétiques spécifiques

• LAM avec des signes de dysplasie multilignée

• LAM ou SMD secondaires post-thérapeutiques

• Autres LAM

Classification OMS des LAL

Leucémie aigue lymphoblastique de précurseurs B

Sous-groupes cytogénétiques• t(9;22) : BCR/ABL

• t(v;11q23) : MLL

• t(1;19) : E2A/PBX1

• t(12;21) : ETV/CBFα

Leucémie aigue lymphoblastique de précurseurs T Leucémie de Burkitt

Classification immunologique des LAL

LAL T LAL pré- Pré-B

LAL pré-B LAL B

CD1 à CD8 + - - - Ig de surface - - - + Ig intracytoplasmiques - - + + CD10 (CALLA) - + + + CD19 - + + +

Facteurs pronostique des LAM: place de la génétique

Âge Nombre de GB LAM de novo ou secondaire Caryotype Réponse au traitement

Importance pronostique du caryotype

LAM• t(8 ;21) : LAM2, bon pronostic

• inv 16 : LAM4 Eo, bon pronostic

• t(15 ;17) : LAM3, bon pronostic, gène de fusion PML-RARα

• an région 11q23 : réarrangement gène MLL : mauvais pronostic, par ex t(4 ;11)

Importance pronostique du caryotype

LAL• t(9 ;22) : gène de fusion bcr-abl, idem LMC,

mauvais pronostic

• t(8 ;14) : LAL de Burkitt

• t(12 ;21) : meilleur pronostic

• t(4 ;11) : mauvais pronostic

• hyperdiploïdes : bon pronostic

Importance de la biologie moléculaire

Permet de détecter des anomalies non détectées par la cytogénétique conventionnelle

Même valeur pronostique

Traitement de la LAM

Repose sur la chimiothérapie (anthracycline + cytosine arabinoside)

Comprend : Une phase d’induction qui permet d’obtenir la

RC Une phase de consolidation (chimiothérapie vs

autogreffe vs allogreffe de cellules souches hématopoïétiques)

Résultats

DFS de 30 à 60%...

Dépendent : Facteurs pronostiques initiaux Réponse au traitement Type de consolidation

LAM3 : t(15;17)(q21;q11)

Un traitement ciblé: ac tout-trans rétinoique

Avant ATRA: chimiothérapie Avant ATRA: chimiothérapie seuleseuleRC 76%, EFS 26% à 4ans, DFS RC 76%, EFS 26% à 4ans, DFS 42%42%APL91: ATRA puis APL91: ATRA puis chimiothérapiechimiothérapieRC 96%, EFS 62% à 4ans, DFS RC 96%, EFS 62% à 4ans, DFS 70%70%

Traitement de la LAL Induction

• Etude de la corticosensibilité• Utilisation des drogues suivantes: anthracycline,

endoxan, vincristine, asparaginase +/- aracytine +PL Consolidation : méthotrexate HD, aracytine HD,

endoxan + PL Intensification tardive : reprend souvent les

drogues de l’induction +PL Irradiation SNC Traitement d’entretien : mercaptopurine,

méthotrexate, vincristine, prednisone +PL

Définition de groupes de risque

Compte tenu des facteurs pronostiques, stratifi-cation du traitement (GMALL):

Risque standard : absence de facteurs de mauvais pronostic (48% des patients)

Haut risque: présence de un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic (33% des patients)

Très haut risque: Ph/BCR-ABL + (19% des patients)

LAL : facteurs pronostiques Caractéristiques cliniques

• Âge> 50 ans, > 60 ans• GB > 30 000/mm3 si LAL lignée B• Atteinte initiale SNC

Caractéristiques immunologiques• préB (CD10-)• T précoce (CD1a-, sCD3-)• T mature (CD1a-, sCD3+)

Cytogénétique/an moléculaires• t(9;22)/BCR-ABL, t(4;11)/ALL1-AF4, t(1;19)/E2A-PBX1,haploïdie ou

near haploïdie Réponse au traitement

• RC tardive > 3-4 semaines• Corticosensibilité• MDR

Définition de groupes de risque

Obtention RC : 77 à 88%Survie à 5 ans des patients en RC Risque standard: 55% aucune

indication d’allogreffe en RC1 Risque élevé: 36% place de

l’allogreffe en RC1 Très haut risque: 20% place pour des

traitements expérimentaux

Identification de groupes de risque selon MDR

Etudes chez l’enfantMesure de la MRD à la fin de l’induction et avant

consolidation (protocole BFM)Trois groupes: Bas risque avec MRD négative: taux rechute à 5

ans 2% Haut risque avec MRD positive intermédiaire (103)

ou élevée ( ≥ 102): taux de rechute à 5 ans 84% Risque intermédiaire : taux de rechute à 5 ans 24%

Notre patiente

Hospitalisée en unité protégée (flux laminaire, surpression, stérilité, décontamination digestive)

Voie veineuse centrale Transfusion de GR et plaquettes Antibiotiques si fièvre Alimentation parentérale si nécessaire Antalgiques si nécessaire

Pendant la chimiothérapie

Hyperhydratation alcaline pour prévenir le syndrome de lyse tumorale (J1:275x109/l, J2 : 15x109/l, J3 : 1,4x109/l

Urate oxydase Prévention des nausées

En conclusion

Maladie grave Guérison possible, surtout chez le sujet

jeune, au prix d’un traitement lourd et long (6 à 12 mois dans les LAM, 24 à 30 mois dans les LAL)

Rechute = première cause d’échec du traitement