Lrsquoimmunologie de la grossesse et le risque infectieux

Pr Laurent Mandelbrot

Chef de Service de Gyneacutecologie-Obsteacutetrique Chef du Pocircle FemmeEnfant

Hocircpital Louis Mourier Colombes

Universiteacute Paris 7 - Diderot

laurentmandelbrotlmraphpfr

INSERM CESP 1018

EPF

Je deacuteclare nrsquoavoir aucun conflit drsquointeacuterecirct en relation avec cette preacutesentation

Une controverse ancienne

bull La grossesse est-elle un eacutetat de deacuteficit immunitaire

bull La grossesse est-elle une circonstance agrave plus haut risque infectieux

bull Quels sont les eacuteleacutements de la reacuteponse immunitaire qui influencent ce risque

De nombreux arguments cliniques en faveur drsquoune modulation immunitaire

pendant la grossesse

bull Complications maternelles des infections varicelle grippe

bull Atteacutenuation des deacutesordres immunitaires lupus PTI MITI PR SEPhellip

bull Ameacutelioration de la toleacuterance des greffes drsquoorgane

bull Deacutesordres de la reacuteponse immune et complications de la grossesse

bull Accouchement preacutematureacute et inflammation chorio-deacuteciduale

bull Preacuteeacuteclampsie et inflammation systeacutemique impact sur la coagulation

Arguments contre une reacuteduction de lrsquoimmuniteacute cellulaire systeacutemique

bull La reacuteponse immunitaire au vaccin grippal en cours de grossesse est comparable agrave celle hors grossesse

bull Pas de modification de la reacuteaction cutaneacutee agrave la tuberculine (IDR)

La grossesse se caracteacuterise par une adaptation immune

Neacutecessiteacute de toleacuterer le fœtus greffe semi-allogeacutenique (voire allogeacutenique en cas de don drsquoovocyte)

Evolution des hypothegraveses

bull Lrsquoimmunosuppression physiologique (Medawar)

bull La bascule (shift) Th1-Th2

bull Reacuteaction active de toleacuterance agrave lrsquointerface materno-fœtale

bull Quel impact sur lrsquoimmuniteacute systeacutemique

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Je deacuteclare nrsquoavoir aucun conflit drsquointeacuterecirct en relation avec cette preacutesentation

Une controverse ancienne

bull La grossesse est-elle un eacutetat de deacuteficit immunitaire

bull La grossesse est-elle une circonstance agrave plus haut risque infectieux

bull Quels sont les eacuteleacutements de la reacuteponse immunitaire qui influencent ce risque

De nombreux arguments cliniques en faveur drsquoune modulation immunitaire

pendant la grossesse

bull Complications maternelles des infections varicelle grippe

bull Atteacutenuation des deacutesordres immunitaires lupus PTI MITI PR SEPhellip

bull Ameacutelioration de la toleacuterance des greffes drsquoorgane

bull Deacutesordres de la reacuteponse immune et complications de la grossesse

bull Accouchement preacutematureacute et inflammation chorio-deacuteciduale

bull Preacuteeacuteclampsie et inflammation systeacutemique impact sur la coagulation

Arguments contre une reacuteduction de lrsquoimmuniteacute cellulaire systeacutemique

bull La reacuteponse immunitaire au vaccin grippal en cours de grossesse est comparable agrave celle hors grossesse

bull Pas de modification de la reacuteaction cutaneacutee agrave la tuberculine (IDR)

La grossesse se caracteacuterise par une adaptation immune

Neacutecessiteacute de toleacuterer le fœtus greffe semi-allogeacutenique (voire allogeacutenique en cas de don drsquoovocyte)

Evolution des hypothegraveses

bull Lrsquoimmunosuppression physiologique (Medawar)

bull La bascule (shift) Th1-Th2

bull Reacuteaction active de toleacuterance agrave lrsquointerface materno-fœtale

bull Quel impact sur lrsquoimmuniteacute systeacutemique

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Une controverse ancienne

bull La grossesse est-elle un eacutetat de deacuteficit immunitaire

bull La grossesse est-elle une circonstance agrave plus haut risque infectieux

bull Quels sont les eacuteleacutements de la reacuteponse immunitaire qui influencent ce risque

De nombreux arguments cliniques en faveur drsquoune modulation immunitaire

pendant la grossesse

bull Complications maternelles des infections varicelle grippe

bull Atteacutenuation des deacutesordres immunitaires lupus PTI MITI PR SEPhellip

bull Ameacutelioration de la toleacuterance des greffes drsquoorgane

bull Deacutesordres de la reacuteponse immune et complications de la grossesse

bull Accouchement preacutematureacute et inflammation chorio-deacuteciduale

bull Preacuteeacuteclampsie et inflammation systeacutemique impact sur la coagulation

Arguments contre une reacuteduction de lrsquoimmuniteacute cellulaire systeacutemique

bull La reacuteponse immunitaire au vaccin grippal en cours de grossesse est comparable agrave celle hors grossesse

bull Pas de modification de la reacuteaction cutaneacutee agrave la tuberculine (IDR)

La grossesse se caracteacuterise par une adaptation immune

Neacutecessiteacute de toleacuterer le fœtus greffe semi-allogeacutenique (voire allogeacutenique en cas de don drsquoovocyte)

Evolution des hypothegraveses

bull Lrsquoimmunosuppression physiologique (Medawar)

bull La bascule (shift) Th1-Th2

bull Reacuteaction active de toleacuterance agrave lrsquointerface materno-fœtale

bull Quel impact sur lrsquoimmuniteacute systeacutemique

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

De nombreux arguments cliniques en faveur drsquoune modulation immunitaire

pendant la grossesse

bull Complications maternelles des infections varicelle grippe

bull Atteacutenuation des deacutesordres immunitaires lupus PTI MITI PR SEPhellip

bull Ameacutelioration de la toleacuterance des greffes drsquoorgane

bull Deacutesordres de la reacuteponse immune et complications de la grossesse

bull Accouchement preacutematureacute et inflammation chorio-deacuteciduale

bull Preacuteeacuteclampsie et inflammation systeacutemique impact sur la coagulation

Arguments contre une reacuteduction de lrsquoimmuniteacute cellulaire systeacutemique

bull La reacuteponse immunitaire au vaccin grippal en cours de grossesse est comparable agrave celle hors grossesse

bull Pas de modification de la reacuteaction cutaneacutee agrave la tuberculine (IDR)

La grossesse se caracteacuterise par une adaptation immune

Neacutecessiteacute de toleacuterer le fœtus greffe semi-allogeacutenique (voire allogeacutenique en cas de don drsquoovocyte)

Evolution des hypothegraveses

bull Lrsquoimmunosuppression physiologique (Medawar)

bull La bascule (shift) Th1-Th2

bull Reacuteaction active de toleacuterance agrave lrsquointerface materno-fœtale

bull Quel impact sur lrsquoimmuniteacute systeacutemique

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Arguments contre une reacuteduction de lrsquoimmuniteacute cellulaire systeacutemique

bull La reacuteponse immunitaire au vaccin grippal en cours de grossesse est comparable agrave celle hors grossesse

bull Pas de modification de la reacuteaction cutaneacutee agrave la tuberculine (IDR)

La grossesse se caracteacuterise par une adaptation immune

Neacutecessiteacute de toleacuterer le fœtus greffe semi-allogeacutenique (voire allogeacutenique en cas de don drsquoovocyte)

Evolution des hypothegraveses

bull Lrsquoimmunosuppression physiologique (Medawar)

bull La bascule (shift) Th1-Th2

bull Reacuteaction active de toleacuterance agrave lrsquointerface materno-fœtale

bull Quel impact sur lrsquoimmuniteacute systeacutemique

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

La grossesse se caracteacuterise par une adaptation immune

Neacutecessiteacute de toleacuterer le fœtus greffe semi-allogeacutenique (voire allogeacutenique en cas de don drsquoovocyte)

Evolution des hypothegraveses

bull Lrsquoimmunosuppression physiologique (Medawar)

bull La bascule (shift) Th1-Th2

bull Reacuteaction active de toleacuterance agrave lrsquointerface materno-fœtale

bull Quel impact sur lrsquoimmuniteacute systeacutemique

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Interfaces materno-fœtaux

bull syncytiotrophoblasteespace intervilleux sanguin maternel

bull chorion (constitueacute de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)espace intervilleuxsanguin maternel

bull cytotrophoblaste extravilleux(endovasculaire)sang peacuteripheacuterique des artegraveres spiraleacutees maternelles

bull cytotrophoblaste extravilleux(interstitiel cellules placentaires geacuteantes)decidua basale

Lrsquoinvasion trophoblastique

Scheacutema V Tsatsaris

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Comment le trophoblaste est-il proteacutegeacute contre le rejet de greffe

bull Particulariteacute des proteacuteines drsquohistocompatibiliteacute placentaires = pas drsquoexpression des HLA de classe I (HLA-A B et C) et de classe II

bull HLA-G tregraves peu de polymorphisme donc conserveacute sur tous placentas

bull Rocircle dans la protection contre le rejet par les cellules NK et dans la toleacuterance immune locale

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Toleacuterance agrave lrsquointerface placentaire interactions complexes

Nilsson Frontiers in Immunology 2014systeme FasFasL induction apoptose

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Immuniteacute inneacutee et immuniteacute adaptative

bull Inneacutee naturelle et non speacutecifique de lrsquoantigene premiere ligne de deacutefense contre de nombreux micro-organismes surtout bacteacuteries Les cellules phagocytaires (macrophages PNN) sont responsables de cette reacuteponse inneacutee qui fait aussi intervenir le systeme du compleacutement et certaines cytokines

bull Adaptative deacutecoule de la reconnaissance drsquoun antigene par des lymphocytes doteacutes de reacutecepteursspeacutecialiseacutes qui entraine la prolifeacuteration et la diffeacuterenciation des lymphocytes B et T en cellules effectrices

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Reacuteactions immunes locales neacutecessaires pour proteacuteger

lrsquoensemble foeto-placentaire des infections

bull Lrsquoenvironnement intra-uteacuterin intra-amniotique nrsquoest pas steacuterile impact du microbiote

bull Reacuteponse immune locale protectrice contre les germes = immuniteacute inneacuteebull Th17 (cellules produisant de lrsquoIL-17)

bull Treg (Cellules T-reacutegulatrices)

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Infection ascendante et inflammation chorio-deacuteciduale

Complication infectieuse et complication inflammatoire

bull Notion de deacuteseacutequilibre local de la flore = teacutemoin et non eacutetiologie de la pathologie

bull Pathogegravene non neacutecessaire pour la chorio-amniotite

bull Inflammation peu sensible aux ATB

Racicot K Am J Reprod Immunol 2014

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Le placenta chef drsquoorchestre de lrsquoadaptation immunitaire de la

grossesse

Le placenta

bull Nrsquoest pas une barriere passive mais intervient activement contre les germes

bull Lieu drsquointeraction entre tissus maternels et fœtaux

bull Lieu de trafic de cellules dans le sens fœtus-megravere et megravere-fœtus

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

La modulation immunitaire un pheacutenomegravene avant tout placentaire

Environnement Th1

LPSIFN-γTNF-α

Environnement Th2

IL-4 IL-10 IL-13

Voie M1

Deacutefense contre les infections

TNF-α IL-1 IL-β IL-12

Voie M2

Macrophages laquo reacuteparateurs raquo

Toleacuterance materno-fœtale

IL-10 TGP-β IDO PGE2

Macrophages

Environnement deacutecidual

uNK uteacuterines

Placenta

TLR toll-like receptor

+ -

Drsquoapregraves Mesdag et al JGOBR 2014

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Shift TH1TH2 pendant la grossesse

Kayem amp Batteux Presse Meacuted 2008

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Que signifie lrsquoenvironnement Th2 de la grossesse

bull Baisse de lrsquoimmuniteacute cellulairebull Seacuteveacuteriteacute de certaines infections pour lesquelles la reacuteponse

cellulaire est indispensable par ex grippe

bull Diminution transitoire des pheacutenomenes drsquoauto-immuniteacute

bull Diminution de lrsquoIFN-γ mais aussi VEGF-A MCP-1 Eotaxinecompatible avec reacutemission de maladies auto-immunes impliquant lrsquoIMC

bull Augmentation de lrsquoimmuniteacute humoralebull Pheacutenomenes drsquoallo-immunisation (Rh plaquettes)

bull seacutecreacutetion non-speacutecifique polyclonale drsquoanticorps en reacuteponse agrave une stimulation antigeacutenique (reacuteactions croiseacutees)

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Quelles sont les modifications de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la

grossesse

bull Involution du thymus maternel

bull Diminution modeacutereacutee du taux de cellules T-CD3+ (CD4 et CD8)

bull Diminution de reacuteponse des T-CD4RA+ (naiumlves) en cytokines Th1 aussi bien que Th2

bull Diminution du taux de cellules NK circulantes et de leurs fonctions agrave partir de 20 SA

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Evolution des cytokines systeacutemiques pendant la grossesse

Ho GY et al Cytokine 2005

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Lrsquoadaptation immunitaire un processus eacutevolutif au cours de la

grossesse

bull Lrsquoinflammation est neacutecessaire agrave lrsquoimplantation

bull Le maintient de la grossesse met en jeu lrsquoadaptation de toleacuterance

bull Le deacuteclenchement de lrsquoaccouchement (preacutematureacute mais aussi agrave terme) fait intervenir des processus de type inflammatoire

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Les inteacuteractions materno-fœtales deacutepassent lrsquointerface placentaire

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Phagocytose de deacutebris de cellules trophoblastiques apoptotiques par les cellules dendritiques maternelles (2)

bull Inductions de toleacuterance par les cellules T peacuteripheacuteriques suite agrave la preacutesentation de peptides HLA fœtaux (3)

Waldorf Immunol Invest 2009

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Microchimeacuterisme fœtal impact sur la megravere

bull Preacutesence prolongeacutee de cellules fœtales dans les tissus maternels

bull Impact pour les maladies auto-immunes thyroiumlde (Basedow) rhumato connectivites dermatoses

bull 20-86 des biopsies de Basedow et Hashimoto contiennent des cellules drsquoorigine fœtale (GalofreacuteJ Thyroid Res 2012)

bull Impact favorable sur les transplantations mais seulement pendant la grossesse

Waldorf Immunol Invest 2009

Ma Chimerism2013

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

La grossesse augmente-t-elle les risques drsquoinfection

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Conseacutequences des infections pendant la grossesse

bull De la grossesse sur l rsquoinfection augmentation du risque de

contamination ou de forme seacutevegravere maternelle

bull De lrsquoinfection sur la grossesse RCIU preacutematuriteacute cholestase sepsis

bull Transmission megravere-enfant bacteacuteries (strepto B E Coli syphilis)

parasites (toxoplasmose Chagas) virus (rubeacuteole CMV VIH Parvo

B19 varicelle HBV HCV HPV HSV) etc

bull Toxiciteacutes des traitements

bull Conseacutequences agrave long terme pour lrsquoenfant

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Infections associeacutees agrave une plus grande susceptibiliteacute etou seacuteveacuteriteacute

pendant la grossesse

Infection susceptibiliteacute seacuteveacuteriteacute

Paludisme Oui Oui

Listeacuteriose Oui +-

Grippe Non Oui

Heacutepatite E Non Oui

Herpegraves simplex Non Oui

Rougeole Non Oui

Variole Non Oui

Varicelle Non Oui

Coccidiodomycose Non Oui

VIH Oui Non

Drsquoapregraves Kourtis NEJM 2014

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Surmortaliteacute de la grippe chez la femme enceinte

Pazos et al Immunol Res 2012

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Les modifications immunitaires systeacutemiques de la grossesse

favorisent lrsquoaggravation de la grippebull Non-Enceinte 1 Peacuteneacutetration du virus 2

Le virus est deacutetecteacute (TLRs79) reacuteaction inflammatoire avec cytokines (IL11113089 IL6 IL8 IL10 TNF1113089 IP10 IFN1113089) 3 Maturation des DC infecteacutees 4 DCsmatures expriment les moleacutecules CMH (HLA) ainsi que des marqueurs drsquoactivation et preacutesentent les antigenes viraux aux cellules T naiumlves Les T-CD 8 cytotoxiques sont activeacutees

bull Enceinte 1 Peacuteneacutetration idem 2 Diminution des DC et de lrsquoIFN1113089 3 Expression des CD86 HLA-DR et PDL1 augmenteacutees 4 Expression de PD1 sur les T-CD8 augmenteacutee par lrsquoinfection 5 Activiteacute CD8 diminueacutee drsquoougrave lrsquoaugmentation de reacuteplication du virus grippal

Vanders RL et al J Reprod Immunol 2014

26 SA=1113089 26 sialic acid residue TLR=toll-like receptor DC=dendritic cell pDC=plasmacytoid dendritic cell mDC=myeloid dendritic cell PDL1 = programmed deathligand 1 PD1 = programmed death receptor 1 IFN11130891113089 = interferon 11130891113089 MHC = major histocompatibility complex TCR = T cell receptor

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Risque maternel de la varicelle

bull Pneumopathie

bull Incidence idem adulte

bull Mais plus graves SDRA

bull Traitement

bull Zoviraxreg 10 mgkg8 heures IV

bull Mortaliteacute

bull 20 agrave 45 sans traitement

bull 3 agrave 14 avec acyclovir dans les cas graves neacutecessitant une ventilation meacutecanique

bull Facteurs de risque

bull tabagisme immunosupression gt 100 leacutesions grossesse ge 28 SA

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Tuberculose incidence accrue en postpartum mais pas pendant la

grossesse

Zenner Am J Respir Crit Care Med 2012

Risque accru en post-partum apregraves ajustement sur age region socioeconomique

RR 195 (95 CI 124ndash307)

n=192801 femmes Royaume-UniIncidence pendant la grossesse et post partum

154 p 100000 anneacutees-femmes vs 91 chez les femmes non enceintes

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

bull Concentration basse augmente la reacuteponse Th2 (immuniteacute humorale)

bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

bull N=96

bull AUC du cortisol salivaire

bull Ratio des cytokines pro-inflammatoiresanti-inflammatoires

bull Correacutelation dans la population caucasienne agrave revenus eacuteleveacutes

bull Pas de correacutelation chez les femmes non-caucasiennes agrave bas revenus

-gt Le stress chronique entraicircne une reacutesistance aux glucocorticoides se manifestant par une perte du reacutetrocontrocircle neacutegatif

Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

bull A court terme preacutematuriteacute inflammation fœtale

bull A long terme physiopathologie de la schizophreacutenie autisme

Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

cellules dentritiques et agrave partir de 20 SA

de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

possiblement BPazos Immunol Res 2012

Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

bull Lrsquoimmunomodulation se produit agrave lrsquointerface placentaire

proteacutegeant le fœtus

bull Des troubles au niveau de cette interface entraicircnent des

pathologies gravidiques voie de recherche

bull Les principales reacuteponses immunitaires systeacutemiques sont

maintenues

bull La grossesse altegravere certaines reacuteponses immunitaires aux

infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

Merci pour votre attention

Drsquoapregraves Kourtis NEJM2014

Evolution de lrsquoimmuniteacute systeacutemique pendant la grossesse

Monocytesmacrophages phagocytoseCellules dendritiques

Cellules polymorphonucleacuteairesDeacutefensines α

Cellules T reacutegulatrices

Cellules T CD4+ et CD8+Cellules B

Cellules NKCytotoxiciteacute

Premier trimestre Deuxiegraveme trimestre Troisiegraveme trimestre

Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

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bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

bull Deacuteficit en vitamine D

bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

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bull N=96

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Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

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La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

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Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

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phagocytiques PNN monocytes

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de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

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Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

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proteacutegeant le fœtus

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pathologies gravidiques voie de recherche

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maintenues

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infections

bull La femme enceinte nrsquoest pas immunodeacuteprimeacutee mais plus

vulneacuterable agrave certaines infections

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Immuniteacute et grossesse impact des changements hormonaux

Œstradiol bull concentration faible favorise la reacuteponse Th1 (immuniteacute

cellulaire)

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bull Progesteacuterone bull Plutocirct immunosuppresseurTh2

bull Lrsquoaugmentation des taux drsquoœstrogenes et de progesteacuterone au cours de la grossesse entraicircne une involution reacuteversible du thymus

Immuniteacute et grossesse impact des facteurs drsquoenvironnement

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bull Stress

Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

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bull N=96

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Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

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bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

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Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

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pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

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Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

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seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

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NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

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Conclusion

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proteacutegeant le fœtus

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maintenues

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infections

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Corwin Psychoneuroendocrinology 2013

Le stress chronique trouble le controcircle de la balance Th1Th2

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Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

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pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

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La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

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Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

bull Renforcement des barriegraveres immunes

inneacutees Augmentation des cellules

phagocytiques PNN monocytes

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seacuteriques

bull Diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive dont

la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

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Hypothegravese de la protection de premiegravere ligneLes infections seraient moins freacutequentes (augmentation de lrsquoimmuniteacute inneacutee) mais la reacuteponse agrave lrsquoinfection moins agressive (diminution de lrsquoimmuniteacute adaptive)

Conclusion

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proteacutegeant le fœtus

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pathologies gravidiques voie de recherche

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infections

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Seacuteveacuteriteacute des maladies infectieuses chez la femme enceinte lrsquoimmuniteacute

nrsquoexplique pas tout

bull Modifications physiologiquesbull Reacuteduction de la capaciteacute respiratoire aggravant les

pneumopathies speacutecifiques (grippe varicelle) et les autres infections respiratoires

bull Hypotonie des uretegraveres et bassinets compression de lrsquouretre favorisant les infections urinaires basses et pyeacuteloneacutephrites

La reacuteaction immune anti-infectieuse maternelle peut ecirctre deacuteleacutetegravere pour la

grossesse

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Rowe et al Reproduction 2013

Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

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inneacutees Augmentation des cellules

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de lrsquoactiviteacute des PMN des α-deacutefensines

seacuteriques

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la seacutecreacutetion de cytokines par les cellules

NK lrsquoactiviteacute des cellules T et

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Comment les femmes survivent-elles agrave la grossesse

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Merci pour votre attention

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