Lupus érythémateux disséminé

Olivier MEYERRhumatologieHôpital Bichat

PARIS

Eric OKSENHENDLERImmunologie Clinique

Hôpital Saint-LouisPARIS

Epidémiologie

9 F / 1 H0 > 90 ansPic d’ incidence : 20-30 ansDifférences ethniques de prévalence

Noirs > Blancs > Blancs Asiatiques Maghreb Europe

Epidémiologie

Maladie Prévalence Incidence(10-5 ) (10-5 h.an)

PR 300-2500LED 12-52 1-10Sjögren 40-4800Sclérodermie 1,4Dermatomyosite 0,2-0,8M. Horton 30-141 (Nord)(adulte > 50 ans) 10 (Sud)M. Wegener 1,3-4,7 2-2,6PAN 10-90Churg-Strauss 11-33

Structure du nucléosome

Origine de l’auto-immunisation anti-ADN

1. Défaut de tolérance (T.B)2. Déficit de clearance des auto-antigènes

Excès d’apoptoseDéfaut de phagocytose des corps apoptotiquesDéfaut de « neutralisation » des auto-antigènes C1q, SAP, DNA se1…

Fas

Bcl2

Apoptose

Lymphocytes T B autoréactifs

Nucléosomes

(Chromatine)+-

clearance

Phagocytose

ADN

Histones

Activation excessive

Inactivation insuffisante

Complexes immuns et TLRs

Crow LJ et al Current Opin Rheumatol 2004; 16: 541-547

Mécanismes des lésions tissulaires

A : complexes A : complexes immunsimmuns

B : anti-ADN B : anti-ADN polyspécifiquespolyspécifiques

BH. Hahn, New Engl J Med 1998; 338: 1359-1368

Dépôts d’immunoglobulines en immunofluorescence dans les glomérules et les tubes

Signes généraux

1. Fièvre 70%2. Amaigrissement 50%3. Asthénie 80%

Manifestations cutanéo-muqueuses

Vespertilio

Eruption du visage

Vespertilio

Lupus aigu cutané

Erythème racine des ongles

Lupus cutané subaigu

Lupus discoïde

Cutaneous manifestations of rheumatic diseases.RD Sontheimer, TT Provost Ed, Williams & Wilkins 1996 Baltimore

LED : ulcération linguale

Vascularite lupique

Manifestations rhumatologiques

Polyarthrite lupique

Mains de Jaccoud

Nécrose de hanche

Infarctus osseux

Manifestations cardiovasculaireset pulmonaires

Pleuro-péricardite lupique

Localisation cardiaque« endocardite »

Risques relatifs vasculaires et LED

4,0 – 13,67,9AVC (16)

5,1 – 10,47,5Risque coronarien global (34)

8,1 – 29,717,1Décès par maladie coronarienne (12)

5,8 – 15,610,1Infarctus myocarde non fatal (17)

95% CIRRType

Esdaile et coll. Arthritis Rheum 2001; 44: 2331-37

Manifestations neuro-psychiatriques

IRM cérébrale

Multiples hyposignaux en T2 dans la substance

blanche

FO : Nodules dysoriques

Manifestations rénales

Classification des glomérulonéphrites lupiques

Weening JJ et al Kid Int 2004; 65: 521-530

Classe I Dépôts mésangiaux sans hypercellularitéClasse II Dépôts mésangiaux avec hypercellularité mésangialeClasse III Focale proliférative (<50% des glomérules)

- active- scléreuse

Classe IV Diffuse proliférative (>50% des glomérules)IVs segmentaireIVg globale : active - scléreuse

Classe V ExtramembraneuseClasse VI Sclérose avancée

classe III classe IV

Extra-membraneuse

Manifestations hématologiques

Cytopénies

Organomégalie

Anémie 60%Inflammatoire +++ 50%Ferriprive 5%Hémolytique à Coombs + (IgG+C’) 4%Erythroblastopénie <1%

Leucopénie 50%Lymphopénie +++ 50%Neutropénie 10%

Thrombopénie 10%Autoimmune (PTI et Evans)SAPL (consommation)

Adénopathies 30-50%Splénomégalie 10-15%

LupusDiagnostic biologique

Anticorps antinucléaires

Anticorps anti-ADN natif

Anticorps anti-Sm

Autres anticorps

Autres marqueurs

Hep-2IFI aspect homogène

FAN sur HEP-2 IFI – Aspect moucheté

Anti-ADNnIFI sur Crithidiae luciliae

Euroimmun Medizinische Labordiagnostika GmbH

Critères 1982 modifiés en 1997 pour la classification du lupus érythémateux systémique

1. Rash malaire2. Lupus discoïde3. Photosensibilité4. Ulcérations buccales5. Arthrites non érosives de deux articulations périphériques, au moins6. Pleurésie ou péricardite7. Atteinte rénale (protéinurie > 0,5 g/j ou > +++ ou cylindres cellulaires)8. Convulsions ou psychose9. Atteinte hématologique :

a) anémie hémolytique oub) leucopénie (< 4000/mm3 à 2 occasions au moins) ouc) lymphopénie (< 1500/mm3 à 2 occasions au moins) oud) thrombopénie (< 1000000/mm3) en l’absence de cause médicamenteuse

10. Anomalie immunologique :a) anticorps anti-DNA natif oub) anticorps anti-Sm ouc) taux sérique élevé d’IgG ou M anticardiolipine ou test standardisé positif pour un anticoagulant circulant ou fausse sérologie syphilitique (depuis au moins 6 mois)

11. Anticorps antinucléaires par immunofluorescence (en l’absence de médicament inducteur)

 

4 critères (sans limitation de temps) sont nécessaires et suffisants pour une classification en lupus érythémateux systémique.

Complément et lupus

Hypocomplémentémie de consommationo CIC : baisse CH50, C4, C3

o Anti-C1q : baisse CH50, C1q

Hypocomplémentémie génétiqueo Déficit en C2, C4A, C4B, C1q, inhibiteur C1-estérase

o Déficit en CR1 sur les hématies

Formes évolutives

Lupus grave :

rein, SNC, thromboses, hémolyse

Lupus bénin :

cutané, articulaire, sérites

Mortalité lupique

1. Infections2. Atteinte SNC3. Atteinte rénale4. Vascularite5. Coronopathie / athérome

Mortalité et ethnies

Mortalité augmentée chez Noirs USA Asiatiques vivant en Angleterre Indiens d ’Asie Noirs des Caraïbes Chiliens

Comparativement aux Blancs des USA ou Européens

Pronostic et survie (2)

Auteur année lieu 5 10 15 20Reveille et al 1990 Alabama 89 83 79 -Gripenberg & Helve 1991 Finlande - 91 81 -Pistiner et al 1991 Los Angeles 97 93 83 -Seleznick & Fries 1991 Stanford 88 64 - -Kumar et al 1992 Indes 68 50 - -Ward et al 1993 Durham 82 71 63 -Abu-Shakra et al 1993 Toronto 93 85 79 68Nossent 1993 Curacao 56 - - -Massadro et al 1994 Chili 92 77 66 -Tucker et al 1995 Londres 93 85 79 -Mok et al 2000 HongKong 93 - - -

LES : Mesures thérapeutiques

1. Lupus « cutanéo-articulaires » béninso Antimalariques : Plaquenil < 6,5 mg/kg/jo AINSo Corticoïdes à faible doseo Traitements locauxo Autres

2. Lupus rénaux ou viscéraux sévèreso Corticoïdes à forte dose (1 mg/kg/j)o Bolus : solumedrol – cyclophosphamideo Relais ?o Autres

Fréquence des poussées lupiques

La grossesse favorise les poussées

Parfois difficile de distinguer poussée lupique et pré-éclampsie

Risque fœtal: FCS, hypotrophie, prématurité

Anti-SS-A : risque de BAV (5%) ou de lupus néo-natal

Morbidité maternelle

LED Contrôle ORHTA 43% 10% 6,8Infection urinaire 19 % 6 % 4,0Diabète sucré 10 % 2 % 6,3Hyperglycémie 21 % 6 % 4,6Pré-éclampsie 30 % 7 % 5,6Rupt. prém. Memb. 36 % 18 % 2,6 Césarienne 48 % 21 % 3,5

D’après M. Pétri

Conduite pratique

Planification en amont

Consultation préconceptionnelleo Contre-indications de principe

o Estimation du risque individuel : HTA, IR, ATCD obstétrical, SAPL

o Évolutivité du LED (index chiffrés)

Traitements symptomatiques adaptés : HTA, SAPL

Syndrome des AntiphospholipidesSAPL

Consensus international de Sapporo

Critères cliniques2. Thrombose(s) (artérielle, veineuse, ou microvasculaire)

Au moins un épisode clinique dans tout tissu ou organe, confirmé (sauf pour thrombose veineuse superficielle) par l’imagerie, le Doppler ou l’histologie (sans inflammation pariétale significative)

4. Morbidité gravidiqueAu moins une mort fœtale (dès 10 semaines de gestation) inexpliquée par ailleurs, sans anomalies morphologiques fœtales décelables par échographie ou examen direct

OuAu moins une naissance prématurée (< 34 semaines de gestation) d’un nouveau-né normal morphologiquement, liée à une (pré)éclampsie ou une insuffisance placentaire sévère(s).

OuAu moins 3 avortements (<10 semaines de gestation) spontanés consécutifs inexpliqués non liés à une anomalie maternelle anatomique ou hormonale, ou chromosomique parentale.

Consensus international de SapporoCritères biologiques (avec confirmation au-delà de 6 semaines)2. Anticorps anticardiolipine IgG et/ou M, à titre moyen ou élevé, par un test

ELISA standardisé pour la recherche d'anticorps anticardiolipine dépendants de la β2-GPI.

3. Lupus anticoagulant dépisté dans le plasma selon les recommandations de l'International Society on Thrombosis and Hemostasis.o Allongement d'un temps de coagulation dépendant des phospholipides par un

test de dépistage : TCA, TCK, dRVVT, TTD, temps de textarineo Absence de correction du test de dépistage par mélange avec un plasma

normal déplété en plaquetteso Correction totale ou partielle du test de dépistage par adjonction d'un excès de

phospholipideso Exclusion d'autres coagulopathies, telles que héparinothérapie ou inhibiteur

du facteur VIII.

Le SAPL est "défini" s'il existe au moins un critère clinique et un critère biologique

Principales conséquences des thromboses artérielles au cours du SAPL

Accident ischémique transitoire (AIT)Accident vasculaire cérébral (AVC)Démence artérielle après infarctus multiplesThrombose artères rétiniennesClaudication vasculaire des membres et gangrèneHypertension rénovasculaireMicroangiopathie thrombotiqueInfarctus du myocardeInfarctus viscéral (foie, rate, grêle, colon, pancréas)Ostéonécroses épiphysaires (?)

Livédo Ulcération jambière

Cutaneous manifestations of rheumatic diseases.RD Sontheimer, TT Provost Ed, Williams & Wilkins 1996 Baltimore

Artérite

Hémorragie intra-cérébrale et syndrome catastrophique du SAPL

Thrombose veineuse iliaque

Thrombose veineuse axillaire

Localisation veineuse : ulcère

Principales situations à risque en cas de SAPL

1. Contraception oestro-progestative2. Contraception progestative pure3. Grossesse4. Post-partum5. Procréation médicalement assistée :

stimulation hormonale6. THS (??)

1. Risque thromboembolique2. Risque infarctus myocarde (?)

Manifestations non thrombotiques

Cœur et valveso Épaississement valvulaire 78%

o Végétations 16%

Poumons : HTAP

Système nerveux : chorée, migraines, myélite transverse

Hématologiqueso Thrombopénie

o AHAI

Pertes fœtales et anticoagulant circulant

Structure des phospholipides

Fausse sérologie syphilitique

VDRL ++TPHA -

Détection d’un anticoagulant

circulant

JS Levine et al. New Engl J Med 2002; 346: 752-763

Exemple:

TCA contrôle 28 sTCA malade 52 sTCA malade 48 s + contrôle

Structure de la béta-2 GPI

Principales cibles des anticorps antiphospholipides (cofacteurs)

β2 glycoprotéine IProthrombineProtéine CProtéine SFacteur XAnnexine VFacteur H du complémentKininogène haut poids moléculaire (HMWK)Kininogène bas poids moléculaire (LMWK)Autres ?

Méthodes utilisées pour rechercher les anti-phospholipides

ElevéeMoyenneFaibleSensibilité

(β2-glycoprotéine I)Prothrombine β2-glycoprotéine I

-Co-facteur

SolideLiquideLiquidePhase

Lamellaire (micellaire)

HexagonaleMicellaireForme

Cardiolipine (phosphadisylsérine)

CéphalineCardiolipine/ phosphaditylcholine

/ cholesterol

Antigène

ELISAAnti-coagulant lupique

VDRL

Traitement des thromboses

TVPo Héparine ou HBPMo Relais par AVK INR 2,6 à 3o Suppression des facteurs de risque

Thromboses artérielleso Héparine ou HBPMo Relais par AVK INR > 3 (?)o Ajouter Aspirine 80 à 300 mg/jo Hydroxychloroquineo Suppression des facteurs de risqueo Acide folique (hyperhomocystinémie)