La maladie de Hodgkin

DEFINITION

La maladie de Hodgkin est une forme de cancer du systegraveme lymphatique

Elle est anatomo-pathologique Lymphome malin qui se distingue des autres lymphomes par la preacutesence de grandes cellules agrave noyau polylobeacutes et multinucleacuteoleacutes (les cellules de Sternberg ou cellules de Reed-Sternberg) ou des ses variantes cytologiques

Le terme anglais est Hodgkins disease ou Hodgkins lymphoma

HISTORIQUE

Description clinique en 1832 par Thomas Hodgkin qui la reconnu comme eacutetant une atteinte primitivement ganglionnaire par opposition aux atteintes ganglionnaires secondaires aux infections ou aux cancers Les descriptions anatomo-pathologiques datent de 40 ans plus tard (Langhans puis Sternberg et Reed)

La maladie de Hodgkin est actuellement incluse dans la classification des syndromes lymphoprolifeacuteratifs

Ceci explique la tendance actuelle agrave lappeler lymphome de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- Aux USA 41000 nouveaux cas de LNH par an 7400 nouveaux cas de MH par an

- Environ 3 nouveaux cas de MH par an pour 100 000 habitants

- Larges variations geacuteographiques (05 agrave 4 pour 100 000)

- Diminution progressive de lincidence (- 12 aux USA entre 1973 et 1991)

- Preacutedominance masculine (ratio de 14 1)

- Quelques cas familiaux

Distribution bimodale en fonction de lacircge

- Age meacutedian 27 ans

- Pic pour adolescents et adultes jeunes (15 agrave 35 ans)

- Pic pour sujets plus acircgeacutes (gt 50 ans)

- Cette distribution bimodale tend agrave sestomper progressivement

Facteurs de risque associeacutes

Facteur infectieux

- EBV (Virus dEpstein-Barr) Des anteacuteceacutedents de mononucleacuteose infectieuse augmentent le risque dapparition de 2 agrave 13 fois Le geacutenome dEBV est retrouveacute dans 20 agrave 80 des cellules de Sternberg avec une freacutequence maximale pour les sujets jeunes les sous-types agrave cellulariteacute mixte et les cas familiaux La relation de cause agrave effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile agrave affirmer formellement

- HHV-6 (Human Herpesvirus-6) Ce virus a eacuteteacute isoleacute initialement chez des patients immunodeacuteprimeacutes ou atteints de syndrome lymphoprolifeacuteratif Il est par ailleurs responsable de lexanthegraveme subit La relation de cause agrave effet est incertaine

- VIH (Virus de lImmunodeacuteficience Humaine) Le risque de MH est majoreacute de 5 agrave 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH Au cours du sida lincidence des LNH est supeacuterieure agrave celle des MH

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

DEFINITION

La maladie de Hodgkin est une forme de cancer du systegraveme lymphatique

Elle est anatomo-pathologique Lymphome malin qui se distingue des autres lymphomes par la preacutesence de grandes cellules agrave noyau polylobeacutes et multinucleacuteoleacutes (les cellules de Sternberg ou cellules de Reed-Sternberg) ou des ses variantes cytologiques

Le terme anglais est Hodgkins disease ou Hodgkins lymphoma

HISTORIQUE

Description clinique en 1832 par Thomas Hodgkin qui la reconnu comme eacutetant une atteinte primitivement ganglionnaire par opposition aux atteintes ganglionnaires secondaires aux infections ou aux cancers Les descriptions anatomo-pathologiques datent de 40 ans plus tard (Langhans puis Sternberg et Reed)

La maladie de Hodgkin est actuellement incluse dans la classification des syndromes lymphoprolifeacuteratifs

Ceci explique la tendance actuelle agrave lappeler lymphome de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- Aux USA 41000 nouveaux cas de LNH par an 7400 nouveaux cas de MH par an

- Environ 3 nouveaux cas de MH par an pour 100 000 habitants

- Larges variations geacuteographiques (05 agrave 4 pour 100 000)

- Diminution progressive de lincidence (- 12 aux USA entre 1973 et 1991)

- Preacutedominance masculine (ratio de 14 1)

- Quelques cas familiaux

Distribution bimodale en fonction de lacircge

- Age meacutedian 27 ans

- Pic pour adolescents et adultes jeunes (15 agrave 35 ans)

- Pic pour sujets plus acircgeacutes (gt 50 ans)

- Cette distribution bimodale tend agrave sestomper progressivement

Facteurs de risque associeacutes

Facteur infectieux

- EBV (Virus dEpstein-Barr) Des anteacuteceacutedents de mononucleacuteose infectieuse augmentent le risque dapparition de 2 agrave 13 fois Le geacutenome dEBV est retrouveacute dans 20 agrave 80 des cellules de Sternberg avec une freacutequence maximale pour les sujets jeunes les sous-types agrave cellulariteacute mixte et les cas familiaux La relation de cause agrave effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile agrave affirmer formellement

- HHV-6 (Human Herpesvirus-6) Ce virus a eacuteteacute isoleacute initialement chez des patients immunodeacuteprimeacutes ou atteints de syndrome lymphoprolifeacuteratif Il est par ailleurs responsable de lexanthegraveme subit La relation de cause agrave effet est incertaine

- VIH (Virus de lImmunodeacuteficience Humaine) Le risque de MH est majoreacute de 5 agrave 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH Au cours du sida lincidence des LNH est supeacuterieure agrave celle des MH

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

HISTORIQUE

Description clinique en 1832 par Thomas Hodgkin qui la reconnu comme eacutetant une atteinte primitivement ganglionnaire par opposition aux atteintes ganglionnaires secondaires aux infections ou aux cancers Les descriptions anatomo-pathologiques datent de 40 ans plus tard (Langhans puis Sternberg et Reed)

La maladie de Hodgkin est actuellement incluse dans la classification des syndromes lymphoprolifeacuteratifs

Ceci explique la tendance actuelle agrave lappeler lymphome de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- Aux USA 41000 nouveaux cas de LNH par an 7400 nouveaux cas de MH par an

- Environ 3 nouveaux cas de MH par an pour 100 000 habitants

- Larges variations geacuteographiques (05 agrave 4 pour 100 000)

- Diminution progressive de lincidence (- 12 aux USA entre 1973 et 1991)

- Preacutedominance masculine (ratio de 14 1)

- Quelques cas familiaux

Distribution bimodale en fonction de lacircge

- Age meacutedian 27 ans

- Pic pour adolescents et adultes jeunes (15 agrave 35 ans)

- Pic pour sujets plus acircgeacutes (gt 50 ans)

- Cette distribution bimodale tend agrave sestomper progressivement

Facteurs de risque associeacutes

Facteur infectieux

- EBV (Virus dEpstein-Barr) Des anteacuteceacutedents de mononucleacuteose infectieuse augmentent le risque dapparition de 2 agrave 13 fois Le geacutenome dEBV est retrouveacute dans 20 agrave 80 des cellules de Sternberg avec une freacutequence maximale pour les sujets jeunes les sous-types agrave cellulariteacute mixte et les cas familiaux La relation de cause agrave effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile agrave affirmer formellement

- HHV-6 (Human Herpesvirus-6) Ce virus a eacuteteacute isoleacute initialement chez des patients immunodeacuteprimeacutes ou atteints de syndrome lymphoprolifeacuteratif Il est par ailleurs responsable de lexanthegraveme subit La relation de cause agrave effet est incertaine

- VIH (Virus de lImmunodeacuteficience Humaine) Le risque de MH est majoreacute de 5 agrave 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH Au cours du sida lincidence des LNH est supeacuterieure agrave celle des MH

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- Aux USA 41000 nouveaux cas de LNH par an 7400 nouveaux cas de MH par an

- Environ 3 nouveaux cas de MH par an pour 100 000 habitants

- Larges variations geacuteographiques (05 agrave 4 pour 100 000)

- Diminution progressive de lincidence (- 12 aux USA entre 1973 et 1991)

- Preacutedominance masculine (ratio de 14 1)

- Quelques cas familiaux

Distribution bimodale en fonction de lacircge

- Age meacutedian 27 ans

- Pic pour adolescents et adultes jeunes (15 agrave 35 ans)

- Pic pour sujets plus acircgeacutes (gt 50 ans)

- Cette distribution bimodale tend agrave sestomper progressivement

Facteurs de risque associeacutes

Facteur infectieux

- EBV (Virus dEpstein-Barr) Des anteacuteceacutedents de mononucleacuteose infectieuse augmentent le risque dapparition de 2 agrave 13 fois Le geacutenome dEBV est retrouveacute dans 20 agrave 80 des cellules de Sternberg avec une freacutequence maximale pour les sujets jeunes les sous-types agrave cellulariteacute mixte et les cas familiaux La relation de cause agrave effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile agrave affirmer formellement

- HHV-6 (Human Herpesvirus-6) Ce virus a eacuteteacute isoleacute initialement chez des patients immunodeacuteprimeacutes ou atteints de syndrome lymphoprolifeacuteratif Il est par ailleurs responsable de lexanthegraveme subit La relation de cause agrave effet est incertaine

- VIH (Virus de lImmunodeacuteficience Humaine) Le risque de MH est majoreacute de 5 agrave 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH Au cours du sida lincidence des LNH est supeacuterieure agrave celle des MH

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Distribution bimodale en fonction de lacircge

- Age meacutedian 27 ans

- Pic pour adolescents et adultes jeunes (15 agrave 35 ans)

- Pic pour sujets plus acircgeacutes (gt 50 ans)

- Cette distribution bimodale tend agrave sestomper progressivement

Facteurs de risque associeacutes

Facteur infectieux

- EBV (Virus dEpstein-Barr) Des anteacuteceacutedents de mononucleacuteose infectieuse augmentent le risque dapparition de 2 agrave 13 fois Le geacutenome dEBV est retrouveacute dans 20 agrave 80 des cellules de Sternberg avec une freacutequence maximale pour les sujets jeunes les sous-types agrave cellulariteacute mixte et les cas familiaux La relation de cause agrave effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile agrave affirmer formellement

- HHV-6 (Human Herpesvirus-6) Ce virus a eacuteteacute isoleacute initialement chez des patients immunodeacuteprimeacutes ou atteints de syndrome lymphoprolifeacuteratif Il est par ailleurs responsable de lexanthegraveme subit La relation de cause agrave effet est incertaine

- VIH (Virus de lImmunodeacuteficience Humaine) Le risque de MH est majoreacute de 5 agrave 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH Au cours du sida lincidence des LNH est supeacuterieure agrave celle des MH

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Facteurs de risque associeacutes

Facteur infectieux

- EBV (Virus dEpstein-Barr) Des anteacuteceacutedents de mononucleacuteose infectieuse augmentent le risque dapparition de 2 agrave 13 fois Le geacutenome dEBV est retrouveacute dans 20 agrave 80 des cellules de Sternberg avec une freacutequence maximale pour les sujets jeunes les sous-types agrave cellulariteacute mixte et les cas familiaux La relation de cause agrave effet entre EBV et MH reste cependant encore difficile agrave affirmer formellement

- HHV-6 (Human Herpesvirus-6) Ce virus a eacuteteacute isoleacute initialement chez des patients immunodeacuteprimeacutes ou atteints de syndrome lymphoprolifeacuteratif Il est par ailleurs responsable de lexanthegraveme subit La relation de cause agrave effet est incertaine

- VIH (Virus de lImmunodeacuteficience Humaine) Le risque de MH est majoreacute de 5 agrave 8 fois chez les sujets positifs pour le VIH Au cours du sida lincidence des LNH est supeacuterieure agrave celle des MH

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Facteurs environnementaux

Quelques hypothegraveses mais aucun argument formel

Preacutedisposition geacuteneacutetique

Les facteurs geacuteneacutetiques existent certainement mais sont insuffisants isoleacutement

- Existence de cas familiaux (environ 1 des cas )

- Risque nettement augmenteacute mais neacuteanmoins tregraves inconstant (lt 5 ) pour les jumeaux homozygotes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Lymphome de Hodgkin classique diviseacute en quatre variantes

lymphome de Hodgkin classique agrave scleacuterose nodulaire associe une structure nodulaire de larges bandes de fibrose et un aspect particulier des cellules tumorales dites cellules lacunaires (cytoplasme fragile se reacutetractant agrave la fixation)

lymphome de Hodgkin classique agrave cellulariteacute mixte les cellules tumorales sont plus nombreuses et la quantiteacute de lymphocytes diminue alors quaugmentent les polynucleacuteaires neutrophiles et eacuteosinophiles Il existe une fibrose intercellulaire produite par des fibroblastes hypertrophiques

lymphome de Hodgkin classique agrave deacutepleacutetion lymphocytaire les cellules tumorales sont nombreuses la fibrose est dintensiteacute variable

lymphome de Hodgkin classique riche en lymphocytes les cellules tumorales sont rares sur un fond diffus de cellules lymphocytaires

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

ASPECTS CLINIQUES

Histoire naturelle

Latteinte initialement ganglionnaire unifocale se propage par voie lymphatique aux territoires adjacents avant de disseacuteminer eacuteventuellement par voie heacutematogegravene agrave des organes non lymphoiumldes

Par ordre de freacutequence latteinte anatomique primitive est dabord intrathoracique puis cervicale puis inguino-crurale puis lombaire ou axillaire

A partir des territoires intrathoraciques ou cervicaux lextension se fait vers les creux sus -claviculaires et les aisselles agrave partir des territoires sous-diaphragmatiques elle se fait vers les creux sus-claviculaires principalement gauche en respectant habituellement le meacutediastin A partir dun creux axillaire lextension se fait vers le creux sus-claviculaire homolateacuteral

Les leacutesions visceacuterales peuvent reacutesulter dune disseacutemination heacutematogegravene mais aussi dune extension par contiguiumlteacute agrave partir dune zone ganglionnaire

Selon le meacutecanisme dextension visceacuterale le pronostic en est fondamentalement diffeacuterent (ceci explique les classification en stade IE ou IIE si latteinte reacutesulte dun envahissement de contiguiumlteacute)

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Mode de deacutecouverte

Lun des aspects les plus freacutequents est la deacutecouverte dune adeacutenopathie chez un adulte jeune lors dun examen meacutedical systeacutematique ou par le patient lui-mecircme La localisation ganglionnaire la plus freacutequente est alors cervicale ou sus-claviculaire moins souvent axillaire et rarement inguinale La deacutecouverte dune masse meacutediastinale anteacuterieure sur un thorax de routine nest pas inhabituelle

Le deuxiegraveme mode de reacuteveacutelation freacutequent est lapparition de symptocircmes dont aucun nest speacutecifique mais dont la persistance ou leur association doit faire eacutevoquer cette hypothegravese diagnostique

- astheacutenie

- fiegravevre surtout vespeacuterale quelquefois entrecoupeacutee de quelques jours dapyrexie

- hypersudation nocturne

- perte de poids (gt 10 du poids dans les 6 derniers mois)

- prurit qui peut preacuteceacuteder les autres signes de plusieurs semaines

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

-signes en rapport avec une masse meacutediastinale

(douleurs dyspneacutee syndrome cave supeacuterieur)

- douleurs dans les sites occupeacutes par les adeacutenopathies en particulier agrave la phase de deacutebut de la maladie le deacuteclenchement de ces douleurs par lingestion dalcool est une particulariteacute rare mais utile agrave connaicirctre La preacutesence de lun au moins de ces symptocircmes que sont la fiegravevre lhypersudation et lamaigrissement deacutefinit la notion de signes cliniques deacutevolutiviteacute (signes geacuteneacuteraux)

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Examen clinique

Lexamen clinique mettra en eacutevidence les localisations de la maladie

Les ganglions lymphatiques restent le site privileacutegieacute de latteinte Les adeacutenopathies sont plutocirct fermes et peuvent ecirctre volumineuses devenant confluantes et formant de grosses masses tumorales

Les principales aires concerneacutees sont le cou les creux axillaires le meacutediastin anteacuterieur et la reacutegion lombo-aortique La rate est souvent envahie (environ 40 des cas)

Latteinte meacutediastinale peut mener agrave un syndrome cave supeacuterieur Lextension peut se faire vers la plegravevre le peacutericarde le poumon et la paroi thoracique

Rate poumon moelle osseuse foie et os sont les sites extra-ganglionnaires les plus freacutequemment envahis

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

BILAN PARACLINIQUE

Biologie

- Heacutemogramme souvent normal mais sont possibles hyperleucocytose aneacutemie hyperplaquettose eacuteosinophilie lymphopeacutenie Les cytopeacutenies sont rares et sont le plus souvent conseacutecutives agrave un envahissement meacutedullaire seacutevegravere ou plus rarement agrave des atteintes auto-immunes

- Bilan biologique standard incluant un bilan heacutepatique et reacutenal ainsi que le dosage de lalbumine (dont la baisse semble ecirctre un facteur pronostic deacutefavorable) tests heacutepatiques et

- Recherche dun eacuteventuel syndrome inflammatoire (VS augmenteacutee hyperleucocytose hyperplaquettose CRP hyperfibrinogeacuteneacutemie hyper alpha2globulineacutemie baisse du fer seacuterique)

- Dosage des LDH dont laugmentation plus rare que dans les LNH est le teacutemoin dune grande eacutevolutiviteacute

- Une augmentation des phosphatases alcalines oriente si elle est importante vers une atteinte heacutepatique

- Envahissement de la moelle osseuse (rare en phase initiale de la maladie) agrave rechercher par biopsie systeacutematique et non pas par simple meacutedullogramme

- Seacuterologie HIV

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Imagerie

- Lexploration du thorax et de labdomen par radiographie thoracique standard et scanner thoraco-abdominal est indispensable quelle que soit la preacutesentation clinique initiale

- Leacutechographie abdominale peut ecirctre utile notamment pour un suivi rapprocheacute ou en cas de leacutesions nodulaires heacutepatiques Sa sensibiliteacute est cependant infeacuterieure agrave celle du scanner pour les adeacutenopathies abdominales et leacutechographie ne dispense donc pas du scanner

- Leacutechographie cervicale est une meacutethode simple et fiable pour la mesure et le preacutecis des adeacutenopathies agrave leacutetage cervical Le scanner cervical est eacutegalement un bon examen pour bien appreacutecier latteinte ganglionnaire cervicale Un examen ORL speacutecialiseacute simpose lorsque existent des localisations cervicales hautes ou spinales

- La lymphographie bi-peacutedieuse nest plus utiliseacutee examen long invasif et guegravere plus informatif que le scanner

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

- Linteacuterecirct de lIRM dans la deacutetection de localisations meacutedullaires est controverseacute sensibiliteacute de 100 comparativement agrave la biopsie mais speacutecificiteacute insuffisante responsable de faux positifs

- La scintigraphie au gallium ne preacutesente guegravere dinteacuterecirct dans le cadre du bilan initial mais peut ecirctre utile dans le bilan de reacuteeacutevaluation pour distinguer masse meacutediastinale reacutesiduelle fibreuse non tumorale (ne fixant pas le traceur) et persistance de tissu tumoral actif fixant le gallium

- La tomographie deacutemission de positrons (PET scan) apregraves administration de fluorodeacuteoxyglucose marqueacute au 18F traceur indiquant une augmentation non speacutecifique du meacutetabolisme cellulaire semble ecirctre un examen de grande valeur Sa place se situe ideacutealement dans le bilan initial et dans le bilan de reacuteeacutevaluation

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Autres investigations

Elles deacutecoulent du tableau clinique

- Scintigraphie osseuse si point dappel clinique

- Biopsie heacutepatique si point dappel clinique ou biologique

- Endoscopies digestives et ponction lombaire ne sont pas utiles (rareteacute de telles localisations)

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

CLASSIFICATION

Lextension est classeacutee en 4 stades selon la classification dAnn Arbor

- Stade I atteinte dune seule reacutegion ganglionnaire ou dune seule structure lymphocytaire (rate thymus anneau de Waldeyer)

- Stade II atteinte de 2 ou plusieurs reacutegions ganglionnaires situeacutes du mecircme cocircteacute du diaphragme Le meacutediastin supeacuterieur moyen et infeacuterieur est consideacutereacute comme une seule reacutegion mais les hiles pulmonaires sont consideacutereacutes indeacutependamment du meacutediastin

- Stade III atteinte de ganglion ou de structures lymphocytaires de part et dautre du diaphragme Ce stade est subdiviseacute en stade III1 (atteinte sous diaphragmatique limiteacutee agrave la rate aux ganglions du hile spleacutenique coeliaques ou du tronc porte) et en stade III2 (atteinte des reacutegions lombo-aortiques iliaques ou meacutesenteacuteriques sassociant ou non agrave lenvahissement des structures du stade III1)

- Stade IV Atteinte dun viscegravere (non contigueuml agrave une atteinte ganglionnaire voir la deacutefinition du E) ou de plusieurs viscegraveres

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Eleacutements compleacutementaires de la classification

A absence de signes cliniques deacutevolutiviteacute (fiegravevre hypersudation ou amaigrissement)

B preacutesence de signes cliniques deacutevolutiviteacute

E envahissement dun seul viscegravere par contiguiumlteacute agrave une atteinte ganglionnaire

X volumineuse masse tumorale deacutefinie par

- une masse ganglionnaire supeacuterieure agrave 10 cm

- ou une masse meacutediastinale de diamegravetre eacutegal ou supeacuterieur au tiers du diamegravetre transverse thoracique au niveau du disque interverteacutebral D5-D6 sur un clicheacute thoracique debout

Remarque la classification a eacuteteacute adapteacutee aux lymphomes non hodgkiniens avec quelques modifications (voir tableau III du chapitre Lymphomes non hodgkiniens)

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Selon une base de donneacutees internationale portant sur 14 000 patients la reacutepartition est la suivante

- Stade I 21

- Stade II 43

- Stade III 23

- Stade IV 13

Les symptocircmes B sont plus freacutequents dans les stades avanceacutes 8 dans les stades I 23 dans les stades II 37 dans les stades III 68 dans les stades IV (sur 2421 malades de Stanford)

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

PRONOSTIC

Survie agrave 10 ans tous stades confondus (seacuterie de Stanford)

- 69 pour les patients traiteacutes entre 1960 et 1968 (survie sans rechute de 51 )

- 84 pour les patients traiteacutes entre 1969 et 1980 (survie sans rechute de 67 )

- 92 pour les patients traiteacutes entre 1981 et 1993 (survie sans rechute de 79 )

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Les principaux facteurs de mauvais pronostiques sont

- Stade avanceacute de la maladie

- Preacutesence de signes geacuteneacuteraux

- Gros volume tumoral

- Nombre eacuteleveacute de viscegraveres atteints dans les stades IV

- Atteinte de la moelle osseuse

- Age (supeacuterieur agrave 40 45 ou 50 ans selon les eacutetudes)

- Sexe masculin

- Atteinte inguinale

- LDH eacuteleveacutees

- Aneacutemie

Avec les traitements actuels le type histologique semble peu influencer la survie

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

LES MOYENS THERAPEUTIQUES

La radiotheacuterapie

Historiquement la radiotheacuterapie a eacuteteacute utiliseacutee degraves 1902 mais les rechutes eacutetaient nombreuses dans les territoires irradieacutes et adjacents Les progregraves sont venus de la mise en oeuvre dirradiations segmentaires traitants en mecircme temps toutes les aires soit au-dessus soit au dessous du diaphragme

En sus-diaphragmatique lirradiation en mantelet inclut dans sa forme complegravete les deux reacutegions cervico-sus-claviculaires les deux reacutegions axillaires le meacutediastin et les hiles pulmonaires Le mantelet peut ecirctre moduleacute extension agrave lanneau de Waldeyer (atteinte rare dans la MH) suppression du meacutediastin inclusion dun volume pulmonaire adjacent en cas denvahissement du poumon par contiguiumlteacute protection partielle du meacutediastin infeacuterieur (cœur et peacutericarde)

En sous-diaphragmatique lirradiation dite en Y renverseacute vise la reacutegion lombaire les chaicircnes iliaques et inguinales Il est habituel dy associer une barre spleacutenique concernant la rate et le hile spleacutenique Lirradiation peut ecirctre limiteacutee agrave la barre verticale du Y et agrave la loge spleacutenique eacutepargnant ainsi les ovaires et la moelle heacutematopoiumleacutetique du bassin

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

La polychimiotheacuterapie

Le protocole MOPP associant mechloreacutethamine (Caryolysine) Oncovin procarbazine (Natulan) et prednisone date de 1964 Administreacute de faccedilon cyclique sur 6 mois il a permis des taux de reacutemissions complegravete de 80 La toxiciteacute importante (heacutematotoxiciteacute intoleacuterance digestive steacuteriliteacute et risque leuceacutemogegravene) a fait rechercher des alternatives COPP (remplacement de la Caryolysine par du cyclophosphamide (Endoxan) ABVD (Adriamycine bleacuteomycine Velbeacute Deacuteticegravene) alternance MOPP et ABVD ou hybride MOPPABV

Les reacutesultats obtenus avec lABVD sont eacutegaux ou supeacuterieurs agrave ceux du MOPP avec une moindre toxiciteacute agrave long terme De fait les standards actuels sont lABVD lalternance MOPPABVD ou lhybride MOPPABV Le MOPP exclusif est deacuteconseilleacute

Des protocoles plus intenses allant jusquagrave des conditionnements lourds avec autogreffe de moelle osseuse ont eacuteteacute proposeacutes pour les formes de mauvais pronostic et les rechutes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

LES STRATEGIES THERAPEUTIQUES

Stade I et II

Formes favorables

Lirradiation en mantelet seul est insuffisante (en labsence de laparotomie exploratrice affirmant formellement la neacutegativiteacute agrave leacutetage abdominale) Par contre les essais ont montreacute une eacutequivalence defficaciteacute entre irradiation lymphoiumlde subtotale (sus et sousdiaphragmatique) et lassociation radio-chimiotheacuterapie Lanalyse des complications agrave long terme fera preacutefeacuterer lassociation dun nombre limiteacute de cycles de chimiotheacuterapie (3 cycles) et dune irradiation limiteacutee en volume (territoires initiaux envahis) et en dose

Formes deacutefavorables (atteinte sous diaphragmatique signes geacuteneacuteraux grosse masse tumorale)

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie segmentaire (sus ou sousdiaphragmatique selon la localisation) est recommandeacutee

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Stade III A

Lassociation chimiotheacuterapie (3 agrave 6 cycles) plus radiotheacuterapie sus et sous-diaphragmatique doit ecirctre preacutefeacutereacutee

Stade III B et IV

La chimiotheacuterapie (6 agrave 8 cures) est leacuteleacutement dominant mais la radiotheacuterapie garde une place pour la preacutevention des rechutes ganglionnaires en particulier si la reacutemission a eacuteteacute longue agrave obtenir sous chimiotheacuterapie (plus de 3 cycles) ou sil sagissait de grosses masses tumorales

Chez lenfant

La tendance est de limiter la radiotheacuterapie (en indication en champ et en dose) compte tenu de ses reacutepercussions sur la croissance notamment

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Evaluation de la reacuteponse au traitement

Lobtention dune reacutemission complegravete est lobjectif theacuterapeutique

La reacuteponse au traitement sera eacutevalueacutee sur les donneacutees cliniques (disparition des signes geacuteneacuteraux et des adeacutenopathies) et dimagerie En cas datteinte initiale tregraves volumineuse meacutediastinale ou abdominale la persistance dune anomalie tomodensitomeacutetrique pose le problegraveme de la nature eacutevolutive ou fibreuse de la leacutesion reacutesiduelle

La scintigraphie au gallium ou mieux le PET scan peuvent alors aider agrave faire la distinction En cas de doute persistant la ponction sous scanner ou un abord chirurgical direct simpose pour affirmer la reacutemission complegravete ou non

Apregraves arrecirct theacuterapeutique la surveillance ulteacuterieure se fera tous les 2 agrave 3 mois pendant 2 anspuis tous les 4 agrave 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans compte tenu de complications tardives possibles

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Complications du traitement

Aux effets classiques immeacutediat de la chimiotheacuterapie et de la radiotheacuterapie sajoutent des complications tardives

- Infections il persiste une lymphopeacutenie durant plusieurs anneacutees (en particulier apregraves irradiation des aires ganglionnaires) associeacutee agrave une baisse des fonctions des lymphocytes restant Une eacuteventuelle spleacutenectomie (ou lirradiation spleacutenique) est eacutegalement un grand facteur de risque infectieux (pneumocoque en particulier imposant une vaccination systeacutematique avant lintervention)

- Insuffisance thyroiumldienne dinstallation progressive elle est extrecircmement freacutequente apregraves irradiation cervicale (incidence cumuleacutee de 50 agrave 20 ans dans la seacuterie de Stanford) Sa recherche doit ecirctre systeacutematique par un dosage de la TSH une agrave deux fois par an

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Complications cardio-vasculaires tardives

peacutericardite post-radique

insuffisance coronarienne pouvant aller jusquagrave un infarctus du myocarde (incidence cumuleacutee dIDM de 5 agrave 15 ans) apregraves radiotheacuterapie meacutediastinale (action favorisante de latheacuteroscleacuterose par la radiotheacuterapie)

myocardiopathie toxique agrave ladriamycine rare dans la MH car les doses cumuleacutees restent habituellement modeacutereacutees

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Cancers secondaires

le taux dincidence cumuleacutee de leuceacutemies et myeacutelodysplasies secondaires peut atteindre 10 agrave 10 ans dans certaines seacuteries

Il est plus eacuteleveacute pour les patients traiteacutes par chimiotheacuterapie seule ou par association chimiotheacuterapie + radiotheacuterapie que pour les patients traiteacutes par radiotheacuterapie seule

Le risque est deacutependant des doses de chimiotheacuterapie administreacutees et des agents utiliseacutes

Des lymphomes non hodgkiniens et dautres cancers secondaires (pour lesquels la radiotheacuterapie est certainement en cause sein thyroiumlde os meacutelanome poumon ) ont eacuteteacute observeacutes avec une freacutequence accrue

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Troubles de la croissance conseacutecutifs agrave une radiotheacuterapie dans le jeune acircge ils peuvent ecirctre responsables de seacutequelles importantes (cyphose thorax eacutetroit )

- Steacuteriliteacute les conseacutequences sur la fonction reproductrice deacutependent de lacircge du sexe de leacutetat pubertaire des cytostatiques et des doses utiliseacutes Plus de quatre cycles de MOPP administreacutes avant la puberteacute entraicircnent de faccedilon constante une steacuteriliteacute chez le garccedilon Le risque lieacute agrave la chimio est moindre chez la femme La radiotheacuterapie pelvienne augmente le risque en particulier chez la femme Une congeacutelation de sperme doit ecirctre proposeacute aux adolescents et adultes jeunes Le rocircle protecteur des analogues de la LHRH chez la femme est encore controverseacute

- fibrose pulmonaire secondaire agrave la radiotheacuterapie elle reste limiteacute au champ dirradiation Elle apparaicirct 1 agrave 6 mois apregraves la radiotheacuterapie et peut ecirctre symptomatique (fiegravevre toux dyspneacutee)

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

LYMPHOMES NON-HODGKINIENS

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

DEFINITION

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) repreacutesentent un groupe heacuteteacuterogegravene de prolifeacuterations malignes du systegraveme lymphoiumlde dont le point de deacutepart est extrameacutedullaire

Cette heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute se traduit par des preacutesentations cliniques anatomopathologiques immunologiques et cytogeacuteneacutetiques varieacutees et de ce fait par un pronostic tregraves diffeacuterent dune forme agrave lautre

Le terme anglais est non-Hodgkins lymphoma

Les lymphomes font partie des syndromes lymphoprolifeacuteratifs au mecircme titre que la leuceacutemie lymphocytaire chronique la leuceacutemie lymphoblastique aigueuml le myeacutelome multiple et la maladie de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

EPIDEMIOLOGIE

Incidence

- augmente de faccedilon reacuteguliegravere avec lacircge

- est plus freacutequente chez lhomme que chez la femme (sexe ratio denviron 21)

- chez lenfant les LNH repreacutesentent 10 de lensemble des cancers et se situent ainsi en 3egraveme place derriegravere les leuceacutemies aigueumls et les tumeurs ceacutereacutebrales

- les LNH les plus agressifs se rencontrent davantage chez lenfant et ladulte jeune

- en France le nombre de nouveaux cas de LNH est estimeacute entre 3000 et 8000 par an

- laugmentation de lincidence constateacutee depuis quelques anneacutees nest expliqueacutee que partiellement par lassociation de certains lymphomes agrave des eacutetats dimmunosuppression seacutevegraveres (SIDA et transplantation dorgane)

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Facteurs de risque associeacutes

Facteurs infectieux

-Virus dEpstein-Barr (EBV) Le virus est retrouveacute dans 95 des lymphomes de Burkitt endeacutemiques africains et dans 15 des formes non endeacutemiques Il est eacutegalement associeacute aux LNH des immunodeacuteprimeacutes (preacutesence dans 50 agrave 70 des lymphomes apregraves transplantation dorgane ou au cours du SIDA) Les LNH lieacutes agrave lEBV sont le plus souvent des lymphomes B Il peut ecirctre deacutetecteacute dans le tissu tumoral par immunomarquage par lanticorps anti LMP-1 (antigegravene de latence membranaire de lEBV) ou lanticorps anti-EBNA-2 (antigegravene nucleacuteaire de lEBV)

-- HTLV-1 (Human T lymphomaleukemia virus) Le HTLV-1 est associeacute agrave la leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T survenant avec preacutedilection dans le sudouest du Japon aux Caraiumlbes en Afrique noire et en Ameacuterique Centrale Un agrave 5 des sujets seacuteropositifs pour le HLTV-1 deacuteveloppent une leuceacutemielymphome de ladulte agrave cellules T

- VIH (virus de limmunodeacuteficience humaine) Lincidence des LNH est augmenteacutee chez les sujets VIH + Le deacuteficit de limmuniteacute agrave meacutediation cellulaire reacuteduit les capaciteacutes dimmunosurveillance des cellules infecteacutees par lEBV ce qui favorise lapparition de lymphoprolifeacuterations

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

- Heacutepatite C Les heacutepatites chroniques agrave virus C peuvent se compliquer de cryoglobulineacutemie et de lymphomes B de faible maligniteacute Une association avec des lymphomes primitifs du foie a eacutegalement eacuteteacute suggeacutereacutee

- HHV-6 (Human Herpes Virus 6) Le HHV-6 est un virus lymphotrope Il a eacuteteacute isoleacute chez des patients porteurs de lymphoprolifeacuterations varieacutees mais la relation de cause agrave effet reste incertaine

- HHV-8 (Human Herpes Virus 8) Certains lymphomes de preacutesentation clinique tregraves particuliegravere (atteintes des seacutereuses) ont eacuteteacute associeacutes au HHV-8 le plus souvent au cours du SIDA Il sagit probablement dune co-infection avec lEBV et le meacutecanisme reste inconnu Le HHV-8 encore appeleacute KSHV (Kaposi sarcoma-associated herpes virus) est eacutegalement associeacute au sarcome de Kaposi

- Helicobacter pylori Le lien entre Helicobacter pylori et lymphome gastrique du MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) est maintenant eacutetabli au mecircme titre quavec la maladie ulceacutereuse La bacteacuterie est deacutetecteacutee dans 90 des cas de lymphome gastrique du MALT sur coupes tissulaires En labsence denvahissement ganglionnaire lantibiotheacuterapie plus omeacuteprazole (inhibiteur de pompe agrave proton) peut faire reacutegresser le lymphome

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Facteurs immunologiques

Les deacuteficits immunitaires congeacutenitaux ou acquis saccompagnent dune incidence accrue de lymphomes

- Deacuteficits congeacutenitaux ataxie-teacutelangiectasie syndrome de Wiskott-Aldrich

- Deacuteficits acquis

SIDA incidence des lymphomes estimeacutee agrave 5 agrave 10 des cas de SIDA Cette incidence augmente avec la prolongation de la survie Les lymphomes du SIDA sont caracteacuteriseacutes par leur pheacutenotype B leur agressiviteacute clinique (les types histologiques les plus freacutequents sont les lymphomes de Burkitt et les lymphomes diffus agrave grandes cellules) leurs localisations extra-ganglionnaires (grande freacutequence des lymphomes primitifs du cerveau atteintes digestives et meacutedullaires) Lapparition dun lymphome chez un sujet seacuteropositif pour le virus de limmunodeacuteficience humaine fait passer le patient au stade de SIDA

Transplantations dorgane incidence maximale dans les transplantations coeurpoumon et lorsque sont utiliseacutes des protocoles dimmunosuppression forte comme ceux incluant les anticorps monoclonaux anti-lymphocytaires

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Histologie

La classification actuelle des heacutemopathies lymphoiumldes appeleacutee WHO (World Health Organisation = OMS Organisation Mondiale de la Santeacute) a eacuteteacute proposeacutee en 1994 et compleacuteteacutee en 1997 (Tableau I)

Cette classification est tregraves complexe mais discrimine bien les diffeacuterentes entiteacutes Elle seacutepare totalement les syndromes lymphoprolifeacuteratifs selon leur pheacutenotype immunologique B ou T et inclut lensemble des syndromes lymphoprolifeacuteratifs dont plusieurs neacutetaient pas pris en compte dans les classifications preacuteceacutedentes (leuceacutemies de la ligneacutee lymphocytaire leuceacutemie agrave tricholeucocytes myeacutelome maladie de Hodgkin) Elle a eacutegalement le meacuterite dindividualiser clairement certaines entiteacutes freacutequentes mais non prises en compte anteacuterieurement [exemple lymphome du manteau lymphomes du MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)] Cette classification repose sur la morphologie mais aussi sur limmunopheacutenotypage la cytogeacuteneacutetique et la biologie moleacuteculaire

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Immunopheacutenotypage

Cest un examen essentiel pour le diagnostic preacutecis de la lymphoprolifeacuteration Les leucocytes portent des antigegravenes de membrane diffeacuterents selon leur ligneacutee dorigine et leur degreacute de maturation La reconnaissance de ces antigegravenes par lutilisation danticorps monoclonaux permet une identification preacutecise des cellules impliqueacutees

Les anticorps reconnaissant le mecircme antigegravene sont regroupeacutes en CD (cluster of diffeacuterenciation = classe de diffeacuterenciation) Par extension la deacutefinition de CD seacutetend agrave lantigegravene leucocytaire reconnu Il sagit dun domaine complexe plus de 200 CD ont eacuteteacute reconnu certains eacutetant formeacutes de plusieurs proteacuteines (exemple le CD1 formeacute de 5 proteacuteines appeleacutees CD1a CD1b etchellip) Ces antigegravenes leucocytaires sont des proteacuteines qui ont eacuteteacute regroupeacutes en plusieurs familles (superfamille des immunoglobulines superfamille des reacutecepteurs aux cytokines superfamille des inteacutegrines hellip)

La surexpression des onco-proteacuteines (exemples bcl-2 dans les lymphomes folliculaires cycline D1 dans les lymphomes du manteau) peut ecirctre mise en eacutevidence en biologie moleacuteculaire ou sur coupes par des anticorps et apporte une aide preacutecieuse au diagnostic

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Cytogeacuteneacutetique et biologie moleacuteculaire

Des anomalies cytogeacuteneacutetiques sont retrouveacutees dans plus de 90 des LNH Les modifications cytogeacuteneacutetiques impliquent presque toujours un gegravene des immunoglobulines dans les lymphomes B ou un gegravene des reacutecepteurs des cellules T dans les lymphomes T

Deux dentre-elles meacuteritent de par leur freacutequence particuliegravere decirctre deacuteveloppeacutees ici

Translocation reacuteciproque t (8 14) ou plus rarement t (8 22) ou t (8 2) dans les lymphomes de Burkitt Ces translocations font voisiner loncogegravene c-myc situeacute sur le bras long du chromosome 8 et soit le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines (chromosome 14) soit le gegravene des chaicircnes leacutegegraveres lambda (chromosome 22) ou kappa (chromosome 2)

Translocation t (14 18) dans plus de 80 des lymphomes folliculaires agrave petites cellules cliveacutees mais aussi dans certains cas de lymphomes folliculaires mixtes ou agrave grandes cellules Cette translocation juxtapose loncogegravene bcl-2 provenant du chromosome 18 et le gegravene des chaicircnes lourdes dimmunoglobulines

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Leacutetude du reacutearrangement des gegravenes dimmunoglobulines dans les lymphomes B et des gegravenes des reacutecepteurs T dans les lymphomes T techniques reacuteserveacutees agrave des laboratoiresspeacutecialiseacutes peut permettre de confirmer le caractegravere clonal dune prolifeacuteration

La biologie moleacuteculaire peut eacutegalement deacutetecter des anomalies chromosomiques lorsque les seacutequences nucleacuteotidiques reacutearrangeacutees sont bien caracteacuteriseacutees sur le plan moleacuteculaire (translocation t(2 5) des lymphomes anaplasiques translocation t(11 14) des lymphomes du manteau

translocation t(14 18) des lymphomes folliculaires) La biologie moleacuteculaire permet enfin de deacutetecter apregraves traitement une maladie reacutesiduelle minime eacutechappant aux meacutethodes dinvestigations morphologiques ou immunologiques conventionnelles

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

DIAGNOSTIC ET BILAN DEXTENSION

Preacutesentation clinique La preacutesentation clinique peut ecirctre tregraves variable

- Habituellement le diagnostic est poseacute suite agrave la deacutecouverte dadeacutenopathies qui peuvent sieacuteger dans toutes les aires ganglionnaires avec cependant une preacutedominance au niveau cervical et axillaire Les adeacutenopathies sont souvent multiples et quelquefois tregraves volumineuses

- Les atteintes extra-ganglionnaires sont freacutequentes et peuvent concerner tous les tissus avec une preacutedilection particuliegravere pour la moelle osseuse la rate le tube digestif la sphegravere ORL la peau le poumon le foie la plegravevre los les reins le systegraveme nerveux central Les localisations preacutefeacuterentielles extra-ganglionnaires sont deacutependantes du type histologique du LNH Ainsi les atteintes meacutedullaires sont particuliegraverement freacutequentes degraves le diagnostic initial dans les lymphomes B de faible maligniteacute (lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) et dans les lymphome de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) Les atteintes du systegraveme nerveux central se rencontrent plus volontiers dans les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique lymphome de Burkitt) Les localisations abdominales sont essentiellement associeacutees agrave des lymphomes B

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Leacutevolutiviteacute de la maladie est eacutegalement tregraves variable Ceci a conduit historiquement agrave une

seacuteparation clinique en trois groupes

- les lymphomes de faible maligniteacute (exemples lymphome agrave petits lymphocytes lymphomes folliculaires lymphome lymphoplasmocytoiumlde) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution lente mais aussi par une moindre sensibiliteacute aux traitements

- les lymphomes de haute maligniteacute (lymphome lymphoblastique ou lymphome de Burkitt) caracteacuteriseacutes par une eacutevolution tregraves agressive avec une forte mortaliteacute preacutecoce mais aussi une grande chimiosensibiliteacute Les principes theacuterapeutiques sont identiques agrave ceux des leuceacutemies aigueumls Il sagit de reacuteelles urgences theacuterapeutiques

- les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaires (exemple lymphome agrave grandes cellules B) qui se situent entre les deux groupes preacuteceacutedents en terme de geacutenie eacutevolutif Ils gardent une bonne chimiosensibiliteacute et ont de ce fait le meilleur pronostic agrave long terme

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Bilan dextension

Un bilan dextension complet devra toujours ecirctre meneacute rapidement Il permet une eacutevaluation exacte de lensemble des atteintes et donc une deacutetermination des facteurs pronostiques et un choix raisonneacute de la strateacutegie theacuterapeutique Ces examens serviront eacutegalement de reacutefeacuterence pour lappreacuteciation de la reacuteponse au traitement

Le bilan dextension comprendra au minimum

- Biopsie dune adeacutenopathie ou dun tissu envahi (indispensable pour poser le diagnostic) Les investigations devront ecirctre complegravetes et inclure les eacutetudes morphologiques immunopheacutenotypique cytogeacuteneacutetiques et moleacuteculaires Il est toujours preacutefeacuterable que la biopsie soit faite dans un centre hospitalier capable dassurer lensemble des prestations biologiques

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

- Heacutemogramme agrave la recherche de signes eacutevoquant une atteinte meacutedullaire (excegraves de lymphocytes ou cellules lymphoiumldes anormales cytopeacutenie myeacuteleacutemie)

- Biopsie de moelle osseuse (le meacutedullogramme seul est insuffisant)

- Pheacutenotypage des lymphocytes et biologie moleacuteculaire au niveau sanguin et meacutedullaire selon le type histologique du lymphome

- Radiographie du thorax

- Echographie abdominale

- Tomodensitomeacutetrie thoracique et abdominale

- Examen ORL

- Ponction lombaire (uniquement lorsque la probabiliteacute denvahissement est reacuteelle LNH de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee)

- Selon le contexte dautres examens pourront ecirctre utiles endoscopie digestive scintigraphie osseuse biopsie heacutepatique

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Dautres examens compleacuteteront le bilan

- Bilan heacutepatique et reacutenal

- Dosage de luriceacutemie augmenteacute dans les formes agrave prolifeacuteration rapide

- Dosage de la calceacutemie pouvant ecirctre augmenteacutee en particulier lorsquil existe une atteinte osseuse

- LDH (lactate deshydrogeacutenases) et becircta-2 microglobuline seacuteriques qui sont le reflet de la prolifeacuteration et de la masse tumorale et qui ont une valeur pronostique indeacutependante des autres facteurs

- Recherche dune immunoglobuline monoclonale en particulier dans les lymphomes de faible maligniteacute

- Recherche dune seacuteropositiviteacute pour le VIH lheacutepatite C (et le HTLV-1 dans les LNH T)

-Evaluation de la fonction cardiaque si le traitement preacutevu inclut une anthracycline

-- La tomographie deacutemission de positrons (PET) semble ecirctre un examen de grande valeur en particulier pour le suivi de masses reacutesiduelles apregraves traitement

Il est essentiel est de connaicirctre parfaitement lextension initiale la maladie De cette connaissance deacutependra le choix du traitement et lappreacuteciation preacutecise de la reacuteponse agrave ce traitement La classification en stade la plus utiliseacutee dans les LNH de ladulte est celledAnn Arbor deacuteveloppeacutee pour la maladie de Hodgkin (Tableau III)

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

FACTEURS PRONOSTIQUES

Les facteurs de mauvais pronostic ont eacuteteacute deacutefinis pour les lymphomes nodulaires dune part et pour les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire ou eacuteleveacutee dautre part (Tableau IV)

De faccedilon geacuteneacuterale quel que soit le type histologique laugmentation des LDH laugmentation de la becircta-2 microglobuline un acircge gt 60 ans une forte atteinte de leacutetat geacuteneacuteral et une atteinte extra-ganglionnaire diffuse ou multiple sont des facteurs indiscutables de mauvais pronostic

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

PRINCIPES THERAPEUTIQUES

Lapproche theacuterapeutique est fondamentalement diffeacuterente pour les lymphomes de faible maligniteacute et les lymphomes de maligniteacute intermeacutediaire et eacuteleveacutee

Lymphomes de faible maligniteacute

Les exemples type sont le lymphome agrave petits lymphocytes les lymphomes folliculaires ou la maladie de Waldenstrom

Ils sont caracteacuteriseacutes par une eacutevolutiviteacute faible et une meacutediane de survie longue Ce sont preacutefeacuterentiellement des lymphomes du sujet acircgeacute Dix agrave 40 de ces lymphomes vont se transformer avec le temps (meacutediane de 4 agrave 5 ans) en forme histologique plus agressive (perte du caractegravere folliculaire etou augmentation du contingent de grandes cellules) La transformation se caracteacuterise par une progression rapide de la maladie et la meacutediane de survie est alors infeacuterieure agrave 1 an

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Selon le stade et leacutevolutiviteacute de la maladie le traitement pourra ecirctre

-Abstention theacuterapeutique dans les formes disseacutemineacutees mais indolentes de lymphomes agrave petits lymphocytes ou nodulaires agrave petites cellules cliveacutees Cette attitude nest leacutegitime que chez le sujet acircgeacute ou preacutesentant des pathologies intercurrentes pouvant influencer neacutegativement la toleacuterance agrave une chimiotheacuterapie Le traitement chimiotheacuterapique ne sera introduit que lorsque apparaicirctront le lymphome franchement Dans ces conditions la meacutediane de survie est eacuteleveacutee (supeacuterieure agrave 10 ans) et le traitement nest entrepris quavec un intervalle de 3 ans chez plus de la moitieacute des patients

- Radiotheacuterapie des territoires ganglionnaires atteints dans les formes localiseacutees (stade I et II) Ces formes sont peu freacutequentes dans les lymphomes de faible maligniteacute et ne concernent que 10 agrave 20 des patients Selon les eacutetudes la survie en reacutemission agrave 10 ans est comprise entre 50 et 80 Linteacuterecirct de ladjonction dune chimiotheacuterapie agrave la radiotheacuterapie est controverseacute

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

- Monochimiotheacuterapie orale continue sous forme de chlorambucil (Chloraminophegravenereg)ou de cyclophosphamide (Endoxanreg) dans les stades III et IV en labsence de facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete obtenu est tregraves variable selon les eacutetudes (de 13 agrave 65) mais la meacutediane de survie reste eacuteleveacutee (voisine de 8 ans)

- Polychimiotheacuterapie intraveineuse de type CVP (cyclophosphamide = Endoxan vincristine = Oncovin prednisone) ou deacuteriveacutee du miniCHVP (CVP + doxorubicine = Adriamycine agrave dose faible) lorsque existent un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic Le taux de reacutemission complegravete est plus eacuteleveacute quavec la monochimiotheacuterapie

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

- Interfeacuteron alpha (Roferonreg Intronareg) defficaciteacute indiscutable en association avec la chimiotheacuterapie (miniCHVP) dans les lymphomes folliculaires Il fait maintenant partie de larsenal theacuterapeutique de premiegravere intention dans les formes disseacutemineacutees avec facteurs de mauvais pronostic

-Dans les formes les plus agressives ou lors de rechutes une chimiotheacuterapie plus lourde eacuteventuellement suivies dune intensification avec greffe de cellules souches peacuteripheacuteriques peut ecirctre discuteacutee chez les sujets les plus jeunes

-- Une immunotheacuterapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) est possible dans les lymphomes folliculaires (qui sont de pheacutenotype B et portent lantigegravene CD20) Lefficaciteacute est reacuteelle mais semble plus grande en association avec une chimiotheacuterapie (de type CHOP cyclophosphamide = Endoxan doxorubincine = Adriamycine vincristine = Oncovin prednisone)

Des eacutetudes sont en cours avec un anticorps anti-CD20 coupleacute agrave un isotope radioactif pour renforcer laction par une irradiation au sein mecircme du tissu lymphomateux

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Dans les formes avec plusieurs facteurs de mauvais pronostic la tendance actuelle est dintensifier encore la chimiotheacuterapie en particulier en augmentant les posologies des cytostatiques et en maintenant des intercures courts Ceci nest possible quavec lutilisation de facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Une autre approche est la reacutealisation preacutecoce degraves la reacutemission complegravete obtenue dune intensification suivie dune greffe autologue de cellules souches heacutematopoiumleacutetiques Linteacuterecirct de ces greffes est valideacute dans les formes les plus agressives

Lanticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab = Mabthera) associeacute agrave la chimiotheacuterapie ameacuteliore le taux de reacuteponse et la survie dans les lymphomes B agrave grandes cellules de ladulte et repreacutesente un progregraves majeur dans la prise en charge theacuterapeutique de ces patients

Le traitement des rechutes est baseacute sur lutilisation dassociation de drogues non utiliseacutees en premiegravere intention (ifosfamide eacutetoposide mitoxantrone cytarabine agrave haute dose) Ces traitements de rattrapage seront compleacuteteacutes par une intensification avec autogreffe de moelle osseuse ou de cellules souches peacuteripheacuteriques pour les patients de moins de 60 ans restant chimiosensibles

Les lymphomes lymphoblastiques et les lymphomes de Burkitt sont traiteacutes comme des leuceacutemies aigueumls

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Lymphomes de lenfant

Il sagit pratiquement toujours de formes agressives lymphomes de Burkitt (35 agrave 45) lymphomes lymphoblastiques (25 agrave 35) lymphomes diffus agrave grandes cellules B (15 agrave 25) Les traitements sont intenses et soutenus proches des protocoles de leuceacutemies aigueumls de lenfant et donnent dexcellents reacutesultats avec des reacutemissions de longue dureacutee dans plus de 70 des cas

Lymphomes au cours du SIDA

Leur traitement est eacutegalement baseacute sur la chimiotheacuterapie intensive mais il faut tenir compte du risque infectieux accru du fait de limmunodeacuteficience Ce risque accru justifie le recours systeacutematique aux facteurs de croissance heacutematopoiumleacutetique Lanticorps monoclonal anti CD 20 semble inteacuteressant dans les formes B

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Conduite agrave tenir devant des

adeacutenopathies superficielles

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Adeacutenopathies (2)

Interrogatoire

bull Age

bull Activiteacute professionnelle et loisirs

bull Animaux

bull FR infection VIH

bull Seacutejour en zone d rsquoendeacutemie parasitaire

bull ATCD

bull Traitement et habitus

bull Signes geacuteneacuteraux (AEG fiegravevre sueurs

prurit)

bull Mode de deacutebut eacutevolution

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

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Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Adeacutenopathies (3)

Examen clinique

bull Palpation des aires ganglionnaires ecirctre

systeacutematique et efficace

bull Caracteacuteristiques des adeacutenopathies taille

isoleacutees ou groupeacutees consistance

sensibiliteacute mobiliteacute caractegravere compressif

bull Examen complet aires de drainage foie

rate

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

Adeacutenopathies (4)

Territoire de drainage

bull Aires cervicales face et cuir chevelu

sphegravere ORL thyroiumlde

bull Aires susclaviculaires meacutediastin viscegraveres

sous diaphragmatiques

bull Aires axillaires membres supeacuterieurs

paroi thoraciques glandes mammaires

bull Aires inguinales et reacutetrocrurales MI

OGE marge anale

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

DEFINITION

lowast Adeacutenopathie (ADP) = Hypertrophie pathologique drsquoun ganglion lymphatique

lowast Cette hypertrophie est due

minus agrave la prolifeacuteration lymphocytaire reacuteactionnelle agrave une stimulation antigeacutenique soit locoreacutegionale soit geacuteneacuterale

minus agrave lrsquoaccumulation de cellules pathologiques filtreacutees par le ganglion associeacutee alors agrave lrsquohypertrophie lymphoiumlde reacuteactionnelle

minus agrave la prolifeacuteration tumorale primitive du tissu lymphoiumlde (lymphome)

Lrsquoarchitecture normale du ganglion montre des follicules contenant des lymphocytes B et une laquo zone T raquo inter folliculaire

Le ganglion est limiteacute par une capsule

En cas de prolifeacuteration tumorale cette architecture peut ecirctre totalement remanieacutee

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

bull SITUATIONS CLINIQUES

1048707 ADP aigueuml isoleacutee satellite drsquoune pathologie infectieuse + + + 1048707 PolyADP beacutenignes contexte infectieux eacutevocateur (MNI rubeacuteole toxoplasmose) Elles peuvent aussi reacuteveacuteler une LAL chez lrsquoenfant 1048707 ADP isoleacutee chronique sans point drsquoappel eacutevident neacutecessiteacute de la recherche meacutethodique drsquoune pathologie dans le territoire de drainage (infection tumeur) 1048707 PolyADP chroniques si bilan infectieux et LLC neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale 1048707 ADP profondes meacutediastinales (eacuteliminer une sarcoiumldose une tumeur bronchique) ou reacutetro peacuteritoneacuteales (eacuteliminer une tumeur testiculaire ou gyneacutecologique) Si bilan neacutegatif rarr Biopsie ganglionnaire chirurgicale

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

ETIOLOGIES

diams ADP localiseacutees

1048766Cause locoreacutegionale eacutevidente

1048766Pas de cause eacutevidente - bilan topographique orienteacute

- biopsie exeacuteregravese ganglionnaire

diams ADP disseacutemineacutees

1048766Cause geacuteneacuterale facilement deacutepisteacutee (MNI rub toxo VIH Σ LLC LA)

1048766Pas de cause geacuteneacuterale biopsie ganglionnaire (x1 x2 si neacutecessaire)

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

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ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

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Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

ndash IDR

ndash RP

Dr Jean EL CHEIKHUniteacute de Transplantation et Theacuterapie Cellulaire

Deacutepartement dHeacutematologieInstitut Paoli-Calmettes

1) HEMOPATHIES MALIGNES Maladie de Hodgkin LMNH LLC Leuceacutemies aigues tumorales LMC

2) METASTASES GANGLIONNAIRES DE TUMEURS SOLIDES

3) DIVERS Infection par le VIH Tuberculose ganglionnaire Sarcoiumldose Autres infections (tulareacutemie brucellose syphilis)

Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

ndash NFS VS EPS CRP

ndash Transa

ndash Seacuterologies toxo VIH MNI Syphilis

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Adeacutenopathies (5)

Questions agrave se poser

bull Est ce bien un ganglion lymphatique

bull Atteinte localiseacutee ou geacuteneacuteraliseacutee

bull Pathologie suspecteacutee maligne ou

beacutenigne

bull Atteinte primitive ou secondaire

Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

ndash MNI VIH toxo CMV

ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

bull SMG atteinte geacuteneacuteraliseacutee virus mycobacteacuteries lupus sarcoiumldose syndrome lymphoprolifeacuteratifs

bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

Adeacutenopathies (10)

Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

bull Bilan minimum si pas de cause locale

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Adeacutenopathies (6)

Diagnostic diffeacuterentiel

bull Dans tout les territoires neurinomes fibrome lipome

bull Territoire cervical glande salivaire kyste du tractus thyreacuteoglosse lymphangiome kystique kystes branchiaux dermoiumlde grenouillette sushyoiumldienne aneacutevrysme du glomus carotidien laryngocegravele tumeur thyroiumldienne ou musculaire abcegraves cocircte cervicale

bull Territoire axillaire hidroadeacutenite

bull Territoire inguinal hidrosadeacutenite abcegraves froid hernie kyste du cordon aneacutevrysme

Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

bull Aigueuml +s Inflammatoires infection

bull Cervicale chronique amygdaletuberculose

bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

bull Adeacutenopathie cervicale d rsquoautant plus suspecte que bas situeacutee

Adeacutenopathies (8)

Polyadeacutenopathies

bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

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ndash Rubeacuteole occipital++

bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

ndash VIH dermatose prurigineuse maladie systeacutemique ( SGS)

ndash Sd lymphoprolifeacuteratifs

ndash Localisation de leuceacutemie myeacuteloiumldes

ndash Meacutetastases de carcinome

Polyadeacutenopathies (9)

Tableau particulier

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bull Adeacutenopathies eacutepitrochleacuteennes sarcoiumldose syphilis

bull Occipitale MNI rubeacuteole syphilis

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Paraclinique

bull Toute adeacutenopathie gt 1-2 mois biopsie chirurgicale anapath bacteacuterio

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bull Bilan minimum si pas de cause locale

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Adeacutenopathies (7)

Adeacutenopathies uniques ou groupeacutees

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bull Volumineuse dure indolore fixeacutee adheacuterente infiltrante maligniteacute+++

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Adeacutenopathies (8)

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bull Contexte aigu et feacutebrile jeune

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bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

bull Pas de fiegravevre

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bull + fiegravevre subaigueuml brucellose syphilis secondaire trypanosomiase

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Tableau particulier

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Paraclinique

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Paraclinique

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bull Cytoponction ne doit pas retarder ou faire surseoir agrave la biopsie+++

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Adeacutenopathies (10)

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