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Séminaire atelier février 2009
Maladie de wilson
Physiopathologie
Prise en charge diagnostique
et thérapeutique
Dr AFTIS Dr ZMIRI Pr Nakmouche
INTRODUCTION
• Maladie de Wilson : dégénérescence hépatolenticulaire
• Décrite en 1912 par Alexander Kinnier Wilson
• Toxicose cuprique autosomale récessive
• Défaut d’excrétion biliaire du Cu
• Accumulation : hépatique, cérébrale, péricornéenne
• Mutation du gène : ATP7B
F,Woimant et al(centre de référence de la MW) MW mise au point Paris Rev neurol 2006 162
Durant et Benhamu JP MW encycl med chir (elsevier, Paris), Hépatologie,7-2106-A-1O,1997,6P
INTERET
• Affection génétique rare, ubiquitaire
• Aggravation progressive, évolution spontanée fatale
• Grande hétérogénéité génotypique et phénotypique
• Tableaux trompeurs
• Traitement spécifique efficace, si précoce
• Dépistage familial
C Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu : PathBio2715 sept 2008
INTERET
Génétique:quels applications?
• Mutation monogénique (bras long du chr 13)
• Forte expression (foie, cerveau, rein ,placenta)
• >350 mutations connues ,variabilité ethnique
• Majorité des patients :hétérozygotes composites
• Pas de corrélation stricte génotype- phénotype:
A 778 L (Asie:64%) hépatiques:78,1%(précoce)
L1069Q(Europe) Neurologique(tardives)
Garcia & al, Du gène à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008
Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007
Etude chinoise de 50 MW (vérifier corrélations génotype phénotype)
64% A778L 78,1 % F.hépatiques
0 %H1069G F.neurologiques
Sheng,ye & WD:id 2 novl mut &clin correl ECP:13(38):5147-5150 WJ gastroenterol 2007
Alimentation 2-5mg/J
Cu-MT
Absorption
Proximale
ATP7A
Cu libre
Cu-MT
Cu-Alb CTR1
PHYSIOPATHOLOGIE
Selles
Classification phénotypique
*Formes hépatiques
Signes neurologiques -
-H1:hépatique aigue: Ictère aigue patient apparemment
antérieurement sain
Hépatite like
et /ou
Hémolyse coombs (-)
-H2:hépatique chronique
*Formes neurologiques: Signes neuropsychiques + lors
du diagnostic:
N1 : signes hépatiques (+)
N2 : signes hépatiques (–)
Nx : signes hépatiques?
*Autres formes
Ferenci et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003
AGES DE REVELATION
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
Diagnostic de la maladie de Wilson
• Clinique
• Anneau de kayser Fleisher
• Biologie
• Biopsie hépatique
• IRM
• génétique
ELIMINER DEVANT
• Tout individu : 3 - 55 +++ avec anomalies
hépatiques inexpliquées , neurologiques psychiatriques(I n B)
• Enfants avec HAI(In B)
• Adultes ayant une HAI atypique
• NASH
• Hépatite fulminante : Hémolyse intravasculaire + coombs négatif
Augmentation modérée des transaminases
des PAL ET PAL/BR <2
,, Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008
Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007
Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006
Chilcott Lauber MW :présentation cliniques revue med suisse 2005
BILAN CUPRIQUE
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008
Nx lenticulaire THALAMUS
sequence T2 Sequence Flair
F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005
IRM Nx dentelés
Maladie de Wilson.
Coupe axiale FLAIR. passant par le mésencéphale:« signe du Panda »: Les yeux
sont formés par les noyaux rouges qui sont sombres, ils sont entourés par l’hypersignal
du tegmentum.
Les oreilles correspondent à la substance noire ainsi qu’aux faisceaux cortico-spinaux.
(Docteur F. Bonneville, Hôpital Pitié-Salpétrière, Paris).
F,B Zylberberg & al MW mise au point atteinte NGC chez l’adulte 86 281-93 j Radiol2005
Etude génétique
Etude directe =Recherche de la mutation quand ? Diagnostic n’est pas posé
Ne retrouve la mutation dans (30 à 40%)
Etude indirecte =dépistage familial:systématique Qui ? Parents de 1er ° à partir de 3 ans
Sélection : *ATCDs : ictère, maladie hépatique, neurologique
*Ex lampe à fente *Ex clinique
* bilan cuivrique , EFH
Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007
Garcia & al,Du géne à la maladie Anomalie transport du Cu ;PathBio2715 sept 2008
Woimant (centre de référence de la M W) MW encycl orpha GP mai 2008
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline
:diagnostic and teatment of WD Hepatology
JUNE 2008
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and
teatment of WD Hepatology JUNE 2008
d
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Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology
JUNE 2008
TRAITEMENT:BUT action précoce et bien choisi
*Eliminer le Cu toxique Phase d’attaque :2-6 mois
• Qui ? symptomatique
• Ucu : 200-500 g/24h (chélateurs)
<75µg/j ( zinc )
• Cu libre :150 µg/l
*Maintenir l’homéostasie
Phase d’entretien à vie
• Qui ?
Trt réussi
Asymptomatique
TA isolé
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008
Quel traitement ?
Choix :données empiriques pratiques
Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008
Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007
F Woimant et al MW mise au point Paris Rev Neurol 2006 162/6-7, 773 -781
TH :TRT salvateur et définitif mais ?
• Formes hépatiques : • Hépathopathie sévère
résistante au TRT
• IH fulminante +NAZER>9 :
<6 survie D penicilamine
6> ET<9: zinc + trientine
>9 TH
• Formes neuropsychiques • N’est pas facilement justifié
Dilemme ?:
• Foie fonctionnel = antiCu
• Foie transplanté =*solution définitive
*améliorations
spectaculaires
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008
Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007
Pr Valla maladie de WILSON revue du prat 2006
Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21
Héterozygote sain peut être donneur !
Recommandations thérapeutiques
F hépatique F neuropsychique
1*Zinc
Dc établi + Sujet phénotypé
asymptomatique
3*D pénicilamine
2*Trientine
Zinc+Trientine TH
Zinc+D pénicilamine
1TM+Zinc
NAZER
IH- IH+
2 Zinc /
zinc+Trientine
<9 >9
Brewer et Ascari clinical managment and therapy journal of hépatoogy 2005 S13-S21
Roberts & Schilsky AASLD practice guideline :diagnostic and teatment of WD Hepatology JUNE 2008
woimant MD protocole national de diagnostic et de soin :Guide ALD HAS Janvier 2008
Evolution sous traitement
*F hépatiques :
• S’améliore entre 4- 6 mois
• Ds 75% des cas :ALB, BR,
Transam :se normalisent
après 12 mois
• HTP peut persister
*Formes neurologiques:
• Commencent à s’améliorer 5
à 6 mois et continuent à
s’améliorer après 18 mois
• Après 2 ans les
manifestations résiduelles le
resterons svt
• Les manifestations
psychiques les suivent,
s’améliorent en 1an et
disparaissent en 2 ans
Brewer & Askari. WD : clinical management and therapy. Journal of Hepatology 42 (2005)
QUELQUES RESULTATS DE LA TH
• 13 TH pour MW(hépathopathie sévère):France
• 12 ( H1 +H2)
• 1 : N1
V.Pabon et al 32.378 381 GECB 2008
Suivie sur 20 ans
Survie : 100%
Résultats : (H1+H2): amelioration KF - ds 100%
Céruloplasmine nle
N1 aggravation f. neurologique même s/ Zinc
THERAPIE D’AVENIR
Transplantation de cellules hépatiques
Thérapie génique : *transduction génétique dont la sécurité absolue reste à tester ??
*Induction d’une immunotolérance (éviter les immunopresseurs) :
Cure par transplantation
Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007
quelques résultats :
Appliqué sur les rongeurs, efficace pour prévenir la maladie, 50%
des cellules Hépatiques étaient fonctionnelles avec maintient d’une
bonne homéostasie du cuivre
Retenons
• Maladie génétique d’expression complexe
• L’âge ne peut a lui seul éliminer le diagnostic
• Un diagnostic ainsi qu’un traitement précoce
=seuls garants pour un bon pronostic
• La compliance condition obligatoire pour le
succès thérapeutique
• La génétique devrait faire la base de la thérapie
d’avenir
Beaucoups d’obstacles a franchir
Traitement:
• recommandations et
cure définitives
• Sécurité des
thérapies géniques
Diagnostic :
• Identification des
mutations
• Meilleure application
clinique des outils
génétiques
• Bonne sensibilité des
tests diagnostiques
Aftab et al Wilson’s disease /369- 408 Lancet 2007
MERCI