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8iologie des Urgences

marqueurs biologiques de souffrance cardiaque Les ~tiologies cardiovasculaires repr~sentent une

source de recrutement importante pour les services

des urgences et sont ~ I'origine d'une prescription

croissante d'analyses biologiques. Les maladies

cardiovasculaires repr~sentent une des premieres

causes de mortalit~ dans les pays industrialists et

I'incidence des syndromes coronariens aigus en

France est de 280 pour ~oo ooo chez les hommes et 60

pour ~oo ooo chez les ~emrnes.

Guillaume LEFI~VRE 5eruice de Biochimie e[ flormonologie, fl6pital Tenon, Paris

Les progr~s analytiques de la derni(}re d~cennie ont fait consid~}ra- blement dvoluer I'implication de la biologie dans le diagnostic, le suivi et le pronostic de ces affections. La rnise en disponibitit~ des dosages en urgence de la myoglobine, de la ClUB masse puis surtout de la Troponine permet I'utilisation en temps reel de marqueurs sp~cifiques et sensibles de ces a~ections. Plus r~cemment encore, le dEveloppement du dosage des facteurs natriur~tiques permet d'envisager Egalement ce dosage dans le contexte de I'urgence pour le diagnostic et le suivi des insuf~isances cardiaques.

I - LES MARQUEURS DE SOUFFRANCE CARDIAQUE Les dosages de dJlf~rentes molecules d'origine cardiaque s'intEressent dans le cadre de I'urgence ~ deux types de pathologies dif~Erentes : les cardiopathies isch~miques et I'insuffisance cardiaque. Les cardiopathies isch~miques regroupent classiquement I'angor stable, I'angor instable et I'in~arctus du rnyocarde. Ces pathologies ont une physiopathologie et un module commun reposant sur l'~volution de la plaque d'athErome (Fig. i). Ces pathologies ~voluent lentement mais avec des alternances de phases de stabilitE et d'instabilit~, ces derni~res r~alisant, ~ partir d'une rupture de la plaque d'athErome et une activation de la coagulation, une diminution aigu~ des apports en oxyg~ne et en substrat au niveau myocardique. Au point de vue ~lectrique, on distingue les cardiopathies isch~- miques avec d~calage persistant du segment ST, signe d'une occlusion coronaire brutale et les cardiopathies isch~miques sans sus d~}calage ST (anciennement angor instable) o~ un rEsultat de la troponine Elev~ permet une subdivision en groupe pouvant justifier d'une inter- vention plus agressive. Le dosage des marqueurs de n~crose en urgence permet donc ~ la lois un diagnostic mais aussi dans le cas de la Troponine une dvaluation du risque et une prise en charge cibl~e. ~) Myoglobine La myoglobine est une prot~ine hEminique du muscle squelettique, vectrice de I'oxygEne. Sa faible masse mol~culaire 07kDa) et sa forte

concentration intra-myocytaire expliquent I'int~r~t de ce marqueur. Sa cim}tique d'apparition ~ t rapide suite & la n~crose cellulaire, mais elle est retrouv~e dans tousles muscles et est donc non sp~ci~ique du myocarde. Son m~tabolisme est essentiellement r~nal. L'intEr~t de la myoglobine r~side donc dans sa prEcocitE d'El~vation dans la n~crose cardiaque "isolEe". De plus, sa valeur predictive n~gative est int~ressante : une absence d'augmentation peut permettre un diagnostic d'exclusion. A contrario, une aL~gmentation n'est pas obligatoirement synonyme d'un dommage cardiaque [i,2]. 2) Troponines Les troponines participent ~ la regulation de la contraction cardiaqL~e. Elles Xorment un complexe macromol~culaire avec la tropomyosine et l'actine. Seules les troponines Iet T pr~sentent un infarct en cardiolo- gie. Ces marqueurs existent sous z pools inb'acellulair~ d'irnportance variable: un pool cytoplasmique A liberation rapide ~orm~ de ~orm~ libr~ et un pool majoritairement compos~ de forme complex~e intTa- cellulaite. Ce dernier pool n'est lib~rE qu'apr~s activation des prot(~a- ses intracellulaires lots de la nEcrose. La troponine I (MM :24kDa) ]~ixe le calcium eta un r61e inhibiteur dans la liaison actine-myosine. La troponine T (MM :37kDa) se lie ~ la tropomyosine. En c~ de nt}~ose cardiaque, les troponines poss~dent une sp~cificit~ d'organe ~lev~e (Tableau I), rnais ont une cin~tique moyenne (Tableau II) [3].

Marqueur mglg de tissu % dans le cytosol Myoglobine 24 ~00 T~oponine T io,8 6-8 Troponine I 4-6 3-8

CK-MB I-4 Ioo

"positivisation" (h) CK4astotale

Maximum (h) 24 Normalisation (j) 2 ~ 3

CKMB 4~8

24 2a. 3

Myoglobine 2a4 9a12

i

Troponine6a. 124a8121 ei T

3) CKMB et activit~ CK La cr~atine kinase (CK) (39kOa) est une enzyme dim~fique ~ localisation cytoplasmique et mitochondriale participant au m(~tabolisme (}nerg~tique du myocyte. Elle est Iorm(}e de 2 sous-unit(}s M (origine muscle) et B (origine cenleau). L'isoforme MB est retmuv~e en ~ande quantit~ mais non majoritairement dans le myocarde (75 % CK/~ et 25 % CIOAB). Initialement consid~r(}es comme marqueur de r(}f~}rence des pathologies de ne}crose cardiaque, l'activit~ CK et la d(}termination de la CI<MB, malgr~ la mise au point de dosages immunoenzymatiques, sont progressivement remplac~es par la Troponine dans le diagnostic biologique de la n(~crose cardiaque. En effet, il existe de multiples dtiologles d'augmentation des CK voire des CKMB en dehors des pathologies cardiaques (ex : chirurgie, traumatlsrne, injection

3 0 J BIOTRIBUNE rrlni ?00LI n°]0

t]iologie des I]rgences

Rupture de

J Thrombus intracoronaire

t Diminution du Debit coronaire

t Isc~mie Myocardique

t N~crose Myocardique

la plaque

i I C Asymptomatique I o I n I t Angor stable

i I n I u Angor instable I u I

T m Infarctus du Myocarde

intramusculaires, exercice physique extrt~me) [4]. Cependant dans le contexte strict des pathologies coronariennes aigu~s et en cas d'impossibilit~ de r~alisation de la Troponine, le dosage de la CKMB masse peut ~h'e consid~r~ comme une alternative raisonnable. II importe cependant de rioter que les valeurs usuelles de ces rnarqueurs de n~crose varient avec le sexe (ratio ,,2 & z,6 entre homme et femme) [4,5]. i,) Facteurs natriur~tiques Les Iacteurs natriur~tiques constituent une lamille polypeptidique natfiur~tique comprenant I'ANP, le BNP, le CNP et le peptide natriu- r~tique de type D. Le dosage du BNP et de son fragment N-terminal (NT pro BNP) a permis d'envisager I'utilisation de ces marqueurs biologiq~es dans diff~rentes situations physiopathologiques d'origine cardiovasculaire. C'est principalement comme aide au diagnostic de l'insuffisance c~rdiaque que ces marqueurs pr~sentent un int~r~t. Le BNP est un peptide natriur~tique, & action diur~itique et vasodi- latateur secrC, t~ par le myoo/te suite & une augmentation de I'~tirement ventriculaire et/ou de I'augmentation de pression. II est relargud partir d'un prdcurseur inactif (pro BNP). Plusieurs dosages des fac- teurs natriur~tiques sont ou seront disponibles (BNP Triage, Beckman Coulter, BNP Bayer, BNP Abbott, NT-pro BNP) et la precision de ces dosages est variable [6]. Dans le cadre de I'urgence, le dosage du BNP peut presenter une aide au diagnostic d'lC chez le patient dyspn~ique. De plus le dosage du BNP est un marqueur pr~dictif des ~v~nements cardiaques chez les patients se pr~sentant aux urgences pour dyspn~e [7]. Le NT-pro BNP possEde ~galement une bonne valeur predictive positive et n~gative pour le diagnostic d'insuffisance cardiaque. En cas de norrnalit~ de ces j:acteurs, le diagnostic d'insuffisance cardiaque peut ~tre exclu et son augmentation peut ~tre Line appre- ciation objective de I'insuffisance cardiaque.

II - LES RECOMMANDATIONS SUR L'UTILISATION DES MARQUEURS DE SOUFFRANCE CARDIAQUE. Les recommandations sur l'utilisation des marqueurs cardiaques tiennent compte de plusieurs donn~es ~pid~miologiques et biologiques. • Le dosage des marq~e-rs dans le contexte isch~mique a un b . t diagnostique. Toute ~l~vation de la Troponine au-del& du 99 ~me percentile est d~sormais d~inie comme un infarctus [8]. Comme la fen~tre diagnostique de ce marqueur est de I'ordre de 3 & 4 heures apr~s le d~out des douleu~, une information pr~alable pourrait ~tre apport~e pat le dosage de la Myoglobine, mais la faible sp~cificit~ d'organe et son augmentation dans des pathologies non cardiaques

>suite p32

Entretien avec le Dr Eric Garbarz, cardiologue, H6pital Tenon, Paris

BioTfibune : Que/s marqueurs bio/ogiques prescrivez-vous en premiere intention devant une pathologie isch~mique cardio-vasculaire ? Eric GaTbarz : La troponine Iest waisemblablement le marqueuT de r~f~rence, la troponine T, dans sa premiere version, pr~sentait une augmentation dans des pathologies non cardiaques, en particulier l'insuIIisance r~nale notamment. La troponine Iest cardiosp~cifique et de sensibilit~ correcte. Ensuite, la myoglobine est demand~e syst~matiquement aux urgences car son augmentation est plus pr~coce que la troponine mais elle n'est pas cardiosp~cifique. Enfin, les CPK et CKMB restent volontiers demand~s syst~matiquement aux urgences car ce sont des marqueurs dont l'utilisation est ancienne et qui permettent aux m~decins parfois une ~va- luation plus facile de la gravit~ de I'IDM (Infarctus du Myocarde) en fonction des taux retrouv~s mais leur sensibili- t~ et leur sp(~cificit~ sont moindres que celles de la troponine I. BT : Quelle attitude adopter devant des valeurs limites seuil de positivit# de ces tests ? E. G. : Le seuil de positivit~ pout la troponine Iest ici de o,25t~g/I et devant une faible ~l~vation au del& de la valeur seuil ou zone grise de ce test on doit : - (re)consid~rer le contexte clinique et I'ECG dans un premier temps - rdp~ter le dosage - tenir toujours compte de ¢es faibles dldvations au-del& du seuil car elles sous tendent tr~sfrdquemment une pathologie cardiologique ischdmique ou non (telle une embolie pulmonaire ou un ced~me pulmonaire) qui peuvent ~tre l'origine d'une dldvation du marqueur et qui ndcessitent aussi une hospitalisation. D'une mani~re g~n~rale, un taux limite associd & une dyspnde, et & une douleur thoracique demandera une exploration compldmentaire. BT : Comment se /ait /e suivi biotogique de ces pathologies cardiologiques isch~miques ? E. O : Devant une susp ic ion d'IDM, les d o s a g e s de t r opon ine I

sont r~p~t~s toutes les 8 heures pendant les 48 premieres heures, ]~en~tre d'~l~vatJon des marqueurs cardiaques. Cela permet d'~valuer le pic qui est le reflet grossier (reals simple) de l'~tendue de la n~cmse cardiaque. Ensuite on peut faire un dosageljour pour d~pister une ~l~vation secondaire. Cette surveillance ne se fait pas en routine dans le cadre d'un suivi ambulatoire. Elle se con{;oit en cas d'~v~nements cliniques suspects (douleur thoracique prolong~e). BT : Ouels rnarqueurs doit on prescrire pour les cardiopathies non isch#miques : le BNP ou le NT pro BNP ? E. G : Le BNP a un int~r~t diagnostique et pronostique sup~rie~re au NT pro-BNP dans I'insuffisance ventriculaire gauche (IVG). Le taux de positivit~ est de ioo ng/I et des taux sup~rieurs & 500 ngll signent pratiquement une IVG, alors que des taux moins ~lev~s peuvent ~tre rencontres en cas d'embolie pulmonaire, de cardiopathie isch~mique, de sepsis, d'insuffisance r~nale. C'est un test couteux mais son potentiel dans le diagnostic, le suivi d'un traitement et le d~pistage d'une cardiopathie structurelle sous-jacente (I~ conjonction avec l'~chocardiographie) est remarquable.

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BIOTRIBUNE moi ?004 n°10 [ 3 I

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I

i

Biol0gie des Urgences

rendent n~cessaire le dosage conjoint de la Troponine. Une alternative ,~ ce dosage est la d~termination de la CKMB masse. Le diagnostic de s~Tet~ ou d'i~limination d'un Syndrome Coronafien Aigu ne sera ~ait que sur des dosages r~l~,t~s de la Troponine. Depuis 2ooi, I'utilisation d'un seuil d~cisionnel du 99 ame percentile est associ~e avec pr~-requis analytique d'une imprecision mnaximale tolerable de to % [9]. Actuellement aucun test ne poss~de une telle precision [to]. Les tests Troponines n'~tant pas standardis~s, chaque technique de dosage pr~sente sa propre valeur seuil, les valeurs absolues ne sont absolument pas transposables d'une technique & I'autre. £ependant, plusieurs ~tudes ont montr~ qu'une augmentation de la Troponine T ou I au-del~ du 99 ~'me percentile permettait d'individualiser des sous population ~ risque [11]. En consequence, il parai't judicieux de consid~re~ le 99 ~me percentile comme la valeu~ seuil ~ consid~rer. Pour les patients pr~sentant soit un contexte non isch~mique soit une valeur de Troponine comprise entre le 99 ~rne percentile et le CV so %, il importera de v~rilier s'il existe une augmentation de ce marqueur dans les 6 ~ i2 heures suivant l'admission. • Darts le cadre des dyspn~es aigu~s aux urgences, les donn~es

actuelles de la litt~rature ont pennis de d~montrer l'int~r~t du dosage

du BNP dans le diagnostic de l'IC. Outre son excellente valeur predictive positive (pour un seuil < too ng/L), le dosage du BNP pe~net de confirmer un diagnostic d'lC d~compens~e (pout des valeu~s de BNP sup~rieutes ~, ~,oo ng/L) [t2].

III - PERSPECTIVES Dans le cadre des syndromes coronariens aigus, il apparaTt que la pr~cocit~ du diagnostic conditionne la pr~cocit~ du traitement et le succ(~s th~rapeutique : plus l'intervention est rapide, plus la probabilit~ des complications ~ court, moyen et long terme est faible. D'un point de vue biologique il serait int~ressant de pouvoir disposer de marqueurs de la phase pr~}coce du processus, c'est ,~ dire soit de rupture de plaque, soit d'isch~mie myocardique. La rupture de plaque est un ph~nom~ne m~canique survenant duns un contexte in]'lammatoire. Si la CRP a un int~r~t pr~dictif [t3], des marqueurs plus sp~cifiques des coronaropathies isch~miques seront ~ rechercher. Plus r~cemment, un int~r~t s'est port~ vis & vis de marqueurs des stades pr~coces de la rupture de plaque et de I'isch~mie induite par cette rupture. Les marqueurs d'isch~mie potentiels sont la choline, les acides gTas non est~ri~i~s et I'albumine modi~i~e [t~,]. Ce demier serait int~ressant aux Urgences dans le tfi des malades. Les r~sultats des premi('.,res ~tudes montrent que I'absence d'~l(}vation de I'albumine modifi~e est associ~e ~ une absence de complication cardiaque. •

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