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Cancer de la thyroïde à faible risque

http://www.u-psud.fr/fr/index.html

Colloïde

Cellule C

Follicule

Cancer médullaire de la thyroïde (<5%)

Thyrocyte

AdénomeCancer (<10% des nodules)• Différencié (>95%)(Papillaire, folliculaire, peu différencié)

• Indifférencié (anaplasique)

c

Cancers de la thyroïde: classification

Incidence et étendue de la maladie

• Incidence des petites tumeurs augmente.

• T3–T4: incidence stable ~10%

• Métastases à distance:<10%.

• Cancer réfractaires (350 cas/an en France):

• Différencié : 200 cas

• Médullaire: 50 cas

• Anaplasique: 100 cas

Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71

» Incidence annuelle en France: 7000 cas dont 4000 cancers cliniques.

» Mortalité: 350 décès

CDT: facteurs pronostiques

• Deux paramètres: décès et rechutes• Système TNM (taux de décès):

– Age – Masse tumorale:

• Taille de la tumeur thyroïdienne• Extension au-delà de la capsule de la thyroïde• Métastases ganglionnaires (N)• Métastases à distance (M)

• Système de risque de l’ATA (taux de rechutes): TNM-histologie-131I-SCE post-op

TNM classification

• T: tumeur de la thyroïde– T1:2 cm ou moins– T2:>2 et pas plus que 4 cm– T3: > 4 cm et/ou extension

extra-thyroïdienne minime– T4: extension extra-thyroïdienne

importante

• N: métastases ganglionnaires– N0, absence; N1, présence– N1a: central; N1b: latéral

• M: métastases à distance – M0, absence – M1, présence

Stades:• Age < 45 ans:

– Stade 1:M0– Stade 2:M1

• Age 45 ans ou plus:– Stade 1:T1, N0, M0– Stade 2:T2, N0, M0– Stade 3:T3, N1a, M0– Stade 4:T4, N1b, M1

Mayo Clinic: survie en fonction du stade TNM

Stade au diagnostic

68% 25%

5%2%

SEER summary stage 2000-2008

Stade au Stade au diagnosticdiagnostic

Survie à 5 Survie à 5 ans (%)ans (%)

IntrathyroidienIntrathyroidien 99.899.8

N1N1 96.896.8

M1 55.4

Inconnu 87.6

Cancer de la thyroïde: présentation et pronostic

Tuttle MR, Thyroid, 2010

faible(n=104)

Intermédiaire

(n=241)

Elevé(n=126)

Temps(années; mediane)

0

3%

18%

66%

7

Risque ATA Rechute pT1-2, N0, M0 Pas d’histologie aggressive Pas de fixation en dehors

de l’aire thyroïdienne

pT3, N1, M0 Histologie aggressive Fixation en dehors de l’aire

thyroïdienne

pT4, M1

Au Au

diagnosticdiagnostic

Risque de rechute: le système de l’ATA

mois9-1230

Contrôle du statut tumoralChirurgie ±

131I ablationContrôle de

la TSH Suivi

ultérieur

Le patient est-il en RC?

Quel est son risque de rechute?

Stratégie de suivi

Après thyroïdectomie totale avec ou sans ablation par l’iode 131, la RC est définie par tous les critères suivants:

– Pas d’évidence de maladie à l’examen clinique– Pas d’évidence de maladie sur l’imagerie– Taux de Tg indétectable sous l-T4 et après

stimulation par la TSH– Pas d’anticorps anti-Tg

ATA guidelines, 2009 ETA Consensus, 2006

Définition de la rémission complète: Critères de l’ATA et de l’ETA


Faible(n=104)

Intermédiaire

(n=241)

Elevé(n=126)

Temps(années; médiane)

0

3%

18%

66%

7

Risque ATA Rechute

Au Au

diagnosdiagnostictic



Faible(n=104)

Intermédiaire

(n=241)

Elevé(n=126)

0 7

Risque ATA

1

2%

2%

14%

3%

18%

66%

Temps(années; médiane)

Rechute


RC


Faible(n=104)

Intermédiaire

(n=241)

Elevé(n=126)

0

3%

18%

66%

7

Risque ATA

1

13%

41%

79%

Temps(années, médiane)

Rechute


Pas de RC

Microcancer papillaire de la thyroïde

• Forte prévalence à la chirurgie et à l’autopsie (8%)

• Seule une fraction va progresser en cancer clinique

• Devenir très favorable

• Leur traitement peut-il être modifié?

900 patients avec microcancer papillaire Mayo Clinic 1945-2004

• Age moyen: 46 ans (range 6 - 68 ans)• Taille médiane: 7 mm (range 1-10 mm)• Multifocalité: 23%; bilatéralité: 12%• Invasion locale: 2%; N1: 30%; M1: 0.3% • 86%: chirurgie bilatérale; 50%: chirurgie

ganglionnaire• Iode 131 postop: 17% • Au dernier suivi (moyenne: 17.2 ans):

– 3 pts (0.3%) décédés de cancer de la thyroïde– 633 (70%) sans maladie, un avec métastases pulmonaires– 263 (29%) décès par autre cause

Micocancer papillaire: survie globale

Surviving(%)

Surviving(%)

1945-2004

n=900

P=0.959

1945-2004

n=900

P=0.959

Expected

Observed

Expected

ObservedAll causesAll causes

Years after initial surgeryYears after initial surgery

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40

0

2

4

6

8

10

0 5 10 15 20

Microcancer papillaire: rechute

Rec

urr

ence

(c

um

ula

tive

%)

Rec

urr

ence

(c

um

ula

tive

%)

1945-20041945-2004

n=896n=896

1945-20041945-2004

n=896n=896

Years after initial surgeryYears after initial surgery

Any site (44)Any site (44)

Nodal (36)Nodal (36)

Local (13)Local (13)

1395 pts avec microcancer papillaire Ito’s Observational Trial 1993-2004: WJS 2010: 34:28

•Deux options: observation (24%) ou chirurgie immédiate (76%)

•Suivi médian: 6.2 ans (range 1.5- 15.6)•A 10 ans, 16% des tumeurs ont

augmenté de 3 mm ou plus •2/1055 (0.2%) des patients opérés sont

décédés (N1B, M1) •Rechute ganglionnaire (3.4% à 10 ans)

non différente entre patients suivis et patients opérés d’emblée (p= 0.41)

Microcancer papillaire de la thyroïde

Conclusion: – Fréquent et devenir favorable– Pas de cytoponction si nodule <1cm “sans

caractéristiques défavorables” (ATA guidelines) – Observation: option en cas de microcancer

papillaire “sans caractéristiques défavorables”– Intéret de l’ablation par laser ou par ethanol?– Doit on changer de nom pour “tumeur papillaire

de la thyroïde”? (The Porto proposal)

Papini, Thyroid 21: 917

Les incertitudes concernant le traitement initial des cancers à

faible risque

Les étapes successives du traitement initial sont étroitement liées et les incertitudes actuelles ne peuvent être résolues que par des essais randomisés successifs:

• Protocole pour l’administration d’iode 131• Indication de l’administration post-opératoire

d’iode 131• Indication de la dissection ganglionnaire

prophylactique

• Destruction du reliquat thyroïdien la thyroglobuline est un marqueur spécifique

• Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle éventuelle

• Destruction de cellules néoplasiques pour diminuer le risque de récidives

Buts de l’administration post-opératoire d’iode 131

SCE effectuée 2-7 jours après l’administration d’131I

• La SCE est informative lorsque la fixation au niveau du lit thyroïdien est < 2% (nécessité d’effectuer une thyroïdectomie totale)

• Chez la plupart des patients à faible risque, – la SCE ne montre une fixation

qu’au niveau du lit thyroïdien. – Elle détecte et localise des foyers

de fixation en dehors du lit thyroïdien chez 3%.

• Elle est plus sensible qu’une SCE avec une activité diagnostique. Si elle est normale, il n’y a pas d’indication à effectuer des SCE de contrôle.

SPECT/CT

Single Photon Emission Tomography / Computerized Tomography

131I TB scan-2D 131I neck -3D

Taux de rechute après le traitement initial (Mazzaferri, Mayo Clinic)

Mayo Mayo Clinic Clinic (TNM 1997) (TNM 1997)

• Destruction des reliquats thyroïdiens la thyroglobuline est un marqueur spécifique– Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux

de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM)

– 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011)

• Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle– Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho,

Tg<0.1 ng/mL) ?

• Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives– Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans

récidive en cas de cancer à faible risque

L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité



– 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL en post-op avant l’iode 131 (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011)


Tg<0.1 ng/mL) ?




Définition actuelle de l’ablation

En l’absence d’anomalie sur la SCE effectuée après l’administration d’iode 131, l’ablation complète (la destruction de tout tissu thyroïdien normal) est définie à 6-12 mois par:

1. Un examen échographique du cou normalAvec une sonde à haute fréquence (15 MHz)

2. Et un taux de Tg après stimulation par rhTSH <1 (or 2) ng/mL

Question : l’ablation est-elle nécessaire pour le suivi des patients à faible risque?

Tg/L-T4 au dernier suiviTg/L-T4 au dernier suivi

≤≤1 ng/mL: 274 1 ng/mL: 274 (95%)(95%)

>1 ng/mL: 16 (5%)>1 ng/mL: 16 (5%)

Population à l’étude

(n=290)

Contrôles

(n=495)

No 131I

131I

Suivi médian: 6 ans6 ansRange: 2.5-252.5-25


≤≤1 ng/mL: 492 (99%)1 ng/mL: 492 (99%)

>1 ng/mL: 3 (1%)>1 ng/mL: 3 (1%)

Tg/LT4(SF: 1 ng/mL)(SF: 1 ng/mL)

Durante C, JCEM 2012

Etude rétrospective chez des patients à faible risque (T1-T2, N0, M0). TT

Sélection des patients à faible risque pour l’ administration post-opératoire d’iode 131

(Nascimento, ERC 2011)

•242 patients consécutifs T1-T2:•TT et curage •Tg/TSH post-opératoire <1ng/mL (pas d’anticorps anti-Tg)•Echographie cervicale normale•Traitement par iode 131: 100 ou 30 mCi en sevrage

•La SCE après l’ablation était anormale chez 3% des patients • 8/106 patients N1• 0/136 patients N0.

•Suivi médian: 3.5 ans•Rechute ganglionnaire chez 2 des 15 patients avec une histologie agressive (non évitée par l’iode 131)

•Conclusion: l’administration post-opératoire d’iode 131 peut être évitée chez les patients à faible risque et N0 et dont le taux Tg/TSH<1ng/mL

• Indication à des études prospectives.



– 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011)


Tg<0.1 ng/mL) ?




n Suivi Médian P

Ohio 1510 16.6 P<0.001

UCSF 187 10.6 NS

Hong Kong 587 9.2 NS

Toronto 382 10.8 NS

Illinois 2282 6.5 NS

Pisa 964 12 NS

Reims/Dijon 1298 10.3 NS

Pas d’effets de l’ablation par 131 sur la mortalité par cancer de la thyroide

Adapté de Sawka, JCEM 2004

Rechute (TxN1M0, MACIS<6). Mayo

5 10 15 20

Years from diagnosis

I131 Ablation: 303

No Ablation: 224

080

90

100

527 node-positive; 19.5% after surg only,19.9% after RIA; P=0.66

Patients à faible risque: autres études

• Jonklass J, Thyroid 2006-2010: 4767 pts, suivi: 5.3 ans; pas d’effet de l’iode 131 sur la survie (p=0.71)

• Schvartz C, JCEM 2012: 1526 pts

Iode 131 (n=911)

Pas d’iode 131 (n=387)

Analyse multivariée

10 ans OS

94.6* 95.8 0.243(age, sexe)

10 ans DFS

88.715 rechutes

93.14 rechutes

0.259 (age, sexe)

*Pas de différence après 20 ou 100 mCi

Iode 131 et risque de rechute: une étude rétrospectiveIode 131 et risque de rechute: une étude rétrospective

Faible risque: T1-T2; N0; M0

Population à l’étude

(n=290)

Contrôles(n=495)

131I No

131I



Durante C, JCEM 2012

1 (0.4%)

0

Rechute

• Très faible risque : T< 1cm, unifocal, intra-thyroidien et N0: – Pas d’indication à une ablation

• Risque élevé: T avec envahissement extracapsulaire (pT3, pT4) ou T>4cm, N1 important, M1, maladie résiduelle: – Traitement avec une forte activité (3.7GBq) après

sevrage en hormones thyroïdiennes

• Faible risque: tous les autres patients. Bénéfices non démontrés– Question 1: Indications sélectives. – Question 2: Activité minimale d’I 131, rhTSH

Activité d’I131 ? Stimulation par TSH ? Indications?

Consensus Français

Two-dose rhTSH regimen

002020404060608080

100100120120140140160160180180

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111

Time (days)Time (days)

rhTSH (2 doses)rhTSH (2 doses) Optimal RAIUOptimal RAIU

Optimal TgOptimal Tg

TS

H (

mU

/LT

SH

(m

U/L

))

131131I should be given on day 3 and Tg measured on day 5 or 6I should be given on day 3 and Tg measured on day 5 or 6

131I Tg

rhTSH vs sevrage

• Pas d’hypothyroidie• Meilleure qualité de vie • Diminution de l’exposition du corps

entier; diminution de la durée de séjour à l’hopital

• Pas de toxicité. Pas de complication.• Efficacité identique pour l’ablation avec

100 mCi (destruction des reliquats thyroïdiens)

MéthodologieEtudes prospectives randomisées pour deux objectifs: taux d’ablation à 8 mois et taux de rechute à

5 ansComparaison de 2 méthodes de stimulation par TSH (sevrage vs rhTSH) et de 2 activités d’iode 131 (30 vs 100

mCi)

I-131 activité

TSH stimulation

1.1 GBq

3.7 GBq

rhTSH1.1 GBq+ rhTSH

3.7 GBq+ rhTSH

sevrage1.1 GBq

+ sevrage

3.7 GBq+

sevrage

752 patients randomisés dans 24 centres français

rhTSH

1.1 GBq

rhTSH

3.7 GBq

THW

1.1 GBq

THW

3.7 GBq

n 187 187 189 189

Age moyen (années) 51 48 49 49

Femmes (%) 82% 77% 76% 78%

Histologie Papillaire Folliculaire

92% 8%

89% 11%

93% 7%

94% 6%

Taille de la tumeur T1 ≤ 1 cm T1 > 1 cm T2

30% 61% 9%

29% 59% 12%

28% 57% 15%

20% 64% 16%

pN N0 N1 Nx

39% 15% 46%

41% 19% 40%

45% 20% 35%

45% 17% 38%

TNM pT1,N0 pT1,N1 pT1,Nx pT2,N0

31% 15% 45% 9%

29% 19% 40% 12%

31% 20% 35% 14%

31% 17% 37% 15%

Pas de différence entre les 4 groupes

Caractéristiques lors de l’administration d’iode 131Caractéristique rhTSH THW

1.1 GBq (N=186)

3.7 GBq(N=183)

1.1 GBq(N=179)

3.7 GBq(N=181)

Presence d’Ac anti-Tg (%) 9 10 12 12Tg≤1 ng/ml/Anti-Tg <0 (%) 58 59 37 39

Fixation de la thyroide (%)Aucune 6 2 2 3Visible (<0.5%) 14 18 13 140.5% to 2% 62 73 59 76>2% 18 5 25 6

Fixation anormale– 22 ptsGanglions 1 5 4 6

Poumons 0 0 0 2 Ganglions et poumons 1 0 0 0Os 0 2 0 1

27 patients (3%) avec maladie persistante (22 avec fixation) ont été exclus de l’analyse

Critères d’ablation à 6-10 mois

rhTSH-Tg ≤ 1 ng/mL rhTSH-Tg > 1 ng/mL

Echo cervicale normale

Ablation completeAblation douteuse

ou incomplete

Echo cervicale anormale

Ablation douteuse ou incomplete

Ablation Incomplete

Pour les patients avec Ac anti-Tg, l’ablation complète est définie à 8 mois par une écho cervicale normale et une SCE à l’iode 131 normale (150MBq / rhTSH).

Ablation complète à 6-10 mois

96%93%

90%94% 96%

92%96% 95%

92%95% 96% 94%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Normal neck-US rhTSH-Tg <1 ng/mL Normal neck-US andrhTSH-Tg<1 ng/mL

rhTSH - 1.1 GBq

rhTSH - 3.7 GBq

THW - 1.1 GBq

THW - 3.7 GBq

Normal neck-US rhTSH-Tg ≤1 ng/mL ablation complète

Side effects/hypothyroidism/QOL: schedule

Radioiodine Ablation

Randomization

THYROID CANCER MANAGEMENT

After ablation

Control at 6-10 months

Clinical × × × ×Toxicity × × × ×Symptoms × × × ×SF-36 × × × ×EQ-5D × × × × × × ×Cost × × × ×

Toxicités

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Ablation 3 months Ablation 3 months

rhTSH - 1.1 GBq rhTSH - 3.7 GBq THW - 1.1 GBq THW - 3.7 GBq

% of lacrymal problems % of salivary problems

p<0.01 NS NS NS

Echelle de Billewicz (p= 0.001)À l’ablation

Signes/symptômes d’hypothyroïdie

Scores d’utilité: le questionnaire EQ-5D

ABLATION

ESTIMABL HILO

n patients randomisés

752 438

pT1N0, pT1Nx et pT2N0

75% 54%

Pre ablation Tg/TSH < 1 ng/mL chez 45% < 2 ng/mL chez 28%

Definition d’une ablation complète

Echo cervicale & Tg/rhTSH < 1 ng/mL

SCE Dc et/ou Tg/TSH < 2 ng/mL

% of de maladie persistante (SCE/echo)

3% nd

% Ablation complete

92% 87%

Non inferiorité rhTSH vs sevrage

Oui Oui

Non inferiorité 1.1GBq vs 3.7 GBq

Oui Oui

Résultats

ESTIMABL et HILO

Définition d’un standard de traitement pour l’ablation des patients à faible risque: 30 mCi d’I 131 après rhTSH

Etude du taux de rechute à 5 ans en fonction du protocole: bilan à partir de septembre 2013

Définition de l’intérêt de l’ablation en cas de faible risque: ESTIMABL 2

Cancer thyroïdien à faible risque : l’ablation par iode 131 est-il utile ? :

PHRC 2012

Etude Prospective, Randomisée, Multicentrique de Non infériorité comparant chez des patients à faible risque une ablation par 30mCi/rhTSH à un suivi simple

Objectif principal:

- taux d’évènements à 3 ans (groupe suivi vs groupe ablation)

Critère de jugement principal composite:

- mise en évidence de maladie résiduelle/récidive diagnostiquée par SCE, échographie cervicale (cyto, histo)

- le taux de Tg (<2ng/mL /LT4 dans le groupe suivi; <1 ng/mL/LT4 dans le groupe ablation; <1ng/mL/rhTSH dans le groupe ablation)

- les Ac (doivent rester stables ou diminuer)

34 centres; 750 patients

French network for rare cancers: TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde REfractaires supported by the French Institut National du Cancer- National expert center: IGR - 24 expert centres-Web conference every 2 weeks, one annual meeting, protocols- Objectives:

-Recommendations / Research-Access to innovation for all patients

Conclusion: there are still many uncertainties at all stages of the disease: need for prospective trials on large numbers of patients

Merci !

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CDT et inhibiteurs de kinases

• Phase 3 Sorafenib: AMM de la FDA en novembre 2013. En cours de discussion à l’EMA. Pas d’autre AMM

• Phase 3 Lenvatinib vs placebo:– Résultats en 2014

• Phase 3 en cours:– Vandetanib vs placebo (VERIFY)

• Phases 2 futures ou en cours :– Autres anti-angiogéniques en lignes 2 & 3:

• Nintedanib (phase 2 vs placebo) • Pazopanib avec randomisation arret-maintien du traitement si réponse tumorale

– Inhibiteurs de BRAF, ALK, c-met: protocoles ACSE– Inhibiteurs de la voie de la PI3K: BKM 120 si cancer folliculaire ou peu

différencié– Autres? Immunologie?

124I : MEK TRIAL

Ho et al, NEJM 2013

• 12/20 patients : réapparition d’une fixation significative de l’124-I

(5 NRAS,4 BRAF,2 BRAF WT,2 RET/PTC)

• 8/12 patients traités par 131-I après rhTSH (1 BRAF, 5 NRAS, 1 BRAF WT, 1 RET/PTC)

• 8/8 évalués à 3 mois 5 PR (4 NRAS, 1 BRAF) 3 SD (1 NRAS, 1 WT, 1 RET/PTC)

124I : MEK TRIAL

Ho et al, NEJM 2013

Basale Aprés 1 mois Selumetinib (75 mg/jour)

124I : MEK TRIAL

Ho et al, NEJM 2013

Pre- MEK 124I PET scan Post- MEK 124I PET scan

124I : MEK TRIAL

Selumetinib (AZD6244) in the treatment of differentiated thyroid cancer in the adjuvant setting

A Randomised, Double Blind Study to Compare the Complete Remission Rate Following a 5-Week Course of Selumetinib or Placebo and Single Dose Adjuvant Radioactive Iodine Therapy in Patients with Differentiated Thyroid Cancer.

Patient population: differentiated thyroid cancer patients at high risk of primary treatment failure.

Primary endpoint: complete remission rate at 18 months post-RAI treatment.

Activation: 2013.

RET mutation negative MTC: patient 2801035

Vandetanib 300mg/d. November 2009 Baseline November 2008

Calcitonin: 35,000pg/mL 850 pg/ml

MTC phase 3 trial : cabozantinib vs placebo (EXAM)

• Cabozantinib (XL-184) (140mg/d) vs placebo without cross-over: – 330 patients with progressive disease in <14 months– Randomization 2/1– ORR: 28%. – PFS: 4.0 (placebo) vs 11.2 months (cabozantinib) (HR:

0.28 (95%CI: 0.19-0.40, p<0.0001))– OS not mature– AEs: treatment discontinuation in 16% and dose reduction

in 79%

Metastatic MTC: vandetanib and cabozantinib

• Higher efficacy than any other systemic treatment:– High ORR with many long lasting responses (up to 8 years)– Significantly prolonged PFS– Symptomatic benefits in many patients

• Vandetanib was approved – By FDA in april 2011– By EMA in november 2011 for the treatment of aggressive and symptomatic

MTC in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease, but further data are required to quantify drug benefits in patients with no RET mutation in their metastatic tissue, and an education program should be implemented to prevent or limit toxicities.

– By France in april 2012.

• Cabozantinib (COMETRIQ capsules, Exelixis, Inc) was approved by FDA on November 29, 2012 for the treatment of patients with progressive MTC.

• Next trial: phase 2 nitedanib vs placebo as line 2 or 3

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