A.I.M. – 1995 – N° 21

MEDICAMENTS 1994-1995 : 17 innovations étudiées dans A.I.M.H

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La nifédipine en comprimé osmotique : efficace 24 heures/24«L es inhibiteurs calciques sont

aujourd’hui considérés commedes antihypertenseurs efficaces et bientolérés, rappelle le Pr Michel Safar(Paris). Au premier rang d’entre euxfigure depuis 1978 la nifédipine, pre-mière des dihydropyridines, princi-pal groupe de cette classe. » Cepen-dant, en raison de sa demi-vie courte,ce médicament devait être adminis-tré plusieurs fois par jour pour assu-rer une diminution stable de la pres-sion artérielle. C’est pourquoi BayerPharma a utilisé pour ChronAdalateLP 30 mg, destiné au traitement del’HTA en monoprise, un nouveaudispositif galénique, le compriméosmotique.

● Ce système confère à ChronAda-late LP 30 mg un rapport vallée/piccorrespondant aux exigences de laFDA (c’est-à-dire supérieur à 50 %).Témoin l’étude italienne Nifédipinecomprimé osmotique coordonnée parle Pr Alberto Zanchetti (Milan). Le rap-

port vallée/pic de ChronAdalate LP30 mg est de 81 %, sans variationstensionnelles notables. De plus, l’effetantihypertenseur de ChronAdalate LP30 mg est maintenu au delà des24 heures, ce qui garantit une couver-ture satisfaisante même si une prise estretardée.

● L’efficacité de la nifédipine com-primé osmotique sur la PA a été dé-montrée par une série de travaux cli-niques. On note en particulier queChronAdalate LP 30 mg contrôle effi-cacement le pic tensionnel matinal.

Dans le cadre de l’essai N-CAP (Ni-fedipine Circadian Anti-ischaemic Pro-gram) portant sur 207 patients hyper-tendus coronariens, ChronAdalate LP30 mg réduit de façon significative lafréquence de survenue des épisodesd’ischémie myocardique et atténuede façon marquée le pic matinal desurvenue de ces épisodes ischémiques.

L’innovation représentée par Chron-Adalate LP 30 mg permet ainsi à la ni-fédipine, dont l’efficacité est reconnuemais dont la demi-vie est relativementbrève, d’exercer ses qualités sur les24 heures en conformité avec les exi-gences pharmacocinétiques les plus ré-centes, avec l’avantage d’une monoprisequotidienne. (AIM 11, p. 14)

Angor

Le nicorandil, premier activateur des canauxpotassiques

L e nicorandil, commercialisé sousle nom d’Ikorel par le Labora-

toire Bellon et d’Adancor par le La-boratoire Merck-Clévenot, est le pre-mier représentant d’une nouvelleclasse thérapeutique destinée à trai-ter l’angor : les activateurs des canauxpotassiques.

L’ouverture des canaux potas-siques permet au potassium de sor-tir de la cellule et d’hyperpolariserla membrane et entraîne donc unebaisse de la concentration intra-cellulaire en calcium. De ce fait, lesCML se relâchent, provoquant unevasodilatation.

Les ACP ont un double moded’action : ils entraînent à la fois unaccroissement des apports d’oxy-gène au myocarde, par dilatation desartérioles coronaires intramyocar-diques, et une réduction des besoins,par vasodilatation des artères péri-phériques. Cette vasodilatation, en

diminuant la post-charge, soulage letravail du cœur.

Mais à cet effet ACP, le nicoran-dil ajoute un effet complémentairede type nitré, lié à un groupementN02 qui fait l'originalité de cette mo-lécule parmi les ACP. Cet effet se tra-duit par une dilatation des coro-naires épicardiques, accroissant lesapports d’oxygène, et une dilatationdes veines périphériques (diminu-tion de la précharge), réduisant lesbesoins. Cependant, à la différencede l’action des dérivés nitrés, cet ef-fet ne se heurte pas à un phénomèned’échappement et persiste en cas d’al-tération de l’endothélium (athéro-sclérose, angioplastie).

Selon le Pr Jean-Marc Lablanche(Lille), Ikorel a une efficacité com-parable à celle des bêtabloquantset des inhibiteurs calciques dans letraitement de l’angor d’effort. Leprincipal effet indésirable est repré-

senté par des céphalées, en généralspontanément réversibles.

L’expérience quotidienne des pra-ticiens qui l’ont expérimenté,confirme qu’il s’agit d’un médica-ment particulièrement maniablecomme traitement de fond de l’angorstable d’effort en première intention.(AIM 11, p. 10)

L’angor résulte d’un déséquilibre entreles apports en O2 au myocarde et les be-soins de celui-ci, qui dépendent du tra-vail à fournir. Lever les résistances arté-rielles périphériques soulage le travaildu cœur (diminution de la postcharge)et dilater les coronaires augmente lesapports en O2.La vasodilatation recherchée passe parune diminution de la concentration encalcium des cellules musculaires lisses(CML) des vaisseaux. Les activateurs descanaux potassiques y parviennent en hy-perpolarisant la membrane cellulaire cequi, en particulier, ferme les canaux cal-ciques voltage-dépendants et empêchel’entrée du calcium dans les CML.

Compartiment supérieur : nifédipine micronisée

Orifice calibré au laser

Membrane semi-perméable à l'eau

L'accroissement de volume du compartiment expansible provoque une augmentation de pression qui pousse la suspension de nifédipineà travers l'orifice calibré

Compartiment inférieur : agents osmotiques

L'eau traverse la membrane et permet la mise en suspension de la nifédipine

Simultanément, elle imbibe le compartiment osmotique et provoque son gonflement

La libération de nifédipine se poursuit peu à peu durant environ 36 heures

Une fois toute la nifédipine libérée, l'enveloppe vide, insoluble, sera éliminéedans les selles

1 3

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4

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Le devenir du comprimé osmotique (ougastro-intestinal therapeutic system) deChronAdalate LP 30 mg.

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AMM pour le lisinopril, dès les 24 premières heures après un infarctus

S ept vies supplémentaires sauvéesau bout de seulement six se-

maines, pour mille patients en in-farctus à la phase aiguë, hémodyna-miquement stables, traités selon lesnormes actuelles… C'est ce que pa-raissent pouvoir réaliser les IEC, etpas seulement chez les malades pré-sentant des signes d'insuffisance car-diaque. Quelques mois après la pu-blication dans le Lancet des résultatsde l’étude GISSI, une extensiond’AMM vient d’être accordée au li-sinopril (Zestril, Zénéca Pharma ;Prinivil, Dupont Pharma).

Dans GISSI 3, 19 394 patientshémodynamiquement stables etayant bénéficié par ailleurs du trai-tement standard de l’infarctus, ontreçu des doses de lisinopril dans les24 heures suivant un infarctus, sanstenir compte de l’existence ou non

d’une insuffisance cardiaque. Lesrésultats furent très positifs.

Non seulement le lisinopril ré-duit bien le risque de mortalité, demanière significative, mais il le faittrès précocément : les courbes desurvie se séparent dès le premier jouret une différence de 11 % est atteinteà la fin de l’essai, à la sixième se-maine. Les mêmes résultats favo-rables se retrouvent dans les deuxsous-populations à risque définiesdans le protocole, les sujets âgés(> 70 ans) et les femmes.

Enfin, la tolérance a été bonne,puisque 82,4 % des malades ont pour-suivi le traitement jusqu'au terme del'étude.

Les résultats de GISSI 3, cohé-rents avec ceux d’ISIS 4, montrentque l’administration précoce d’unIEC à l’ensemble des malades cli-

niquement stables, à la phase aiguëde l’infarctus, peut être globale-ment et rapidement bénéfique. (AIM20, p. 17)

Les trois points clés

Le Pr. Alain Castaigne résume en trois points l’application pratique de cettenouvelle indication.

● Il est dangereux d’administrer des IEC par voie veineuse et/ou à trop fortesdoses chez des patients ayant une pression artérielle basse (1).

● Il est utile de prescrire des doses faibles d’IEC per os à tous les patientsayant un infarctus du myocarde, à condition que la pression artérielle soit stableet que l’accroissement des doses soit très progressif .

● Il est utile de poursuivre les IEC au delà de l’hospitalisation pour tous lespatients qui ont eu des symptômes d’insuffisance ventriculaire gauche pendantla période hospitalière ou pour ceux qui ont des signes échographiques de dys-fonction marquée du ventricule gauche.

(1)Compte tenu des résultats décevants d’une étude ancienne où l’IEC était administré en IV.

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Hyp

ert

ensi

on

C ontrairement aux IEC qui blo-quent une étape de la formation

de l’angiotensine II, les antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine in-terviennent sur les sites terminauxd’actions de l’hormone, quels quesoient son origine, plasmatique ou tis-sulaire, et son mode de synthèse, dé-pendant ou non de l’intervention del’enzyme de conversion. Premieragent de cette nouvelle classe d’an-tihypertenseurs, le losartan a été dé-veloppé par les laboratoires MSD etest aujourd’hui commercialisé sousle nom de Cozaar.

Bloquant sélectivement les ré-cepteurs AT1 de l’angiotensine, lelosartan agit de façon spécifique etdose-dépendante sur la réponsepressive à l’angiotensine. Cette spé-cificité lui confère une activité anti-hypertensive importante sans induireles effets secondaires des autres an-tihypertenseurs, en particulier desIEC (oedème, toux), effets dus engrande partie à l’accumulation de bra-dykinine et de substance P.

L’effet antihypertenseur du lo-sartan a été comparé à ceux obtenusavec un placebo, ou avec d’autresprincipes actifs (IEC, bêta-bloquantset inhibiteurs calciques) dans 16 es-sais internationaux. A raison de 50 à100 mg par jour en une seule prise, ils’est révélé comparable à ceux desproduits de référence quels quesoient l’âge, le sexe et le degré de

sévérité de l’HTA. Il s’est caracté-risé par une apparition progressive,sans hypotension excessive après lapremière prise et une action persis-tant pendant au moins 24 heures avecun rapport vallée-pic satisfaisant (su-périeur à 70 %).

Cette action prolongée du losartan

est liée à son métabolisme : lors dupremier passage hépatique, la molé-cule, non peptidique, est en partietransformée en un métabolite égale-ment très actif sur la pression artérielleet dont la durée de vie est beaucoupplus longue que celle de la moléculemère (6 à 7 heures au lieu de 2 heures).

Parce qu’il ne se lie à aucunautre récepteur autre que l’AT1, nià aucune hormone, enzyme ou ca-nal ionique, le losartan possèdeaussi un bon profil de tolérance. Lepourcentage d’effets secondaires,semblable à celui du placebo(13,3 %), est nettement inférieur àceux obtenus avec les comparateurs,surtout en ce qui concerne la toux(3,1 % contre 8,8 % sous IEC). Eli-miné par voie biliaire, le losartan peutêtre prescrit chez l”insuffisant rénal.

Le losartan est indiqué en pre-mière intention dans le traitement del’HTA essentielle quel que soit l’âgedu patient. Il peut également être as-socié à un autre antihypertenseur. Lafréquence minime de la toux permetsurtout de le prescrire aux hyperten-dus toussant sous IEC.

Le losartan offre donc une alter-native intéressante aux thérapeutiquesexistantes dans le traitement de l’HTApuisque le nombre d’hypertendus nonéquilibrés en monothérapie resteélevé.

Mais, comme toujours à l’arrivéed’une nouvelle classe thérapeutique,seul le recul permettra de juger detous les effets du produit, en particu-lier de ses effets bénéfiques sur lamorbidité et la mortalité cardiovas-culaires et rénales chez l’homme.(AIM 18, p. 10)

Le losartan, premier antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

Système rénine-angiotensine Système kallikréine-kinine

Angiotensine I (inactive) Bradykinine (active)

Enzymede conversion

VASODILATATION

AT2 ?

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Bradykinine (inactive)Angiotensine II (active)

VASOCONSTRICTION

Losartan

Mécanisme d’action du losartan

Mala

die

coro

nari

enne Le vérapamil dans le post-infarctus

P our la première fois, un inhibi-teur du calcium a reçu une ex-

tension d’AMM dans le post-infarc-tus. Le vérapamil (Isoptine 120 mg,Laboratoires Knoll) est maintenantindiqué dans la prévention secon-daire de l’infarctus du myocarde,en l’absence d’insuffisance car-diaque et en cas de contre-indica-tion ou d’intolérance à un traite-ment par bêtabloquant.

Cette nouvelle indication découleprincipalement des résultats de l’étudeDAVIT II (Danish Verapamil Infarc-tion Trial II). Ce travail danois endouble insu contre placebo a porté sur1 775 patients. Les sujets traités ontreçu, à partir de la deuxième semaineaprès un infarctus et pendant 18 mois,360 mg/j de vérapamil (3 Isop-tine 120). Chez les 1 161 patientsn’ayant pas présenté de décompen-sation cardiaque, on a observé sous

vérapamil une réduction significativede la mortalité et des récidives d’in-farctus.

La prise en charge du post-infarctusprogresse continuellement. Après les β-bloquants et les inhibiteurs de l’enzymede conversion, cette grande premièrepour un inhibiteur calcique ouvre unenouvelle voie.

0 180 360 540

Jours0

4

8

12

16

20 Placebo, pas de décompensation cardiaquePlacebo, décompensation cardiaqueVérapamil, pas de décompensation cardiaqueVérapamil, décompensation cardiaque

Taux

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Taux de mortalité dans le post-infarctusen fonction du traitement et de l’exis-tence ou non d’une décompensation car-diaque chez les patients de l’étude DA-VIT II. La différence entre le traitementclassique + placebo et le traitement clas-sique + vérapamil n’est pas significativechez les insuffisants cardiaques. Elle estsignificative (p = 0,02) en faveur du vé-rapamil en l’absence d’insuffisance car-diaque. (D’après Am. J. Cardiol. 1990 ; 66 : 779-785)

L’enzyme de conversion trans-forme d’une part l’angioten-sine I, inactive, en angiotensine IIvasoconstrictrice, et d’autre part,la bradykinine vasodilatatriceen bradykinine inactive. Le lo-sartan n’agit pas sur l’enzymede conversion, mais directementsur les récepteurs AT1 de l’an-giotensine I, inhibant son actionvasoconstrictrice.

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Trouble

s lipid

iques Prévention de l’infarctus

chez le coronarien hypercholestérolémique : AMM pour la pravastatine

L a possibilité de réduire la morbi-mortalité coronarienne en corri-

geant d’éventuelles anomalies lipi-diques par des hypolipidémiants a étélonguement évaluée dans des étudesde prévention primaire (chez des pa-tients porteurs d’une hypercholesté-rolémie mais n’ayant aucun troublecardiovasculaire) et de prévention se-condaire (chez des hypercholestéro-lémiques ayant déjà des troubles car-diovasculaires). Elles ont globalementmontré que la baisse du cholestérollimite d’une part le risque cardio-vasculaire et diminue d’autre partla progression des lésions, le risqued’un événement coronaire et lamortalité, toutes causes confondues.Ces constatations sont d’autant plusnettes que la réduction de la choles-térolémie est plus importante, maiselles sont vérifiées même pour destaux initiaux de cholestérolémie re-lativement peu élevés (entre 2,12 et3,09 g/l dans l’étude 4S).

● La pravastatine elle-même (Eli-sor, Bristol-Myers Squibb, et Vas-ten, Spécia) a été évaluée dans cinqétudes contre placebo particulière-ment marquantes. A la suite de celles-ci, elle est devenue le premier hypo-lipidémiant à recevoir l’AMM pourla prévention des infarctus chez le co-ronarien ayant une hypercholestéro-lémie sévère à modérée.

Les études PLAC I (PravastatinLimitation of Atherosclerosis in the

Coronary arteries), REGRESS(REgression Growth EvaluationStatin Study), PLAC II (Pra-vastatin Limitation of Atheros-clerosis in the Carotids) etKAPS (Kuopio AtherosclerosisPrevention Study) ont fait l’ob-jet d’une méta-analyse, regrou-pant ainsi près de 2 000 patientssuivis pendant deux ou trois ans.Celle-ci confirme l’importancedu bénéfice clinique apporté :ralentissement de l’évolutionde l’athérosclérose, réductionde 62 % du risque d’infarctusdu myocarde mortel et nonmortel, diminution de 51 %des décès d’origine coronaireet réduction de 44 % de lamortalité globale (ce dernierchiffre n’est pas significatif, enraison sans doute de la duréetrop courte des travaux et des ef-fectifs insuffisants). Le bénéficeclinique apparaît dès la pre-mière année de traitement.

Le bénéfice est encore plus net etplus précoce dans l’étude PMS-CRP(Pravastatin Multinational StudyGroup for Cardiac Risk Patients), ouétude « 118 ». Celle-ci a montré, dèsle sixième mois de traitement parpravastatine en monothérapie, uneréduction de 92 % des événementscardiovasculaires graves.

● L’apparition précoce de l’effetbénéfique de la pravastatine (6 à

9 mois après le début du traitement),pose la question du mécanisme d’ac-tion impliqué dans la prévention desaccidents vasculaires aigus par plaqueathéromateuse. Plusieurs hypothèsesont été proposées :

– l’appauvrissement en LDLdes plaques d’athérome, dès lespremiers mois de traitement, lesrendrait plus « dures », plus stablesen quelque sorte, prévenant leur fis-suration et les accidents coronariens.

– la pravastatine inhiberait laformation du thrombus plaquet-taire, donc celle d’une thrombose.

– il se pourrait enfin que l’endo-thélium cesse de fabriquer du NO (va-sodilatateur et anti-agrégant puissant)lorsqu’il est infiltré par les LDL : untraitement hypocholestérolémiantrelativement court pourrait suffireà rendre à l’endothélium une fonc-tion normale. (AIM 17, p. 14)

La mesure échographique de l’épaisseur de la paroi artérielle (Intima + Média), non trau-matique, fiable et peu coûteuse, pourrait dans un proche avenir être utilisée pour une dé-tection ciblée des patients à haut risque vasculaire (Cliché Dr Touboul, Paris).

Dia

bète

Néphropathie diabétique : AMM pour le captoprilD écidément, comme l’écrivait à peu près le Pr Opie (voir AIM

14), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont une classequi bouge ! Le premier d’entre eux, le captopril (Lopril, Capto-lane), déjà indiqué dans l’HTA, l’insuffisance cardiaque et le post-infarctus avec insuffisance ventriculaire gauche, vient de recevoirune extension d’AMM ainsi libellée : « Néphropathie diabétiquemacroprotéinurique du diabète insulinodépendant. Le traitementau long cours par le captopril ralentit la progression de l’insuf-fisance rénale. »

Cette extension d’AMM tire les conclusions d’une étude deLewis parue l’an dernier dans le NEJM, et montrant que le cap-topril réduit de 50 % le risque combiné de mortalité et de mor-bidité rénales chez les diabétiques insulinodépendants (dimi-nution du nombre de recours à la dialyse ou à la transplantation).Le captopril est le premier médicament a avoir démontré une telleactivité, liée non seulement à la réduction de la PA, mais aussi àun effet néphroprotecteur spécifique indépendant, observé à laposologie de 50 à 100 mg/j. (AIM 16)

Les dommages causés par la glomérulopathie diabétique sont indirec-tement réduits par la diminution de la pression capillaire glomérulai-resous l’effet des IEC. De plus, les IEC semblent avoir un effet protecteur spécifique sur l’en-dothélium vasculaire.

IECpression artérielle élevée

Microalbuminurie

Glomérulopathie diabétique

Capillaire efférent

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Neuro

logie

Le modafinil transforme le traitement de la narcolepsie

L a narcolepsie, décrite en 1880 parGélineau, est une des affections

du SNC les plus méconnues. En gé-néral, la maladie n’est diagnostiquéeet donc correctement traitée qu’aprèsplus de dix ans d’évolution.

● Elle est caractérisée par deuxsymptomes majeurs constants :

– La narcolepsie se manifeste parune somnolence diurne culminanten accès de sommeil irrésistibles,qui peuvent durer quelques minutesou des heures.

– La cataplexie, totalement dis-tincte des accès de sommeil, consisteen une perte du tonus musculaireassociée à des manifestations émo-tionnelles comme le rire, la colère,la peur ou la joie.

Si la symptomatologie est ty-pique, la clinique suffit pour fairele diagnostic. Les examens complé-mentaires (enregistrement polygra-phique du sommeil et typage HLA)ne sont nécessaires que dans lesformes incomplètes sans cataplexie.

● Longtemps dominé par lesamphétaminiques, le traitement dela narcolepsie fait appel à des mo-lécules éveillantes, assurant une élé-vation prolongée du niveau de vi-

gilance sans avoir les inconvénientsdes amphétamines. Aujourd’huicommercialisé par les LaboratoiresLafon, le modafinil (Modiodal) estun activateur des synapses α nora-drénergiques intégrées dans les cir-cuits capables de stimuler la vigi-lance (voir schéma). Sa cible probableest représentée par les récepteurs post-synaptiques.

L’efficacité du modafinil sur lestroubles de la vigilance de la narco-lepsie a été démontrée contre placebopar une amélioration significativede l’état d’éveil, évalué soit subjec-tivement par le médecin et le patient,soit objectivement par le test de main-tien de l’éveil. Le modafinil, non seu-lement diminue la somnolence, maisaméliore les performances psycho-motrices impliquant les capacitésd’attention.

Enfin, l’excellente tolérance duproduit et l’absence de dépendancedans un traitement au long coursont été également confirmées.

● Rappelons que la prescriptiondu modafinil est soumise à des règlesprécises, car son utilisation doit êtreréservée à la narcolepsie documen-tée. (AIM 14, p. 12)

A partir de la formation réticulée (en vert), des projections atteignent la moelle épi-nière, le tronc cérébral, le cervelet et le cortex, qui contrôle en retour la formationréticulée activatrice (FRA). Les neurones de la FRA sont situés dans le raphé (neuronessérotoninergiques) et dans le locus coeruleus (neurones noradrénergiques). Ce sontces derniers qui sont activés par le modafinil.

Cri

se m

igra

ineuse

P lus de 12 % de la population fran-çaise souffre de migraine et 70 %

des crises sont jugées fortes ou ex-trêmement fortes, s’accompagnant denausées et de vomissements et ayantdes répercussions socio-profession-nelles importantes. On comprend dèslors qu’un traitement efficace soit at-tendu avec beaucoup d’intérêt à lafois par les patients et par les méde-cins. La mise au point du sumatrip-tan, agoniste des récepteurs 5-HT1,et notamment des 5-HT1 vasocons-tricteurs, est le résultat de travaux en-trepris dès 1972 par des chercheursdes Laboratoires Glaxo, à la suite dela découverte du rôle important jouépar la sérotonine dans la genèse de lacrise migraineuse.

● Le sumatriptan agit sur lacause directe de la douleur mi-graineuse : la vasodilatation desvaisseaux méningés. Son action va-soconstrictrice élective et très rapidesur ces vaisseaux en fait, à l’heure ac-tuelle, dans sa forme injectable (Imi-grane), le traitement le plus efficacedes crises migraineuses.

D’après les 27 essais contrôlés in-ternationaux au cours desquels4 000 patients ont traité plus de20 000 crises par sumatriptan sous-

cutané, le soulagement de la dou-leur est obtenu au bout de deuxheures chez 73 à 90 % des sujets(contre 20 à 34 % pour le placebo).La réponse vasomotrice apparait dèsla 10ème minute. Au bout de 30 mi-nutes, près de 50 % des migraineuxsont déjà soulagés. L’efficacité du su-matriptan a également été démontréesur les symptômes d’acompagnementde la crise : nausées, vomissements,photophobie, phonophobie.

● Les contre-indications sontprécises : angor d’effort ou de repos,antécédent d’IM ou d’IC, HTA noncontrôlée, traitement anti-dépresseurpar un inhibiteur du recaptage de lasérotonine ou un IMAO. L’associa-tion avec l’ergotamine ou ses dérivésest contre-indiquée au cours d’unemême crise.

● L’utilisation du sumatriptanest soumise à quelques régles debon usage :

– Le sumatriptan est réservé autraitement des crises de migraine sé-vères lorsque les autres traitementsn’auront pas été efficaces au coursdes crises précédentes (Imigrane,non remboursé par la Sécurité sociale)et au traitement de la crise d’algievasculaire de la face (Imiject, rem-boursé à 65 %).

– Si la douleur résiste au suma-triptan, une seconde injection est in-utile. Celle-ci n’est justifiée que si ladouleur a d’abord cédé à la premièremais est réapparue

– L’efficacité du sumatriptan nedoit pas faire oublier les autres traite-ments usuels qui gardent leur placeen fonction de l’intensité des crises.Elle ne doit pas faire négliger non plusles traitements de fond lorsque lescrises sont fréquentes. (AIM 12, p. 10)

Le sumatriptan, de la physiopathologie au traitement

Blocagedes impulsionsdouloureuses

Blocagede la libération

des neuropeptides

Vasoconstriction

SumatriptanV

V

Normalisation

Le sumatriptan agit dès l’installation dela douleur. Il exerce une action vaso-constrictrice quasi élective sur les vais-seaux cérébraux. De plus, il serait ca-pable d’empêcher la libération desneuropeptides vaso-actifs par les termi-naisons trigéminales centrifuges et debloquer la conduction des impulsions dou-loureuses par le trijumeau sensitif.

Eveil

Sommeil paradoxal

Sommeil à ondes lentes

N° 21 – 1995 – A.I.M.

Psy

chia

trie

Le moclobémide, IMAO sélectif : de l’inhibition à la régulationF ruit d’une recherche logique me-

neé par les Laboratoires Roche,le moclobémide (Moclamine) est uninhibiteur sélectif et réversible de lamonoamine oxydase A. Son moded’action original lui permet d’exer-cer une « régulation » du métabolismede l’ensemble des catécholamines cé-rébrales impliquées dans les dépres-sions, avec une très bonne tolérance.

● Le moclobémide inhibe de fa-çon sélective la MAO A, ce qui au-torise la dégradation par la MAO Bdes monoamines non transmettrices(telle la tyramine).

● Cette inhibition est réversible :si la concentration en substrat devientexcessive, l’enzyme retrouve son ac-tivité ; une intoxication est donc pra-tiquement impossible. L’effet s’exer-çant sur les trois systèmes, leuréquilibre physiologique est respecté.

● De plus, la liaison entre l’inhi-biteur et l’enzyme n’est pas du type« tout ou rien », comme le serait uneinhibition purement dose-dépendante.Il s’agit en fait d’une « première » :une liaison souple, dépendant de lastructure spatiale des deux molécules.Tout se passe comme si la MAO Areconnaissait le moclobémide commeune amine endogène. L’inhibition del’enzyme s’adapte donc étroitementaux variations de la sécrétion de ca-técholamines. Le moclobémide mé-rite ainsi le titre de « régulateur »tri-aminergique.(1)

Enfin, d’action très spécifique, lemoclobémide n’interfère pas avec lalibération ni avec la recapture desamines, et n’agit pas (au contrairedes tricycliques) sur les autres sys-tèmes de récepteurs cérébraux.

● Le moclobémide est actif surtout le spectre des dépressions, en-dogènes ou non, y compris chez lesdysthymiques souffrant d’une dé-pression majeure surajoutée (doubledépression). L’effet sur le ralentisse-ment correspond sans doute à l’ac-tion sur le système dopaminergique,non influencé par les autres typesd’antidépresseurs.

● La bonne tolérance traduit laspécificité d’action : les effets se-condaires les plus fréquents sont desnausées (observées dans 6 à 10 % descas, elles cèdent en général au boutde quelques jours de traitement), descéphalées, un syndrome excitation-irritabilité et une insomnie d’endor-missement.

Cette bonne tolérance fait du mo-clobémide un excellent antidépres-seur chez le sujet âgé, avec une amé-lioration de l’élan vital, ducomportement moteur et du sommeil.(AIM 14, p. 16)

(1) Un autre antidépresseur IMAO A sélectif,la toloxatone (Humoryl), a été commercialiséen France il y a quelques années. Sa fixationsur la MAO A est réversible, mais différentede celle du moclobémide et n’entraîne pas uneadaptation similaire de l’inhibitionenzymatique.

1 Précurseurs

3 Libération

4 Stimulation

5 Amplification

6 Rétrocontrôle

7 Recaptage

8 Dégradation

2 Synthèse

Sites d’action théoriquesdes antidépresseursParmi les nombreuses pos-sibilités théoriques d’amé-lioration de la neurotrans-mission monoaminergique(flèches orange), deux seu-lement ont montré leur ef-ficacité thérapeutique : l’in-hibition du recaptage desamines (7 : tricycliques etinhibiteurs du recaptage dela sérotonine) et l’inhibitiondu catabolisme de cesamines (8 : IMAO). La mul-tiplicité et la complexité desrécepteurs (4) et des se-conds messagers (5) ex-plique qu’aucun médica-ment efficace à ces niveauxn’ait pu être commercialisé.De même, l’augmentationdes hydroxylases, enzymeslimitantes de la synthèsedes catécholamines et dela sérotonine (2), n’estqu’une perspective.

Neuro

logie R éservé jusqu’ici à l’usage hos-

pitalier, le vigabatrin, anti-épi-leptique inhibant la GABA trans-aminase, peut désormais êtreprescrit par tous les praticiens li-béraux, et cela dès l’échec de la mo-nothérapie. En effet, si la monothé-rapie reste le traitement de l’épilepsieen première intention, force est de re-connaître qu’en pratique quotidienne,la première monothérapie échouemalheureusement dans 10 à 40 % descas. Quel stratégie adopter alors ?Doit-on tenter plusieurs monothéra-pies successives ou passer rapidementà une bithérapie ? « Cette questionest en fait un peu théorique puisquela substitution d’un anti-épileptiquepar un autre comporte toujours unephase d’association, le retour à lamonothérapie ne se faisant que dansun second temps » souligne le DrPierre Loiseau (Bordeaux). En re-vanche, se pose le problème du choixdu médicament le plus adapté parmi

ceux actuellement disponibles. Cechoix est en général guidé par la sé-miologie des crises.

Dans le cas des épilepsies par-tielles mal contrôlées par la carba-mazépine (qu’il y ait ou non généra-lisation secondaire), le Dr PierreJallon (Genève) préconise la pres-cription de valproate de sodiumlorsqu’il s’agit d’un syndrome focalidiopathique et l’association de vi-gabatrin (Sabril) pour les épilep-sies symptomatiques et/ou crypto-génétiques. En inhibant spécifi-quement la GABA transaminase, uneenzyme qui dégrade le GABA (neu-rotransmetteur inhibiteur), le vigaba-trin augmente la quantité de GABAdisponible, augmentant les potentielsinhibiteurs et favorisant le contrôledes crises.

Selon les dernières études, cetteassociation permet de supprimer lescrises dans 18 % des cas chez l’adulteet 30 % des cas chez l’enfant.

Lorsque les crises sont bien contrô-lées par la bithérapie, une monothé-rapie par le vigabatrin peut être ten-tée après un laps de temps quidépendra du délai qui a séparé lesdeux dernières crises. Le Dr Loiseaupropose d’attendre dix fois ce délai.

Mais en tout état de cause, pour l’en-semble des neurologues, l’associa-tion du vigabatrin au valproate de so-dium ou à la carbamazépine constituela première étape de la polythérapie.

Epilepsie : le vigabatrin est disponible en ville

Le vigabatrin (Sabril) peut être pres-crit dans le traitement anti-convulsi-vant par tous les praticiens libérauxsans condition particulière dans lecadre de ses indications : traitementdes épilepsies rebelles, particulière-ment des épilepsies partielles del’adulte et de l’enfant, à l’exclusion dupetit mal, en complément du traitementantérieur.

Du fait de l’irréversibilité de la liai-son vigabatrin-enzyme, qui lui confèreune très longue durée d’action, Sabrilpeut être prescrit en monoprise quoti-

dienne et ne nécessite pas de sur-veillance des taux plamatiques.

Sabril est bien toléré et n’a pasd’effet délétère sur les fonctions co-gnitives. Il peut donc être prescrit à toutâge, y compris chez le nourrisson. Ilpeut être associé sans problème nonseulement aux autres anti-épileptiques,mais aussi aux autres médicaments(contraceptifs oraux par exemple) caril n’est pas lié aux protéines plasma-tiques, n’est pas inducteur enzyma-tique et n’est pas métabolisé.

Sabril en pratique

A.I.M. – 1995 – N° 21

Gyn

écolo

gie

L a FSH est une des hormones-clésde la stimulation ovarienne utili-

sées dans les différentes techniques deprocréation médicalement assitée (FIV,GIFT…). Grâce à un procédé de pu-rification utilisant des anticorps mo-noclonaux anti-FSH obtenus par bio-technologie, les laboratoires Seronosont arrivés à produire la MetrodineHP, un médicament dans lequel lerapport principe actif/protéines uri-naires étrangères est totalement in-versé par rapport à celui des pro-duits existants (HMG, FSHclassique). Metrodine HP contient eneffet 95 à 98 % de FSH, donc moinsde 5 % de protéines étrangères alorsque les autres préparations de gona-dotrophines provenant d’urine defemmes ménopausées (hMG) encontenaient plus de 95 % et à peine5 % d’un mélange de FSH et de LH !

● L’autre particularité du produitest justement la quasi suppressionde LH (moins de 0,001 %), hormonelutéinisante induisant la maturationfolliculaire finale puis l’ovulation etqui par conséquent semble avoir des

effets délétères sur le taux de gros-sesse en réduisant notamment leschances de l’ovocyte d’être fécondé,de s’implanter ou de survivre.

● Le résultat de cette purifica-tion est une augmentation signifi-cative de l’activité spécifique de laFSH qui permet de disposer d’une

meilleure reproductibilité d’un lot àl’autre, et d’affiner les protocoles destimulation ovarienne, donc de ga-gner en efficacité et en précision.

● L’autre avantage de la purifica-tion est une moindre antégénicité etun volume d’injection plus faibled’où une diminution des effets se-condaires quelquefois observés :douleur à l’injection, rougeurs cuta-nées, oedème…

● De ce fait, Metrodine HP peutêtre administrée aussi bien par voieintra-musculaire que par voie sous-cutanée, l’injection sous-cutanéepouvant être réalisée par la patienteelle-même.

● L’utilisation de FSH d’originehumaine, si purifiée soit-elle, posantdes problèmes d’approvisionnement,les laboratoires Serono ont entreprisla production de celle-ci par géniegénétique. Deux jumeaux, baptisésKarine et Cédric, sont déjà nés dans lecadre des essais de phase III de cetteFSH de l’an 2000 ! (AIM 15, p. 16)

Infertilité féminine :la première FSH hautement purifiée

Purification de la FSH par les anti-corps monoclonaux1 – L’urine provenant de femmes mé-nopausées est filtrée à travers un mi-lieu où sont fixés des anticorps mo-noclonaux anti-FSH. La FSH est captéepar ces anticorps, tandis que lesautres protéines, et notamment la LH,sont éliminées.2 – La FSH pure est ensuite récupé-rée. Un principe simple simple pourune technique plus délicate, on s’endoute, à mettre en œuvre à l’échelleindustrielle !La FSH ainsi purifiée (Metrodine HP)est indiquée chez les femmes infer-tiles du groupe II de la classificationde l’OMS, c’est-à-dire celles qui souf-frent d’un dysfonctionnement de l’axehypothalamo-hypophysaire et quiprésentent une spanioménorrhée ouune aménorrhée.

1 2

FSHAutres protéines(LH…)

Horm

onolo

gie

A près le Décapeptyl LP, premieranalogue de synthèse de la LH-

RH indiqué dans le cancer de la pros-tate, la puberté précoce, l’endomé-triose et la PMA, Ipsen Biotech metà la disposition du corps médical lelanréotide, Somatuline LP 30 mg,un analogue peptidique de la soma-tostatine. Le médicament a obtenul’AMM dans deux indications :l’acromégalie qui reste évolutive endépit des traitements antérieurs, etles tumeurs carcinoïdes digestives.Ayant lui aussi bénéficié de la tech-nique de micro-encapsulation, il pos-sède une forme galénique qui garan-tit une libération prolongée du peptideà des taux efficaces et constants et as-sure au patient une couverture d’en-viron deux semaine après une seuleinjection intramusculaire.

● La conséquence de cetteprouesse technologique réalisée parles chercheurs d’Ipsen Biotech est ca-pitale: elle permet de passer de deuxà trois injections par jour avec lesautres formes disponibles jusqu’à pré-

sent, à deux ou trois injections parmois avec le lanréotide. Le rythmed’administration peut en effet êtreporté à dix jours si les réponses bio-logique et clinique sont insuffisantesaprès trois mois de traitement.Quoiqu’il en soit, grâce à ce nouveautraitement, on devrait assister dansles deux indications citées plus haut,à une optimisation de la qualité devie des patients et une nette amé-lioration de l’observance du trai-tement.

● La somatostatine est sécrétéedans divers points de l’organisme eta également de multiples sites d’ac-tion. Elle est capable d’inhiber nonseulement la sécrétion d’hormone decroissance mais aussi celles d’ungrand nombre d’hormones digestivesexocrines ou endocrines. Elle exerceaussi une action inhibitrice sur les fac-teurs de croissance impliqués dans laprolifération tumorale.

● Le lanréotide est un peptide desynthèse plus court que la moléculenaturelle (8 amino-acides au lieu de

14). Il possède une forte affinitépour les récepteurs périphériquesà la somatostatine (hypophysaireset pancréatiques) ce qui lui confèreune bonne spécificité d’action tantsur la sécrétion d’hormone decroissance que sur celles des autreshormones digestives.

● A condition que les modalitéspratiques de l’injection soient bienrespectées, l’efficacité et la tolérancedu produit sont excellentes. Dansl’acromégalie, une étude portant sur123 patients a montré que le lanréo-tide permet d’obtenir un bon contrôlebiologique de la sécrétion de GH etdu taux d’IGF1 (Insulin growth fac-tor), reflet de l’activité de la GH, ac-compagné d’une amélioration rapidedes symptômes (sueurs, céphalées, in-filtration des extrémités…) En ce quiconcerne les tumeurs carcinoïdes di-gestives, 86 % des patients inclus dansun essai multicentrique ont réponduau lanréotide par une baisse tant ennombre qu’en intensité des flushes etdes diarrhées. (AIM 19, p. 10)

Le lanréotide, analogue de lasomatostatine : 2 I.M par mois aulieu de 3 S.C. par jour

–

La somatostatine inhibe l’hormone

de croissance

Hypophyse

Récepteurs deshépatocytes

Récepteursdes cellules-cibles (os,muscles, etc.)

Hormone decroissance(GH)

IGF-1(Insulin-likeGrowthFactor 1)

Hypothalamus

Somatostatine

N° 21 – 1995 – A.I.M.

Rhum

ato

logie

Diacerhéine : freiner l’arthrose en inhibant l’IL 1

L ’interleukine 1 (IL 1), est un messager inter-cellulaire, ou cytokine, impliquée dans de mul-

tiples phénomènes inflammatoires. A ce titre, elletient une place importante dans le cercle vicieuxarthrosique responsable de la destruction ducartilage.

De nombreux éléments ont permis de mettre enévidence le rôle de l’IL 1 dans le mécanisme phy-siopathologique de la maladie arthrosique. A par-tir de ce moment-là, la recherche d’un traitementcapable de l’interrompre était logique. Plusieursmolécules ont été testées et les Laboratoires Negmaont sélectionné le dérivé di-acétylé de la rhéine.

● Dès les premières expériences réalisées in vi-tro, la diacerhéine (Art 50) s’est montrée capabled’inhiber la production d’IL 1 par le cartilagearticulaire arthrosique : elle réduit la sécrétionde collagénase et stimule la synthèse de collagèneet de protéoglycanes. Par ailleurs, l’action de la dia-cerhéine sur l’IL 1 ne s’accompagne d’aucune inhi-bition de la production de Pg E2. Précision d’im-portance : on sait que les AINS classiques, quiagissent en inhibant la phospholipase A2, réduisentla production de cette Pg E2, prostaglandine néces-saire à la protection de la muqueuse gastrique contrel’acidité.

L’intérêt de la diacerhéine a été ensuite confirmépar de multiples expérimentations animales.

● Chez l’homme, plusieurs études ont été me-nés chez des patients atteints de gonarthrose ou de

coxarthrose. Celles effectuées chez des gonarthro-siques démontrent que la diacerhéine est efficacesur la douleur et la gêne fonctionnelle de l’ar-throse, et que sa tolérance gastrique est excel-lente. Une autre étude a rassem-blé 288 patients atteints decoxarthrose et traités durant2 mois par diacerhéine et placebo,ténoxicam et placebo, diacerhéineet ténoxicam, ou double placebo.L’efficacité de la diacerhéine surla gêne fonctionnelle et la dou-leur se manifeste plus progres-sivement que celle du ténoxi-cam, mais devient équivalenteaprès la 6e semaine. La tolérancegastrique de la diacerhéine a étééquivalente à celle du placebo.Principal effet secondaire du pro-duit : des selles molles voire unediarrhée, qui survient dans 30 %des cas environ et entraîne parfois(9 % des cas) l’arrêt du traitement.

● Enfin, une vaste étude mul-ticentrique a été lancée en 1993pour évaluer en clinique l’éven-tuelle action chondroprotectricede la diacerhéine. Les résultatsde l’étude ECHODIAH (Evalua-tion de l’effet CHOndroprotecteur

de la DIacerhéine dans l’Arthrose de Hanche) sontattendus dans le courant de 1997. (AIM 15, p. 10)

Cellules inflammatoires et phagocytaires

Interleukine 1

Métalloprotéases

D-R

AH–

CS

–

–

Au début de l’arthrose, les cellules inflammatoires et phagocytaires (ma-crophages, polynucléaires, lymphocytes) et les synoviocytes sont activés.Ces cellules produisent de l’interleukine 1 (IL 1), qui active les chondro-cytes, et des enzymes destructrices du cartilage (métalloprotéases). L’acidehyaluronique (AH) combat l’activation des cellules inflammatoires.La chondroïtine sulfate (CS) réduit le catabolisme de la matrice.La diacerhéine (D-R) inhibe l’IL 1.

Ost

éoporo

se

P remière association orale cal-cium-vitamine D3 aux doses re-

connues efficaces, Idéos (Labora-toires Innothera) possède deuxindications : d’une part, la correc-tion des carences vitamino-cal-ciques chez le sujet âgé, d’autrepart, l’apport vitamino-calcique enassociation à certains traitementsde l’ostéoporose.

● Le sujet âgé est particulièrementexposé à l’ostéoporose. L’ostéopo-rose du sujet âgé, dite de type II,est souvent liée à une hyperpara-thyroïdie, elle-même secondaire àune carence vitamino-calcique.Dans cette population, les apports cal-ciques sont en effet fréquemment in-férieurs à 600 mg par jour en raisond’une baisse des apports alimentaireset/ou des capacités d’absorption in-testinale. En ce qui concerne la vita-mine D, les chiffres ne sont guèremeilleurs. D’où l’intérêt de supplé-menter ce groupe d’individus en cal-cium et vitamine D.

● La seconde indication s’adresseaux femmes ménopausées souffrantd’une ostéoporose de type I confir-mée, et traitées par des sels de fluor

et des biphosphonates. D’après lesdonnées épidémiologiques, 17 % desfemmes atteignant 50 ans en 1995 au-ront une fracture osseuse avant la finde leur vie, si elles ne se soumettentpas à un traitement préventif (Traite-ment hormonal substitutif) ou, fautede celui-ci, à un traitement curatif !

● L’intérêt d’une supplémenta-tion vitamino-calcique a étéconfirmé par plusieurs études dontcelle du Pr Meunier (Lyon). Ce der-nier a montré qu’un traitement quo-tidien comportant 1,2 g de calcium et800 UI de vitamine D3 (les deux pro-duits étant absorbés séparément) per-mettait de réduire de 23 % l’incidencedes fractures du col fémoral dans unepopulation féminine de plus de 70ans.

● Ce type de traitement posaitnéanmoins deux problèmes : unemauvaise observance et un risque desurdosage en vitamine D. En propo-sant Idéos, un traitement facile àprendre (un comprimé à croquer trèsfriable), agréable (goût citron), et sûr,le laboratoire Innothera espère doncaméliorer la compliance des sujetsâgés, d’autant que ceux-ci sont sou-

vent traités au long cours et poly-médicamentés.

● L’efficacité thérapeutique decette nouvelle formule a été objecti-vée dans une étude comparative Idéosversus les deux principes actifs prisséparément, étude portant sur 91 su-jets institutionalisés. Idéos a nor-malisé les taux de PTH, reflet del’équilibre phosphocalcique, ainsique les taux de 25(OH)D, reflet dupool vitaminique. (AIM 19, p. 16)

La première association calcium-vitamine D

+

++

+

La vitamine D active la différentiation des cellules osseuses etrégule leur métabolisme.

Précurseurostéoblastique

Précurseurostéoclastique

OstéoblasteOstéoclaste

Vitamine D

Cytokines

Dans le tissu osseux, les précur-seurs des ostéoclastes, ceux des ostéo-blastes et les ostéoblastes maturescontiennent des récepteurs à la vitamineD. C’est par leur intermédiaire que la1,25(OH)2D induit la différenciation desostéoclastes et des ostéoblastes. Mais lesostéoclastes isolés ne répondent pas àla vitamine D : il semble donc que celle-ci agisse indirectement, en activant lesostéoblastes qui, à leur tour, stimule-raient les ostéoclastes en libérant des cy-tokines.

A.I.M. – 1995 – N° 21

Rhin

ite a

llerg

ique L’azélastine,

premier antihistaminique en spray nasal

D éveloppée par les LaboratoiresASTA Medica, l’azélastine est

un puissant antihistaminique H1,doté d’une très forte affinité pour lesrécepteurs à l’histamine, le médiateurclé de l’allergie. Sa présentation enspray nasal (Allergodil) lui permetd’agir au site même de la réaction al-lergique. L’azélastine agit aussi di-rectement sur les mastocytes, cel-lules qui jouent le rôle de « starter »de la réaction allergique, en inhibantla libération des médiateurs : non seu-lement l’histamine, mais aussi les dé-rivés de l’acide arachidonique (leu-cotriènes, PAF) et les médiateurschimiotactiques d'attraction des cel-lules inflammatoires.

● L’action d’Allergodil a été étu-diée par des tests de provocation chezdes patients sujets à une rhinite al-lergique saisonnière, mais en périodeasymptomatique. De par son admi-

nistration en spray, le produit s’est ré-vélé actif dès la 15e minute sur lessymptômes cardinaux de la rhinite al-lergique : diminution significative deséternuements et de l’œdème de la mu-queuse nasale, minoration du volumedes sécrétions nasales. Plusieursétudes ont montré que l’effet protec-teur d’Allergodil est significativementsupérieur à celui du placebo dès la30e minute après la prise et pendantles 12 heures suivantes. Finalement,Allergodil maintient son efficacitésans échappement thérapeutique àlong terme : 91,4 % de bons et trèsbons résultats à 2 ans.

● Allergodil a été comparé auxprincipaux médicaments utilisés dansla rhinite allergique. Son efficacité estau moins équivalente à celle des an-tihistaminiques administrés par voieorale sur l’ensemble des symptômesde la rhinite allergique et meilleure sur

l’obstruction nasale. Comparé auxdifférents corticoïdes utilisés parvoie nasale, le spray d’azélastines’est montré aussi efficace.

● La formulation en spray d’Al-lergodil lui confère d’autres avan-tages : moins d’effets secondairessystémiques (somnolence) que les an-tihistaminiques oraux, moins derisque d’interactions médicamen-teuses, peu de réactions indésirables

mineures (irritations locales, 6 %, oualtérations du goût, 5,9 %).

Surtout, les rhinoscopies et lesbiopsies de muqueuse nasale n’ontmontré aucun élément évocateurd’une intolérance locale au sprayd’azélastine à court, moyen ou longterme, mais au contraire une amélio-ration des anomalies macroscopiques(hyperplasie, atrophie, ulcération). (AIM14, p. 19)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Eternuements

%

Prurit nasal Œdème de lamuqueuse nasale

p = 0,009 p = 0,009 p = 0,067

Amélioration des symptômes

Allergodil

placebo

L’amélioration des symptômes de la rhinite allergique observée sous Allergodil (ci-contre, étude de F. Horak, Drug. Invest., 1994 ; 7 (1) : 34-40) est manifeste dès la15e minute, grâce à la forme spray (G. Kunkel et C.R. Baumgarten, J. Pharmacol. U.Ther., 1994 ; 2 : 43-51).

Anti

bio

théra

pie

D éveloppée par les laboratoiresSpecia, la sparfloxacine (Za-

gam) est la première aminofluoro-quinolone mise à la disposition ducorps médical français. Indiquée audépart dans trois pathologies pré-cises : pneumopathies aigues com-munautaires, exacerbations debronchites chronique et sinusitesaiguës purulentes, ce nouvel anti-biotique a été d’emblée encadré pardes règles d’utilisation strictes qui de-vraient permettre de préserver son ef-ficacité et de limiter ses effets se-condaires. Un comité scientifique misen place par les laboratoires Speciaest d’ailleurs destiné à jouer un rôled’initiation, de surveillance et deconseil autour du produit.

● Depuis la commercialisation,plusieurs cas de photosensibilisa-tion voire de phototoxicité (brûluresau deuxième degré) ont été rapportéset ont donné lieu à des modificationsde l’AMM (voir encadré). Les exacer-bations de bronchite chronique nefont plus partie de ses indications.

● Il n’en reste pas moins vrai quela sparfloxacine est un antibiotiquetrès efficace et particulièrement bienadapté au traitement d’un certainnombre de situations à risque. Lastructure originale de la moléculelui confère une activité qui s’étendà l’ensemble des bactéries respon-sables des infections respiratoirescommunautaires : Streptococcuspneumoniae, Haemophilus influen-zae, Legionella pneumophila, Chla-mydia pneumoniae… et ce quel quesoit le mécanisme d’action ou le ni-veau de résistance des germes aux an-tibiotiques habituellement utilisés.

● Cette activité est renforcée pardes concentrations sériques toujourssupérieures, 24 heures après la prise,aux CMI de la molécule, et par destaux élevés de pénétration tissulaire.Enfin, la longue vie plasmatique dela sparfloxacine (20 h) autorise uneseule prise quotidienne avec unedose de charge de 400 mg le premierjour puis de 200 mg par jour. Cettesimplification de la prescription est

un facteur important de l’améliora-tion de l’observance du traitement.Celui-ci doit durer dix jours dans lespneumopathies communautaires etcinq jours seulement dans les sinu-sites aiguës.

● En conclusion, la très grande ef-ficacité de la sparfloxacine, seulefluoroquinolone active sur la pneu-mocoque de sensibilité diminuée àla pénicilline, fait d’autant plus re-gretter les effets secondaires men-tionnés plus haut. (AIM 13, p. 19)

La sparfloxacine est trèsefficace, mais doit êtreprescrite avec prudence

Les nouvelles indications de l’AMM

– La sparfloxacine (Zagam) nedoit être utilisée que si aucun autreantibiotique n’est actif.

– Son usage est réservé à deuxindications : les pneumoptathiescommunautaires radiologiquementdocumentées et les sinusites aiguësbactériologiquement documentéeset dues à des pneumocoques desensibilité diminuée à la pénicilline.

– Toute exposition au soleil, auxUV et à la lumière intense est à pros-crire sous Zagam.

– L’association avec d’autresphotosensibilisants (l’amiodaronepar exemple) est contre-indiquée.

La sinusite maxillaire aiguë (ici vue auscanner X) est une indication de la spar-floxacine, si elle est due à un pneumo-coque de sensibilité diminuée à la péni-cilline.

GJL

P/C

NR

I

N° 21 – 1995 – A.I.M.

● BigonistLa buséréline est un agoniste connu de la LH-

RH. Elle assure, dans les cancers de la prostate, unesuppression rapide de la sécrétion de testostérone.Elle est présentée pour la première fois sous laforme d’un implant sous-cutané mis à la dispositiondes médecins français par les Laboratoires Cassenne,Bigonist. Après libération totale du principe actif, lamatrice est métabolisée. Il suffit donc de poser (à l’aided’une seringue) un implant tous les deux mois pourobtenir une suppression de la sécrétion de testosté-rone efficace et bien tolérée. Les bénéfices en termede qualité de vie sont importants.

● DeroxatL’arsenal thérapeutique de la dépression s’est

enrichi d’une nouvelle molécule appartenant à laclasse des inhibiteurs de la recapture de la sé-rotonine, la paroxétine (Deroxat, Laboratoires Smi-thKline Beecham). Efficace sur les symptômes dé-pressifs, même majeurs, Deroxat est doté d’actionscomplémentaires sur les symptômes anxieux sou-vent associés à la dépression, ainsi que sur lestroubles du sommeil. Son action spécifique sur lesrécepteurs pré-synaptiques lui confère un bon pro-fil de tolérance. Sa demi-vie de 24 heures autoriseune posologie simple : un comprimé par jour, le ma-tin. Mais celle-ci peut, en fonction de la réponse cli-nique, être augmentée jusqu’à 2,5 cp/j (par paliersde 10 mg, le comprimé à 20 mg étant sécable).

● Emla 5 %La crème Emla est le premier anesthésique lo-

cal transcutané. Développée par les LaboratoiresAstra, elle est issue de la fusion de deux anesthé-siques locaux (lidocaïne et prilocaïne). Emla permetde supprimer ou diminuer très nettement la dou-leur liée à des ponctions ou à des gestes de pe-tite chirurgie cutanée (biopsies, ablation de ver-rues, etc.). Appliquée en couche épaisse souspansement occlusif (indispensable à la diffusion desprincipes actifs), au moins une heure avant l’actemédical, elle entraîne une anesthésie de la peau sur3 à 4 millimètres. Son application peut être réaliséepar le patient lui-même en ambulatoire, ou par le per-sonnel hospitalier lors de la prémédication.

● FozitecPremier représentant d’une nouvelle famille d’IEC,

le fosinopril (Fozitec, Lipha-Santé) se différenciedes IEC existants par son radical de fixation àl’enzyme de conversion, le radical phosphonyl.Sa double élimination, rénale et hépatique, lui per-met d’être prescrit sans adaptation posologique quelsque soient l’âge et la fonction rénale.

Fozitec est indiqué dans le traitement de l’HTAà raison d’un comprimé par jour. En début de trai-tement, on utilise Fozitec 10 mg. Au bout de 3 à 4 se-maines, on peut passer à Fozitec 20 mg en fonctionde la réponse tensionnelle. Son utilisation en pra-tique courante aux Etats-Unis et dans plusieurs paysd’Europe a montré sa sécurité d’emploi.

● LogifloxA côté des traitements prolongés (7 à 10 jours)

ou en dose unique, le médecin dispose aujourd’huiavec la loméfloxacine (Logiflox, Laboratoires Searle)d’une troisième possibilité : le traitement de troisjours (un comprimé à 400 mg par jour).

Excrétée à 70 % dans les urines, la loméfloxa-cine inhibe à 95 % l’adhésivité bactérienne à la pa-roi vésicale et son activité persiste durant 48 heures.Ces caractéristiques en font la seule fluoroquino-lone indiquée en traitement de trois jours dansles cystites aiguës non compliquées de la femme.

● ŒsclimPour faciliter l’utilisation du traitement hormonal

substitutif de la ménopause (THS) tout en amélio-rant sa tolérance, les Laboratoires Fournier ont créé,grâce à l’expérience technologique d’Urgo (sociétédu groupe), Œsclim, dispositif transdermique au17β estradiol.

Œsclim est un dispositif matriciel original. La ma-trice constituée de polymères non acryliques libère pro-gressivement l’estradiol dans la circulation. Son sup-port de mousse assure à la fois une diffusion optimaleet le confort de l’utilisatrice car il est très doux au tou-cher, ne provoque pas de prurit et résiste dans plus de99 % des cas à l’épreuve du bain ou de la douche !

Les quantités d’estradiol délivrées sont pro-portionnelles aux surfaces proposées, ce qui per-met un ajustement précis du traitement. Œsclim

25, 50 et 100 de 11, 22 et 44 cm2 délivrent respec-tivement 25, 50 et 100 µg d’estradiol par 24 heuresdurant 3 à 4 jours. La posologie est de 2 applica-tions par semaine, 3 semaines sur 4 ou en continu.Un progestatif doit y être associé.

● Orocal D3Dans le cadre de la supplémentation vitamino-

calcique du sujet âgé recommandée par les instancesmédicales pour lutter contre l’ostéoporose, les La-boratoires Theramex ont développé Orocal Vita-mine D3. Chaque comprimé a été conçu pour ap-porter simultanément 500 mg de calcium-élément(sous forme de carbonate) et 400 UI de vitamineD3. La posologie étant de deux comprimés par jour,elle correspond aux apports quotidiens recomman-dés. Les comprimés ne contiennent ni sucre ni so-dium. Destinés à être sucés, ils peuvent égalementformer une suspension buvable. Autant d’élémentsqui devraient concourir à améliorer l’observance d’untraitement prescrit généralement à des sujets âgés,traités au long cours et souvent polymédicamentés.

● UnifloxLa ciprofloxacine (Uniflox, Laboratoires Bayer)

est une nouvelle fluoroquinolone indiquée pour letraitement en prise unique des cystites aiguësnon compliquées et non récidivantes (moins de4 épisodes par an) de la femme de moins de 65ans et pour le traitement de l’urétrite gonoco-cique de l’homme.

La molécule possède un spectre très bien adaptéà la pathologie urinaire : 96,7 % des germes uropa-thogènes couramment impliqués dans les cystites(E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella) y sont sensibles.Son efficacité clinique a été notamment démontréedans une vaste étude coordonnée par le Dr J. Gui-bert. Son efficacité bactériologique est confortée parle fait qu’avec un seul comprimé d’Uniflox, les concen-trations urinaires restent largement supérieures auxCMI des germes en cause pendant 4 jours.

D’autres nouveaux produits (ou formes nouvelles) annoncés par AIM mais qui n’ont pas tous (ou pas encore) fait l’objet d’articles détaillés

Nouve

aux

pro

duit

sN

ouve

lles

form

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● Alfatil LP. Quatorze ans après sa mise sur le mar-ché du céfaclor (Alfatil), les Laboratoires Lilly enrichissentla gamme de présentation de cet antibiotique avec deuxformes destinées à l’adulte : Alfatil LP 500 mg et AlfatilLP 375 mg. Ces formulations fournissent des taux prolon-gés de céfaclor, ce qui autorise une posologie à deux prisespar jour (un comprimé matin et soir) au lieu de trois.

● Béconase 50 µg suspension nasale. La béclomé-tasone sous forme d’aérosol (Béconase) avait déjà dé-montré son efficacité dans la rhinite allergique tant sur leséternuements et la rhinorrhée que sur l’obstruction. Pouraméliorer encore la dispersion du produit dans la cavité na-sale, les Laboratoires Glaxo ont mis au point une suspen-sion nasale. Offrant une meilleure efficacité, la formeaqueuse est aussi mieux acceptée par les patients.

● Havrix 1440. Ce vaccin contre l’hépatite A desLaboratoires SmithKline Beecham a la même composi-tion que le précédent, mais un dosage plus fort. Sonschéma d’administration est simplifié : une injection pri-maire puis un rappel à six mois. Le titre élevé d’anticorpsobtenu à sept mois fait envisager une protection de dixans au moins.

● Œstrodose. Disponible sous forme de tube (Œs-trogel) depuis plusieurs années, le 17 bêta-oestradiol estcommercialisé par les Laboratoires Besins Iscovesco de-puis le mois de mai sous forme de flacon-doseur, sousle nom d’Œstrodose. Ses indications sont les mêmes :corrections des carences estrogéniques et des symp-tômes de déficits en estrogènes notamment liés à laménopause. Deux pressions d’Œstrodose, qui s’appliquesur la peau du poignet à l’épaule, correspondent à unemesure de l’applicateur d’Œstrogel et constituent la dosejournalière moyenne, prescrite 3 semaines sur 4. Comme

Œstrogel (toujours commercialisé), Œstrodose permetd’adapter la posologie au profil hormonal de chaquefemme.

● Provames/Surgestone. Toujours dans le but de fa-ciliter la prescription de l’hormonothérapie substitutive, lesLaboratoires Cassenne ont mis à la disposition du corpsmédical une présentation spécifiquement conçue pourle schéma séquentiel le plus utilisé : 25 jours d’estro-gènes et 12 jours de progestatif. Provames/Surgestoneassocie une nouvelle spécialité, Provames 2 mg, 17 bêta-estradiol per os choisi et dosé en fonction des critèresd’efficacité sur les troubles carentiels, à Surgestone0,50 mg, progestatif norprégnane connu pour sa haute af-finité pour les récepteurs à la progestérone. Prescritsconjointement, les deux produits sont présentés dansdeux blisters qui s’emboîtent, permettant ainsi une prisequotidienne simplifiée pour un mois de traitement, sansrisque d’erreurs.

● Téralithe LP 400 mg. Grâce à cette forme à libé-ration prolongée de carbonate de lithium mise au pointpar les Laboratoires Spécia (groupe Rhône-Poulenc Ro-rer), le taux d’observance de la lithothérapie passe de 80 %avec deux prises par jour à 93 % avec la monoprise. Deplus, les pics plasmatiques de lithémie, responsables d’unegrande part des effets secondaires (les tremblements no-tamment), sont écrêtés. La prescription de Téralithe LP400 mg en première intention est préférable à celle de Té-ralithe 250 mg. Le passage de la forme traditionnelle à laforme LP n’est pas obligatoire, mais doit être envisagé aumoindre problème de tolérance et/ou d’observance. En casde changement, il faut s’assurer que le patient a bien com-pris que la lithémie matinale souhaitable sous Téralithe LP400 mg est de 0,8 à 1,2 mmol/l, alors qu’elle est de 0,5 à0,8 mmol/l sous Téralithe 250 mg.

● Voltarène 75 LP. Certaines formes d’arthrose, selonla localisation et l’évolution, sont parfois plus douloureuseset gênantes la nuit que le jour, et entraînent somnolence etmanque d’énergie pendant la journée. Pour faciliter leur priseen charge, les Laboratoires Ciba Geigy ont commercialiséVoltarène 75 LP. Ces comprimés de diclofénac à libé-ration prolongée permettent de soulager avec une seuleprise par jour les patients arthrosiques pour lesquels la po-sologie de 75 mg s’est révélée adaptée.

● Zinnat 125 granulés pour suspension. Afin d’offriraux praticiens un antibiotique adapté aux exigences dutraitement des otites aigües et des angines de l’enfant, lesLaboratoires Glaxo ont développé une forme pédiatriquede céfuroxime axétil, Zinnat 125, granulés pour suspen-sion buvable. Après reconstitution, la suspension peut êtreabsorbée telle quelle ou mélangée aux aliments. Le rythmed’administration est de deux prises quotidiennes de30 mg/kg/j pour l’otite et de 20 mg/kg/j pour l’anginerécidivante.

● ArcalionArcalion 200 (sulbutiamine, Therval Médical) était jusqu’alors

proposé dans le traitement symptomatique des asthénies fonc-tionnelles. Le médicament est maintenant indiqué dans le trai-tement de certains états d’inhibition physique ou psychiqueavec baisse d’activité et apathie. La monographie précisequ’en cas de dépression avérée, ce traitement ne dispensepas de l’utilisation d’un anti-dépresseur spécifique.

La sulbutiamine est une molécule originale qui passe labarrière hémato-encéphalique et se fixe électivement au ni-veau de la formation réticulée, centre de l’éveil, de la vigilanceet de la motivation. Cette nouvelle indication d’Arcalion a étéobtenue au terme d’essais controlés contre placebo ou pro-duits de référence, à l’aide de test et d’échelles psychomé-triques, témoignant d’un effet psychoactif.

Nouvelle indication

Les produits cités dans cette page peuvent l’être dans desconditions expérimentales ne correspondant pas aux indica-tions de l’AMM. Se reporter au Vidal.