LE C 0 N C 0 U R S M E D I C A L

I MEDFORMATION

MÉDECINE INTERNE

Stratégie diagnostiquedevant une anémie de l'adulte

Le problème le plus fréquent est de faire la partde l'inflammation et de la carence martiale devant

une anémie ferriprive, c'est-à-dire microcytairehyposidérémique.

Françoise MUGUETSierv. hématologie, CHUPurpan, Toulouse

L 'anémie est la plus fréquente des anomalies del'hémogramme.

RECONNAÎTRE L'ANÉMIESon expression clinique dépend de l'âge, des comorbidi-tés, de sa rapidité d'installation, de son intrication avecdes symptômes liés soit à son origine même, soit aux cyto-pénies associées. Parmi les analyses obligatoires (5) pourW'tude de la lignée érythrocytaire (numération des glo-bules ronges, hémoglobine, hématocrite, VGM, CCMII,TCMH), les paramètres suivants suffisent en pratiquegénérale à orienter le diagnostic : hémoglobine, VGM,CCMII (tableau I). Les valeurs normales établies chezl'adulte jeune restent valides pour les patients âgés.L'anémie n'est pas définie par la numération des globulesrouges, trompeuse en cas de micro- ou macrocytose, maispar le taux d'hémoglobine et son corollaire, l'hématocrite.L'hémoglobine étant mesurée par rapport au volumeplasmalique, toute variation de celui-ci peut expliquer soitune fausse anémie par hémodilution (grossesse, spléno-mégalie, dysglobulinémie monoclonale, insuffisance car-diaque), soit, à l'inverse, une hémoconcentration mas-quant une authentique anémie (hémorragie abondanteen phase initiale). La numération des réticulocytes. nonobligatoire, doit être spécifiée sur la prescription en casd'anémie : leur taux doit être supérieur à 120 000/mm3,et d'autani plus élevé que l'anémie est plus profonde pour

que celle-ci soil jugée régénérative. L'anémie apparaîtalors macroeytaire, car les réticulocytes, de grande taille,sont pris en compte dans la mesure du VGM. L'examendes globules rouges sur le frottis par le cvlologistc, plusque les indices et courbes de distribution fournis par lesautomates, peut orienter le diagnostic. Les micro- oumacrocytoses isolées sont à considérer, car susceptiblesdans certains cas d'orienter vers les mêmes étiologies quel'anémie correspondante.

TABLEAU I

ANAES, valeurs seuils de l'hémogramme(établies selon un accord professionnel fort)

Anémie: Hb

Homme Femme

< 13 g/dl < 12 g/dl

Femme enceinte j(2c-3e trimestres) j

< 11 g/dl

Sujets noirs : tous les chiffres sontphysiologiquement inférieurs de 1 g/dl environ !à ceux des sujets blancs

Microcytose : VGM < 82 \p

Macrocytose : VGM > 98 p3

Hypochromie : < 32 %CCMH ! ;Réticulocytopénie < 20 000 x 10VIHyper-réticulocytose > 120 000 x 106/1

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1/Démarche diagnostique devant une anémie

Anémie

Microcylaire J M H M J VGM

CCMH j—i<n--'|I

Non microcytaire

•**—•, Kéticulocy les

Normochrome(el fer normal ou élevé)

Hypochroine(et fer abaissé)

non élevés élevés

~lÉlectrophorèse ! •

"^hémoglobine | | - | F e r

Anormale Hb abaisséeI

Normale

I

, ;. • i.

[b

Ferritine

Myélogramme+ dosages

vitaminiques ;

Myélo- Contexle Bêta-gramme ; ethnique thalassémie

avec el familialcoloration jde Péris

Anémie Alpha-sidéro- thalassémie

Mastiquecongénitale

Carencemartiale

Normaleou élevée

Syndromeinflam-matoire

Contexte de maladiegénérale (insuffisance

rénale, endoerinopatliie,cirrhose)

Hémolyse Spoliationaiguë

• Erylhro-blastopénie

• Myélodysplasieacquise

• Envahissementmédullaire

Carenceen vitamine

B12 eten l'olates

--'•'•• " ' ••- J i , -

IDENTIFIER L'ORIGINE D'UNE ANEMIEDes notions théoriques (8) concernant l'érythropoïèseopposent les anémies centrales et les anémies périphé-riques.• Anémies « centrales », souvent chroniques, arégénéra-tives :- anomalie quantitative de l'érythropoïèse (érythro-blastopénie, infiltration lumorale de la moelle, déficit enérythropoïétine) : anémie normocytaire ;- anomalies qualitatives :. de la synthèse d'ADN (carence vitamino-folique,anomalies génétiques constitutionnelles ou acquises) :anémie macroeytaire ;. de la synthèse de la globine (carence martiale, thalassé-mie) : anémie microcytaire.• Anémies « périphériques », par excès de perte desglobules rouges (hémorragie aiguë, hémolyse),volontiers aiguës, en général normocytaires et régé-nératives.L'arbre de réflexion proposé ici (schéma), s'il peutméconnaître les causes intriquées, guide le diagnosticselon la démarche clinique, en fonction de la présenta-tion ressortant de l'interrogatoire, de l'examen clinique(tableau II), et de quelques examens biologiques com-plémentaires (le cas échéant, les prélèvements doivent

être pratiqués avant tout traitement ou transfusion : réti-culocytes, bilan martial, vitaminémie B12, dosage desfolates sériques et érythrocylaires, test de Coombs).Cette démarche diagnostique intégrera le degré del'anémie et de son retentissement, qui conditionnentl'urgence du diagnostic ; la fréquence respective desgrands cadres étiologiques : carences martiales etinflammations chroniques (50 % des cas), spoliationsaiguës et hémolyses (25 %), atteinte médullaire (25 %)(7) ; l'existence éventuelle d'anomalies associées del'hémogramme, telles une bi- ou pancytopénie (orien-tant vers une cause médullaire, plus rarement vers unepathologie auto-immune, un hypersplénisme), unethrombocytose (observée notamment dans les anémiesferriprives).

DIAGNOSTIC D'UNE ANÉMIE MICROCYTAIREHYPOSIDÉRÉMIQUELe meilleur moyen de distinguer une anémie par carencemartiale (9) d'une anémie inflammatoire ou mixte estdébattu (2, 5, 12). Certains tests mesurent la quantité defer disponible pour l'érythropoïèse : la transferrine et soncoefficient de saturation, peu fiables car fonction durythme nyctlïéméral, de l'imprégnation estrogénique, dela fonction hépatique ; le récepteur soluble de la trans-

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TABLEAU I I

Interrogatoire et examen clinique d'un patient anémique

Interrogatoire

Appréciant le retentissement Âge

de l'anémie Antécédents (cardiaques)

Mode de vie (activité professionnelle, familiale, sportive)

Recherchant l'origine Sexe, âge

de l'anémie Origine ethnique

Antécédents familiaux d'anémie

Ancienneté de l'anémie

Habitudes nutritionnelles (alimentation, alcool, thé, café)

Prises médicamenteuses (AINS, laxatifs, antifoliques)

Exposition toxique

Voyages

Hémorragie extériorisée, diarrhée

Abondance des règles

Examen clinique

Pâleur, dyspnée, œdèmes, troubles de la vigilance

Signes généraux (fièvre, amaigrissement)

Anomalies de la peau, des muqueuses, des phanères j

(ictère, vitiligo, glossite, lésions unguéales)

Hypertrophie des organes hématopoïétiques

Troubles neurologiques (syndrome pyramidal,

polynévrite)

Palpation abdominale, touchers pelviens

Examen endocrinologique

terrine (RSTf). Son augmentation, en cas de carence mar-tiale, persiste dans l'inflammation chronique, mais peutêtre masquée par l'hypoplasie érythrocytaire, commedans les cancers. De plus, les techniques de dosage nesont pas standardisées. D'autres tests mesurent lesréserves tissulaires de fer. La ferritinémie, diminuéeen cas de sidéropénie vraie, s'élève dans les situationsinlriquées (inflammations chroniques, cancers, hépato-pathies). Le myélogramme avec coloration de Péris n'estpas recommandé pour évaluer le statut martial.Finalement, les tests les plus performants sont le RSTf(meilleure sensibilité) et surtout la ferritinémie (meilleurespécificité) lorsqu'elle est inférieure à 15 ug/1 chez lafemme en activité génitale et l'enfant, inférieure à 3,0 ug/1chez la femme ménopausée et l'homme, inférieure à70 ug/1 en cas d'inflammation associée (tableau III).Cependant, les recommandations privilégient la capa-cité totale de saturation de la sidérophiline pour le dia-gnostic d'une anémie microcytaire, la ferritinémieappréciant la réponse à la thérapeutique martiale encas de carence documentée (9).

Les anémies par carence martiale s'expliquent dans 90 %des cas par une hémorragie chronique d'origine gyné-cologique ou digestive. 40 % des femmes en périoded'activité génitale ont un bilan martial négatif, 10 °/o sontanémiques (8) : l'absence de symptômes digestifs et untaux d'hémoglobine supérieur à 9 g/dl permettent deretenir l'hypothèse d'une spoliation d'origine gynéco-logique sans prescrire d'explorations complémentairesà visée digestive (11). Parmi les causes digestives d'hé-morragie souvent occultes, 50 % sont néoplasiques chezl'adulte au-delà de 50 ans (10). Les saignements hémor-roïdaires ou sur hernie hiatale doivent constituer desdiagnostics d'élimination. Gastroscopie et coloscopiesont indispensables en première intention chezl'homme et la femme ménopausée, sans accorder tropde valeur à la recherche de sang dans les selles.Alors qu'un traitement martial est préconisé en casd'échec de ce bilan de première intention (30 à 50 % descas) chez les sujets âgés, ces examens doivent être sys-tématiquement renouvelés avant 60 ans, et complétéspar une exploration du grêle (privilégiant aujourd'hui

TABLEAU IIIDiagnostic différentiel des différentes anémies ferriprives

Anémie mixteAnémie par carence Anémie inflammatoiremartiale vraie

jFerritine Abaissée : < 15 à 30 pg/l Élevée ou normale

RSTf (récepteur soluble de la transferrine) Élevé NormaleÉlevée, normale., ou abaissée : < 70 pg/l

Élevée

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entéroscanner, entéroscopie ou vidéocapsnles, elledétecte une angiodysplasie clans 75 % des cas), larecherche d'une maladie cœliaque (autoanticorps,biopsie jéjunale), d'une gastrite à Helicobacterpylori(biopsies gastriques) (11). Parmi les causes exception-nelles on retrouve d'autres sites de saignement : épis-taxis, hématuries, hémorragies intra-alvéolaires, ainsique des autospoliations d'origine psychiatrique, lescarences d'apport des régimes végélaliens, des consom-mations majeures de thé ou café, de la géophagie.Les anémies inflammatoires sont normocytaires et nor-mochromes au début de leur évolution, les cytokinesinflammatoires inhibant l'érythropoïèse. Puis le détour-nement du fer vers le compartiment macrophagiqueaboutit à la mierocylose, et finalement à l'hypochromie.Toute pathologie infectieuse, dysimmunitatre ou néo-plasique pouvant être à l'origine d'inflammation chro-nique doit être évoquée.Reconnaître et distinguer ces anémies ferriprivesest important : signe d'alerte d'une pathologie sous-jacente ; inutilité fréquente des transfusions ; traitementmartial indispensable en cas de si déropénie vraie, délé-tère en cas d'inflammation chronique.

DIAGNOSTIC D'UNE ANÉMIE MICROCYTAIRENORMOCHROMECe profil oriente surtout vers une thalassémie homo-zygote, majeure ou intermédiaire. La forme hétéro-zygote, dite mineure, ou trait thalassémique, se traduitpar une microcytose isolée, plus nette qu'en situation fer-riprive, autour de 75 um3. Evoqué sur l'anamnèse et ladysmorphie érylhroeytaire (poïkilocytose, hématiescibles...), le diagnostic repose sur Pélectrophorèse del'hémoglobine. Toutefois, en cas de carence martialeassociée, le taux d'llbA2, élevé dans la bêta-thalassémie,peut paraître normal, l'examen étant à renouveler si lamicrocytose persiste après traitement martial. Les tha-lassémies mineures, fréquentes en Afrique noire et enAsie du Sud-Est, n'ont pas de traduction électrophoré-tique, leur diagnostic de routine relevant de l'enquêtefamiliale.

Pour les formes majeures, l'enjeu du diagnostic est l'amé-lioration du pronostic par la mise en œuvre précoce dutraitement ; pour les formes mineures, asymptomatiques,le conseil génétique et le diagnostic anténatal.

DIAGNOSTIC D'UNE ANÉMIE RÉGÉNÉRATIVEC'est le profil des hémorragies aiguës, avec ou sanssaignement extériorisé, et des hémolyses. La réticu-locytose ne s'élève que cinq ou six jours après cettedéperdition de globules rouges. Affirmer une hémo-lyse est parfois difficile, car aucun signe clinique(ictère, urines foncées, splénomégalie, fébricule) ou

biologique (hyperbilirubinémie libre, élévation desLD11, diminution de l'haptoglobine) n'est constant nispécifique. Le contexte clinique oriente vers une causecorpusculaire (membrane, enzymes, hémoglobine) ouextra-corpusculaire (anticorps, agents infectieux outoxiques), constitutionnelle ou acquise.Une hémolyse aiguë survient dans les états septiques,les expositions aux toxiques ou aux venins, le déficitenzymatique en G6-PD - déclenchée par une consom-mation alimentaire (l'avisme) ou médicamenteuse -,ou traduit une poussée d'hémolyse chronique.En cas d'hémolyse chronique, le frottis sanguin peutd'emblée orienter vers une maladie de la membrane(sphérocytose de Minkowski-Chauffard, elliplocytose),une drépanoeytose homozygote S/S ou double hétéro-zygote S/Thal (falciformation), une hémolyse méca-nique par valvulopathie serrée ou opérée, une micro-angiopathie thrombotique (sehizocytose), un saturnisme(hématies ponctuées). Le test de Coombs direct permetle diagnostic d'anémie hémolytique aulo-imnume(AH AI). 11 affirme la présence à la surface des globulesrouges de fractions du complément et d'auloanticorps,dont il doit préciser l'isotype, la spécificité antigéniqueet l'optimum thermique, caries anémies hémoly tiquesauto-immunes à autoanticorps chauds ou froids diffè-rent par les affections sous-jacentes et le traitement. Lesdiagnostics de déficit en pyruvate-kinase et hémo-globinurie nocturne paroxystique nécessitent des lests

• L'anémie est définie par unediminution du taux d'hémoglobine (nondes hématies), et précisée par le VGM, laCCMH et la numération des réticulocytes.

• Les examens de première intentionsont les analyses martiales elinflammatoires devant une anémiemicrocytaire, des dosages vitamino-foliques et un myélograrome devant uneanémie normo- ou macrocytairearégénérative.

Summary

• Low hemoglobin level (rather than the red cell count) esta-blishes a diagnosis of anémia, while MCV, MCHC and thereticulocyte count are useful in classification.

• Lab tests for inflammation and iron metabolism rates aieof primary interest in the case of microcytic anémia; in normo-cytic or macrocytic anémia, vitamin B12 and folie acid levelsare tested, and a bone marrow differential cell count is oftenordered.

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spécifiques. De manière générale, toute hémolyse,même peu intense, justifie un avis et des examens bio-logiques spécialisés.

DIAGNOSTIC D'UNE ANÉMIE N0RM0-OU MACROCYTAIRE, ARÉGÉNÉRATIVELà encore, le contexte clinique et biologique est déter-minant, et permet d'évoquer devant une anémienormo- ou discrètement macrocytaire (VGM autourde 105 um5 ), outre une hémodilution et une anémieinflammatoire au début, diverses maladies générales :insuffisance rénale avec clairance de la créatinineinférieure à 40 ml/min, cirrhose éthylique ou d'autreorigine, insuffisance thyroïdienne majeure, surréna-lienne ou hypophysaire. En l'absence d'argumentdans ce sens, et si le VGM esl nettement augmenté (9),le myélogramme est indispensable, y compris chez lessujets âgés. Considérer a priori toute anémie macro-cytaire comme carentielle conduit en effet à adminis-trer des traitements vitamino-foliques souvent inap-propriés, et à méconnaître d'autres diagnostics plusfréquents et leur prise en charge spécifique (myélo-dysplasies, notamment). L'apport de cet examen ano-din est conditionné par la qualité de l'interprétationcylologique. Il peut montrer exceptionnellement uneérythroblastopénie, mais surtout trois autres situa-tions :

• Une mégaloblastose (ou à défaut les signes cytolo-giques d'une maladie « décapitée » par un traitementsubstitutif incomplet). L'interrogatoire précise leshabitudes alimentaires et recherche diarrhée chro-nique, résection digestive, éthylisme, prise de médi-caments antifoliques. En cas de déficit en folatesinexpliqué, la biopsie jéjunale peut être indiquée. Encas de déficit en cobalamine, une anémie de Biermerest la plus probable, bien que 10 % seulement deshypovilaminémies B12 s'accompagnent de signeshématologiques ou neurologiques (4). Le test deSchilling étant abandonné, le diagnostic repose surla détection d'une hypovitaminose B12 profonde infé-rieure à 200 ng/l, d'anticorps anti-facteur intrinsèquepalhognomoniques mais inconstants, d'une gastritealrophique.• Une dysérylhropoïèse constitutionnelle, médica-menteuse, ou s'intégrant dans le cadre d'un syndromemyélodysplasique ou d'un état préleucémique. L'ané-mie peut en être le seul signe hématologique péri-phérique, même si d'autres anomalies de l'hémo-gramme, parfois discrètes, sont habituelles. Lemyélogramme avec coloration de Péris, complétééventuellement d'un caryotype médullaire endeuxième intention, permet d'identifier plusieursentités : anémie réfractaire avec ou sans excès de

blastes (AR ou AREB) el anémie sidéroblastiqueacquise idiopathique (ASAI), et d'établir le score 1PSS{international progno&is scoring .syslern). L'augmen-tation de fréquence (6) el l'enrichissement récent desmoyens thérapeutiques (facteurs de croissance,modulateurs de la réponse biologique, chimiothéra-pie, greffe de moelle) (1) justifient une démarche dia-gnostique active.• Une moelle pauvre (sans valeur si elle est prélevéeen territoire irradié) ou normale. (I s'agit de la seuleindication de la biopsie ostéomédullaire dans le biland'une anémie isolée, recherchant une myélofibrose,une infiltration lymphomateuse ou métastatique sou-vent indétectable parle seul myélogramme. Au-delà,se discutent des explorations spécialisées (culture demoelle, examens isotopiques). •410594

A U T E U RF. Huguet, PII, service d'hématologie, hôpital Purpan TSA40031, placedu Dr Baylac 31059 Toulouse cedex

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