UNIVERSIT DE MONTRAL

CARACTRISATION DE LA MICROSTRUCTURE DES VOIES SPINALES HUMAINES

PAR IRM MULTIPARAMTRIQUE

SIMON LVY

INSTITUT DE GNIE BIOMDICAL

COLE POLYTECHNIQUE DE MONTRAL

MMOIRE PRSENT EN VUE DE LOBTENTION

DU DIPLME DE MATRISE S SCIENCES APPLIQUES

(GNIE BIOMDICAL)

MARS 2016

Simon Lvy, 2016.

UNIVERSIT DE MONTRAL

COLE POLYTECHNIQUE DE MONTRAL

Ce mmoire intitul :

CARACTRISATION DE LA MICROSTRUCTURE DES VOIES SPINALES HUMAINES

PAR IRM MULTIPARAMTRIQUE

prsent par : LVY Simon

en vue de lobtention du diplme de : Matrise s sciences appliques

a t dment accept par le jury dexamen constitu de :

M. STIKOV Nikola, Ph. D., prsident

M. COHEN-ADAD Julien, Ph. D., membre et directeur de recherche

M. RAINVILLE Pierre, Ph. D., membre et codirecteur de recherche

Mme BRAMBATI Simona Maria, Ph. D., membre

iii

DDICACE

Patricia,

Line,

iv

REMERCIEMENTS

Je tiens tout dabord remercier mes deux superviseurs, Julien Cohen-Adad et Pierre

Rainville pour tout lenseignement quils mont apport, pour la confiance quils mont accorde

pour la ralisation de ces travaux et pour le niveau de comptence, desprit critique et dexpertise

dans le domaine de lIRM du systme nerveux central auquel ils ont su mamener.

Je souhaite ensuite remercier Jeni Chen pour laide quelle ma apporte tout au long de

ma matrise. Par la mme occasion, je tiens remercier chaleureusement Ali Khatibi et Kristina

Aurousseau pour toute laide et la dvotion dont ils ont fait preuve lors de la collecte des donnes

pour mon tude. Enfin, je noublie pas de remercier grandement Nascan Gill pour laide quil

ma apporte lors du recrutement des sujets ainsi que Carollyn Hurst pour toute son implication

et toutes les discussions trs intressantes lors des nombreux scans.

Je voudrais ensuite remercier Nikola Stikov galement pour lenseignement quil ma

apport lors de toutes ces discussions trs enrichissantes que nous avons eues et le temps quil a

su maccorder. Cest un honneur pour moi davoir pu le connatre et partager mes interrogations

avec lui, je nen aurai jamais assez profit. Je remercie de mme Jennifer Campbell pour son aide

et sa grande gentillesse.

Je souhaite galement remercier Aviv Mezer pour avoir accept de partager ses

connaissances et pour toute son aide, particulirement lors de mon travail sur le MTV.

Mes avant-derniers remerciements mais non des moindres seront pour tous mes

camarades de recherche. Tout dabord ceux qui ont t prsents tout au long de ma matrise,

Tanguy Duval, Benjamin De Leener, Gabriel Mangeat, Alexandru Foias et Nibardo Lopez pour

toute laide et le soutien quils mont apports et toutes les conversations que nous avons eues sur

des sujets divers et varis. Puis tous ceux qui sont rests un peu moins longtemps et qui ont tout

de mme contribu mon projet de prs ou de loin et mont apport une aide prcieuse : Sara

Dupont, Ryan Topfer, Eddie Magnide, Marc Benhamou, Manh-Tung Vuong, Marvin Brun-

Cosme-Bruny, William Perrault, Olivier Comtois, Tanguy Magnan, Augustin Roux et Julien

Touati. Enfin, je tiens remercier particulirement Blanche Perraud pour toute laide quelle ma

apporte en ce qui concerne lhistologie de la matire blanche dans la moelle pinire.

v

Je souhaiterais terminer ces remerciements par ceux que jadresse ma famille ainsi qu

mes proches, Alexandra, Mylne, Flix, Arielle, tienne, Amlie, Mathieu, Sophie, Louise, Paul-

Adrien, pour tout le soutien moral quils mont apport tout au long de ma matrise.

Ce projet a t financ par les Instituts de Recherche en Sant du Canada (IRSC),

lquipe de Recherche en Radaptation Sensori-Motrice (ERRSM) des Instituts de Recherche en

Sant du Canada [FG1892A1/1], les Fonds de Recherche du Qubec - Sant (FRQS), le Rseau

de Bio-Imagerie du Qubec (RBIQ) et le Conseil de Recherches en Sciences Naturelles et en

Gnie du Canada (CRSNG).

vi

RSUM

La routine clinique en IRM pour le diagnostic ou le suivi de pathologies

neurodgnratives telles que la sclrose en plaques ou la dgnrescence wallrienne ne se fait

actuellement que par une valuation visuelle base sur des diffrences de contraste dans des

images anatomiques. Il est donc difficile de dterminer prcisment le degr des lsions. LIRM

quantitative (IRMq) se propose de quantifier lvolution du tissu par des mtriques sensibles et

spcifiques aux diffrentes caractristiques microstructurales. Trs dvelopp dans le cerveau, sa

faisabilit et ses applications ont t dmontres dans la moelle. Toutefois, lacquisition de telles

mtriques prend gnralement trop de temps et est souvent trop exigeant en termes de force de

gradients magntiques pour entrer dans un cadre clinique. De plus, plusieurs sources derreurs

sont susceptibles de baiser les mesures.

Ce mmoire vise mettre en place un protocole complet (de lacquisition au traitement

des donnes) permettant lestimation de mtriques IRMq spcifiquement chaque voie spinale.

Les principales mtriques issues de ce protocole sont le Ratio de Transfert de Magntisation

(MTR), le temps de relaxation T1, le Volume de Tissu Macromolculaire (MTV), les indices des

modles de diffusion NODDI (Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging) et DTI

(Imagerie par Tenseur de Diffusion), le g-ratio (ratio du diamtre axonal sur celui de la fibre

incluant la gaine de myline) et laire de section axiale. Le protocole dvelopp est applicable en

clinique et prend en compte les diffrentes sources derreurs connues qui peuvent sintroduire

dans les mesures durant lacquisition. De plus, bas sur le recalage dun atlas des voies spinales

sur chaque mtrique, le protocole de traitement de donnes, rapide et quasi-automatique, permet

de saffranchir du biais li loprateur lors de la dlimitation manuelle des rgions dintrt.

Quant la mthode destimation, elle emploie des estimateurs tels que les estimateurs des

moindres carrs et du maximum a posteriori permettant dattnuer leffet de volume partiel et du

bruit ; elle est par ailleurs valide sur un fantme synthtique. Finalement, le protocole complet

est appliqu une cohorte de 16 jeunes adultes (de 21 33 ans) et 14 adultes gs (de 61 73

ans) sains afin dvaluer sa sensibilit aux diffrentes microstructures dans la matire blanche de

la moelle pinire.

Pour toutes les mtriques les estimations montrent des valeurs en accord avec la

littrature. Toutes les mtriques except les fractions de volume intracellulaire, de volume

vii

occup par les fibres et de volume occup par les axones montrrent une diffrence

significative entre la colonne dorsale et la voie corticospinale allant dans le sens des observations

histologiques. En revanche, seul le MTR montra une diminution significative entre jeunes et

gs, en accord avec les tudes histologiques selon lesquelles une perte de fibres mylinises se

produit lors du vieillissement. notre connaissance, cest la premire tude portant sur

lvolution du MTR avec lge dans la moelle pinire. Ces rsultats sont cohrents avec ceux

observs dans le cerveau. De plus, le MTR montre une variabilit interindividuelle trs faible,

contrairement aux indices NODDI qui sont trs affects par le bruit et leffet de volume partiel tel

que rapport dans les tudes antrieures. Cependant, afin de dterminer si les variations de ces

mtriques sont dues des variations dans les caractristiques microstructurales de la matire

blanche des sujets ou un manque de prcision, une valuation de la reproductibilit inter-scans

du protocole complet ainsi quune validation sur fantmes (pour valuer la spcificit) et

chantillons de moelle ex-vivo sont ncessaires.

Le protocole dacquisition et de traitement de donnes mis en place ouvre grand la voie

des tudes prcliniques multicentriques avec un grand nombre de sujets (plusieurs centaines),

dans la perspective dvaluer la reproductibilit des mtriques entre les centres et un jour de les

faire entrer dans la routine clinique en tant que biomarqueurs de lintgrit du tissu.

viii

ABSTRACT

The current clinical MRI routine for the diagnosis or the screening of neurodegenerative

pathologies such as multiple sclerosis or Wallerian degeneration, consists of a simple visual

assessment based on contrast differences in anatomical images. Therefore it is hard to precisely

assess the stage of the lesions. Quantitative MRI (qMRI) proposes to quantify the evolution of the

tissue using metrics sensitive and specific to the different microstructural characteristics. Widely

developed in the brain, its feasibility and applications have been demonstrated in the spinal cord.

However, the acquisition of such metrics is too time-consuming and demanding in terms of

magnetic gradient strength to apply in a clinical framework. Moreover, several sources of error

are likely to bias the measures.

This thesis aims to develop a comprehensive protocol (from the acquisition to the

processing of the data) allowing the estimation of qMRI metrics specifically in each spinal

pathway. The main metrics resulting from this protocol are the Magnetization Transfer Ratio

(MTR), the relaxation time T1, the Macromolecular Tissue Volume (MTV), the diffusion indices

from NODDI (Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging) and DTI (Diffusion Tensor

Imaging) models, the g-ratio (ratio of the inner diameter over the outer diameter of a fiber,

including its myelin sheath) and the cross-sectional area. This protocol is applicable in a clinical

framework and takes into account the different sources of error that are likely to affect the

measures during acquisition. In addition, since it is based on the registration of a white matter

atlas to each metric, the fast and almost automatic data processing pipeline allows to get rid of the

usual user-related bias induced by the manual drawing of regions of interest. Moreover, the

estimation method uses estimators such as the least square and the maximum a posteriori

estimators allowing to mitigate the effect of partial volume and of noise; furthermore, a validation

of the method is performed on a synthetic phantom. Finally, the whole protocol is applied to a

cohort of 16 young (aged 21 to 33) and 14 elderly (aged 61 to 73) healthy adults in order to

assess its sensitivity to different microstructures in the spinal cord white matter.

For all metrics the estimations show values in agreement with the literature. All metrics

except the intracellular, the axonal and the fiber volume fractions showed significant difference

between the dorsal column and the corticospinal tract, as suggested by histology. However, only

the MTR showed a significant decrease between young and elderly, in agreement with

ix

histological studies reporting a loss of myelinated fibers with aging. To our knowledge, this is the

first study about the evolution of MTR with aging in the spinal cord. These results are consistent

with those observed in the brain. Moreover, MTR shows a very low inter-subject variability,

contrary to the NODDI indices which are affected by noise and partial volume effect, as reported

in previous studies. However, to determine whether the variations of these metrics are due to

variations in the microstructural characteristics of the subjects white matter or to a lack of

precision, an assessment of the inter-scan reproducibility of the whole protocol is needed, as well

as a validation on phantoms (to assess the specificity) and on spinal cord ex-vivo samples.

This acquisition and processing protocol paves the way for preclinical multicenter studies

with a large number of subjects (several hundreds), with the purpose of assessing the

reproducibility of metrics between centers and someday, bringing them into the clinical routine as

biomarkers of the tissue integrity.

x

TABLE DES MATIRES

DDICACE ................................................................................................................................... III

REMERCIEMENTS ..................................................................................................................... IV

RSUM ....................................................................................................................................... VI

ABSTRACT ............................................................................................................................... VIII

TABLE DES MATIRES ............................................................................................................. X

LISTE DES TABLEAUX .......................................................................................................... XIV

LISTE DES FIGURES ............................................................................................................... XVI

LISTE DES SIGLES ET ABRVIATIONS .............................................................................. XX

CHAPITRE 1 INTRODUCTION ............................................................................................... 1

1.1 Rationnel .......................................................................................................................... 1

1.2 Objectifs ........................................................................................................................... 3

1.2.1 Objectifs gnraux ........................................................................................................ 3

1.2.2 Objectifs spcifiques .................................................................................................... 4

1.3 Hypothses scientifiques .................................................................................................. 4

CHAPITRE 2 REVUE CRITIQUE DE LA LITTRATURE ................................................... 7

2.1 La moelle pinire ............................................................................................................ 7

2.1.1 Anatomie ...................................................................................................................... 7

2.1.2 La matire grise ............................................................................................................ 8

2.1.3 La matire blanche ....................................................................................................... 9

2.1.4 Effet de lge sur la microstructure de la matire blanche ......................................... 18

2.2 LIRM quantitative ......................................................................................................... 23

2.2.1 Le principe de lIRM .................................................................................................. 23

2.2.2 LIRM quantitative ..................................................................................................... 28

xi

2.2.3 Quantification des mtriques dans les voies spinales ................................................. 32

2.3 IRM multiparamtrique .................................................................................................. 35

2.3.1 Le temps de relaxation longitudinal T1 ...................................................................... 35

2.3.2 La Densit Protonique (PD) et le Volume de Tissu Macromolculaire (MTV) ........ 38

2.3.3 Le Ratio de Transfert de Magntisation (MTR) ......................................................... 42

2.3.4 LIRM de diffusion .................................................................................................... 47

2.3.5 Le g-ratio .................................................................................................................... 55

CHAPITRE 3 ORGANISATION GNRALE DU DOCUMENT PAR RAPPORT AUX

OBJECTIFS DE RECHERCHE ET PUBLICATIONS RSULTANTES ................................... 58

3.1 Conclusions tirer de la revue de littrature (Chapitre 2) ............................................. 58

3.2 Organisation des chapitres ............................................................................................. 59

3.3 Publications et activits rsultants du prsent mmoire ................................................. 60

3.3.1 Articles de journaux ................................................................................................... 60

3.3.2 Rsums de confrence .............................................................................................. 62

CHAPITRE 4 ARTICLE 1 : WHITE MATTER ATLAS OF THE HUMAN SPINAL CORD

WITH ESTIMATION OF PARTIAL VOLUME EFFECT ......................................................... 64

4.1 Abstract .......................................................................................................................... 65

4.2 Introduction .................................................................................................................... 66

4.3 Material and Methods ..................................................................................................... 67

4.3.1 Atlas creation .............................................................................................................. 67

4.3.2 Methods for extracting metrics from the atlas ........................................................... 71

4.3.3 Validation using synthetic phantom ........................................................................... 73

4.3.4 Application to real data .............................................................................................. 74

4.4 Results ............................................................................................................................ 75

4.4.1 White matter atlas ....................................................................................................... 75

xii

4.4.2 Metric extraction methods .......................................................................................... 77

4.4.3 Application to real data .............................................................................................. 82

4.5 Discussion ...................................................................................................................... 84

4.5.1 Creation of the WM atlas ........................................................................................... 85

4.5.2 Quantification of metrics within the atlas .................................................................. 85

4.5.3 Comparison with manual extraction .......................................................................... 87

4.5.4 Application to real data .............................................................................................. 87

4.5.5 Registration of the atlas .............................................................................................. 88

4.5.6 Applications and future work ..................................................................................... 89

4.6 Conclusion ...................................................................................................................... 89

4.7 Acknowledgements ........................................................................................................ 90

4.8 References ...................................................................................................................... 90

CHAPITRE 5 MTHODE GLOBALE ET RSULTATS ...................................................... 95

5.1 Protocole dacquisition ................................................................................................... 95

5.1.1 Mtriques retenues ..................................................................................................... 95

5.1.2 quipement clinique ................................................................................................... 96

5.1.3 Dfinition du protocole dacquisition ........................................................................ 96

5.2 Protocole de traitement des donnes ............................................................................ 100

5.2.1 Calcul des mtriques ................................................................................................ 100

5.2.2 Estimation des mtriques dans les ROIs .................................................................. 106

5.3 Application du protocole complet : sensibilit lge ................................................. 109

CHAPITRE 6 DISCUSSION GNRALE ........................................................................... 117

6.1 Applicabilit du protocole en clinique ......................................................................... 117

6.1.1 Acquisition ............................................................................................................... 117

xiii

6.1.2 Traitement des donnes ............................................................................................ 118

6.2 Performances du protocole : prcision et exactitude des rsultats ............................... 119

6.2.1 Comparaison avec la littrature ................................................................................ 119

6.2.2 La variabilit interindividuelle est-elle due une microstructure diffrente ou une

faible prcision ? .................................................................................................................. 120

6.2.3 Sensibilit lge ..................................................................................................... 123

6.3 Directions futures ......................................................................................................... 125

CHAPITRE 7 CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS ............................................... 129

RFRENCES ............................................................................................................................ 132

ANNEXE A Effet du sexe sur la microstructure de la matire blanche (revue de la littrature)

...................................................................................................................................................... 151

xiv

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 2.1 : Fonctions des voies spinales majeures. .................................................................... 14

Tableau 2.2 : Caractristiques microstructurales des diffrentes voies spinales de la matire

blanche.. ................................................................................................................................. 16

Tableau 2.3 : Moyenne cart-type du T1 (ms) mesur dans la moelle cervicale humaine 3T . 37

Tableau 2.4 : Moyenne erreur type de la moyenne ( . ) du

MTV (%) dans la matire blanche du cerveau chez des sujets sains. Adapt de : P. Tofts

(2005) ..................................................................................................................................... 41

Tableau 2.5 : MTR (%) report dans les diffrentes rgions de la moelle cervicale chez des sujets

sains : moyenne cart-type ou mdiane (distribution). ....................................................... 45

Tableau 2.6 : Valeur moyenne +/- cart-type de la FA dans la moelle cervical par niveau

vertbral selon Brander et al. (2014) ...................................................................................... 49

Tableau 2.7 : Moyenne +/- cart-type des indices DTI chez 9 sujets sains 3T entre les niveaux

vertbraux C2 C6 reportes par Seth A. Smith et al. (2010) ............................................... 50

Tableau 2.8 : Diffrence Bland-Atman normalise (diffrence moyenne) entre scan et rescan 3T

chez 9 sujets sains entre les niveaux vertbraux C2 et C6 reportes par Seth A. Smith et al.

(2010) ..................................................................................................................................... 50

Tableau 2.9 : Mdiane [longueur de la distribution] des indices NODDI et DTI au niveau cervical

selon Grussu et al. (2015) ....................................................................................................... 54

Tableau 2.10 : Coefficient de variation (%) des indices NODDI et DTI aprs scan/re-scan selon

Grussu et al. (2015). ............................................................................................................... 54

Table 4.1: Mean MTR across subjects and vertebral levels for all tracts. The STD represents the

variability across subjects....................................................................................................... 83

Table 4.2: Results of the 4-way ANOVA performed on MTR values in 30 tracts, right and left

(laterality), 4 levels (C2, C3, C4 and C5) and 5 adult subjects. ............................................. 84

Tableau 5.1 : Protocole d'acquisition mis en place. ....................................................................... 98

Tableau 5.2 : Dmographie de l'chantillon sur lequel le protocole a t appliqu. .................... 110

xv

Tableau 5.3 : Moyenne cart-type des mtriques chez jeunes (J) et gs () dans la moelle, la

WM, la GM, le fasciculus gracilis (FG), le fasciculus cuneatus (FC) et la voie corticospinale

latrale (CSL). ...................................................................................................................... 113

Tableau 5.4 : P-values des tests t de Student raliss entre jeunes et gs pour chaque mtrique

dans chaque ROI (FG=fasciculus gracilis, FC=fasciculus cuneatus, CSL=voie corticospinale

latrale) ................................................................................................................................. 114

Tableau 5.5 : Coefficient de corrlation de Pearson R et p-value du test de lhypothse de non

corrlation (H0) entre la valeur de chaque mtrique estime dans la moelle et la CSA de la

moelle (sur l'chantillon total) .............................................................................................. 114

Tableau 5.6 : Coefficient de variation (exprim en %) interindividuel dans chaque groupe pour

chaque mtrique dans les diffrentes ROIs.. ........................................................................ 115

Tableau 5.7 : P-value des tests t de Student pairs unilatraux (avec sens du test en premire

ligne) entre la colonne dorsale (CD) et la voie corticospinale latrale (CSL) pour chaque

mtrique ainsi que le coefficient de corrlation et la p-value entre la mtrique et la CSA des

deux ROIs ............................................................................................................................. 116

xvi

LISTE DES FIGURES

Figure 2.1 : Schma de la moelle pinire, gauche en coupe coronale (droite-gauche) et droite,

quatre coupes axiales correspondant respectivement aux niveaux cervical, thoracique,

lombaire et sacral. Source : Marieb and Hoehn (2013) ........................................................... 8

Figure 2.2 : Atlas des voies spinales de la matire blanche. Positions approximatives (A) au

niveau mi-cervical et (B) au niveau lombaire. Source : S. Standring (2008) ........................ 10

Figure 2.3 : Mylinisation dans le SNC. Les axones sont de longues fibres prolongeant les

neurones. Ils sont entours dune gaine de myline par segments secrts par les

oligodendrocytes. La jonction entre ces segments est appele nud de Ranvier. Il existe

galement certains axones non myliniss, notamment ceux de petit diamtre (< 2 m

environ). Source : Siegel and Sapru (2006) ........................................................................... 11

Figure 2.4 : Cytoarchitecture de la moelle pinire aux niveaux spinaux C1, C5 - C6 et T5. Seuls

les numros sur latlas schmatique des voies spinales (en bas droite) correspondent aux

noms des voies en lgende. Adapt de : Nieuwenhuys, Voogd, and van Huijzen (2008) ...... 19

Figure 2.5 : Phases d'excitation puis de relaxation de la magntisation rsultante. Inspir de :

tpeirmlvh2013.e-monsite.com/pages/i-principe-fonctionnement-de-l-irm/les-champs-

magnetiques.html.................................................................................................................... 24

Figure 2.6 : Configuration d'un appareil IRM classique et principe de fonctionnement des

gradients de slection (suivant la direction sur cet exemple). Source :

www.magnet.fsu.edu/education/tutorials/magnetacademy/mri et www.imaios.com ............. 25

Figure 2.7 : Reprsentation schmatique d'une squence d'cho de gradient. R.F. : champ

magntique tournant radio-frquence 1 ; Gz, Gy, Gx : gradients de champ magntique dans

les directions , et respectivement ; FID : Free Induction Decay , attnuation du

signal cause de la relaxation T2*. Source : prsentation de Julien Cohen-Adad. ................ 26

Figure 2.8 : Reprsentation schmatique d'une squence d'cho de spins. Source : prsentation de

Julien Cohen-Adad. ................................................................................................................ 27

Figure 2.9 : Origine du contraste observ dans une exprience de MTR. Le spectre de rsonance

des protons lis aux macromolcules (en vert), plus large que celui des protons libres (en

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xvii

rouge), permet de pouvoir saturer slectivement les protons lis avant lacquisition du

signal. Par couplage entre les deux populations, les protons lis transfrent leur

magntisation aux protons libres, rduisant ainsi leur excitabilit (lignes rouges pointilles)

lorsquon image ensuite la frquence des protons libres. Limage rsultante montre donc

un signal plus faible que limage acquise sans pulse de saturation pralable, do le contraste

observ. Source : Mossahebi (2013) ...................................................................................... 44

Figure 2.10 : Reprsentation schmatique typique d'une squence pondre en diffusion. noter,

: intervalle de temps de diffusion, : dure des gradients encodant la diffusion. Adapt de

la prsentation de Julien Cohen-Adad. .................................................................................. 47

Figure 2.11 : Reprsentation schmatique d'un axone et du g-ratio. Source : Paus and Toro

(2009) ..................................................................................................................................... 55

Figure 4.1 : Overview of the WM atlas creation and registration to the MNI-Poly-AMU template.

A. The Grays Anatomy atlas was manually segmented, then the binary mask was registered

to the mid-C4 slice (reference slice) of the up-sampled MNI-Poly-AMU WM template using

SyN transformation. B. Propagation of the atlas to other slices of the template was done by

registering each slice to the reference slice using BSplineSyN transformations. The resulting

backward warping fields were then applied to the resulting atlas from step A, yielding one

registered high-resolution atlas per slice. The atlas was then down-sampled to the native

resolution of the MNI-Poly-AMU template (0.5 mm isotropic) by computing partial volume

values. ..................................................................................................................................... 68

Figure 4.2 : Comparison of SyN and BSplineSyN warping fields between two adjacent slices

(i.e., small deformation). While the SyN transformation produces local deformation without

impacting the rest of the image (null vector field represented in gray), the BSplineSyN

deformation enables more regularization and hence is more adapted for maintaining the

topology of the WM tracts. .................................................................................................... 70

Figure 4.3 : High-resolution atlas derived from the Grays Anatomy atlas. CSF and GM

compartments were added for estimating partial volume information during metric

extraction using Gaussian mixture models............................................................................. 76

Figure 4.4 : WM atlas overlaid on the MNI-Poly-AMU WM template. Left spinal lemniscus tract

(red), spinocerebellar tract (pink), lateral corticospinal tract (green), cuneatus (yellow) and

file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018392file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018392file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018392file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018392file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018392file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018392file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018393file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018393file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018393file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018394file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018394

xviii

fasciculus gracilis (blue) are shown from C1 (upper-left) to T1 (bottom-right) vertebral

levels. Null values have a transparent color-map (i.e., they are not visible). ......................... 76

Figure 4.5 : A: Box-and-whisker plots showing absolute error as a function of CSF value (noise

STD = 10%, tract STD = 10%). For example, a CSF value of 100% means that the CSF and

WM have the same value (hence, minimum partial volume effect between the WM and the

CSF). B: Absolute error as a function of noise STD (tract STD = 10%, CSF value = 50%).

Notice the perfect estimation of the ml method without noise. C: Absolute error as a

function of tract STD (noise STD = 10%, CSF value = 50%). CSF value, noise STD and

tract STD are expressed as a percentage of the true value in the WM (here, 40). A 2D slice

of the phantom is displayed to qualitatively appreciate the level of realism of each condition.

Box cars represent statistics across tracts (metric values are averaged across bootstraps).

Middle line: median, box bottom/top edge: 25%/75%, whisker bottom/top line: least/greatest

values excluding outliers, outliers: less/more than 3/2 times of lower/upper quartile. Note

that a few outliers are not shown (i.e. higher than the y-axis maximum) to improve the

clarity of the plot in the lower range (0-10%). ....................................................................... 78

Figure 4.6 : Effect of the tract size on the quality of estimation. The abscissa corresponds to the

fractional volume occupied by a specific tract within the WM. The fractional volume of a

given tract thus represents the number of voxels of this tract (weighted by their partial

volume information) divided by the number of voxel in the WM (weighted by their partial

volume information), this ratio being expressed as a percentage. The bin and wa methods are

not represented because they produce similar but inferior performance than the wath

method. ................................................................................................................................... 80

Figure 4.7 : Box-and-whisker plots showing the effect of prior parameters to the method map.

The parameters n and t were varied between 0% and 30%. When one parameter was

varied, the other parameter was fixed to =10%. .................................................................. 81

Figure 4.8 : Comparison between the atlas-based and the manual ROI methods in the left

corticospinal tract (l-cst), right corticospinal tract (r-cst) and dorsal column (dc). The plots

represent the mean and STD of the absolute error across bootstraps. .................................... 82

Figure 5.1 : tapes du processus de recalage de l'atlas sur les diffrentes mtriques. ................. 108

file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018403

xix

Figure 6.1 : volution de la magntisation longitudinale en fonction de la frquence off-

rsonance du pulse de saturation pour les protons libres ( liquid pool ) et les protons lis

aux macromolcules ( macromolecular pool ) dans 4% dagar. Lamplitude du pulse de

saturation utilis est de 0.67 kHz. Source : R. Henkelman, Stanisz, and Graham (2001) ... 122

file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018404file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018404file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018404file:///C:/Users/Simon_2/Dropbox/simon_levy/master/master_thesis/memoire_v05.docx%23_Toc446018404

xx

LISTE DES SIGLES ET ABRVIATIONS

AVF Fraction de Volume occup par les Axones (de langlais Axone Volume Fraction)

CD Champ de dformation

CSA Aire de section axiale (de langlais Cross-Sectional Area)

CSF Liquide Crbrospinal (de langlais CerebroSpinal Fluid)

DTI Imagerie par Tenseur de Diffusion (de langlais Diffusion Tensor Imaging)

DWI Images pondres en diffusion (de langlais Diffusion-Weighted Images)

EPI Imagerie Echo-Planaire (de langlais Echo-Planar Imaging)

GM Matire grise (de langlais Gray Matter)

IRM Imagerie par Rsonance Magntique

IRMq Imagerie par Rsonance Magntique quantitative

MVF Fraction de Volume occup par la Myline (de langlais Myelin Volume Fraction)

RF Radio-Frquence

ROI Rgion dintrt (de langlais Regions of Interest)

SCT Spinal Cord Toolbox

SNC Systme Nerveux Central

SNR Rapport signal/bruit (de langlais Signal-to-Noise Ratio)

WM Matire blanche (de langlais White Matter)

1

CHAPITRE 1 INTRODUCTION

1.1 Rationnel

La moelle pinire est une structure importante du systme nerveux central. Non seulement

linformation circulant entre le cerveau et le systme nerveux priphrique (nerfs des membres

infrieurs et suprieurs, du tronc, etc.) y transite, mais une certaine partie de cette information y

est galement traite (notamment lors des rflexes spinaux). La moelle pinire, protge dans la

colonne vertbrale, est compose de la matire grise, faite principalement de neurones, qui est

entoure de la matire blanche, constitue de longues fibres longitudinales entoure dune gaine

de myline ayant des proprits de conduction du signal nerveux particulires. La dgnrescence

de ces fibres de diamtre trs petit (de 0.1 10 m), appeles axones est un des premiers

signes de lapparition de nombreuses maladies neurologiques incurables ce jour. La plus

commune chez les jeunes adultes dans le monde occidental est la sclrose en plaques

(Noseworthy et al., 2000), maladie auto-immune sattaquant la myline et aux axones de la

matire blanche du systme nerveux central (Bjartmar & Trapp, 2001; Evangelou et al., 2000;

Lovas et al., 2000). Si ces premiers symptmes sont dtects assez tt, il existe des traitements

permettant de limiter la formation de nouvelles lsions de la matire blanche mais une fois que la

maladie a franchi un certain stade, ces traitements nont plus que trs peu deffets (Leary &

Thompson, 2003; Noseworthy et al., 2000). Le diagnostic ncessite une batterie de tests

physiologiques et psychomoteurs mais le diagnostic dfinitif est pos aprs un examen par

Imagerie par Rsonance Magntique (IRM) (Paty et al., 1988). En effet, lIRM sest avre

comme loutil non-invasif et non-ionisant par excellence pour dtecter ces lsions in vivo.

Toutefois, les techniques cliniques actuelles ne permettent de dtecter les lsions quune fois

quelles ont atteint un stade trop avanc. De plus, il ne sagit que dune apprciation visuelle qui

ne permet pas facilement dvaluer lvolution du tissu lors du suivi post-traitement, par exemple.

Cest dans ce contexte que sest dveloppe une nouvelle branche de lIRM : lIRM

quantitative (IRMq). Si lIRM classique peut tre compare un appareil photographique,

lIRMq, elle, sapparenterait plutt un instrument de mesure scientifique tel un thermomtre ou

un tensiomtre par exemple. Son but premier est de permettre une mesure quantitative de

proprits particulires du tissu in vivo afin de sen servir en tant quindices de suivi ou

2

biomarqueurs. Ainsi, des biomarqueurs du contenu en myline ou de la densit daxones

permettraient aux cliniciens, dune part, de diagnostiquer les maladies neurodgnratives plus

tt et de gagner du temps pour leur traitement, et dautre part, davoir un suivi plus prcis de leur

volution pendant le traitement. Par ailleurs, la relation entre ces caractristiques

microstructurales de la matire blanche (contenu en myline, densit daxones, cohrence dans

lalignement des fibres, etc.) et des caractristiques psycho-physiques telles que la sensibilit la

temprature, le temps de raction ou encore la tolrance la douleur est trs peu connue.

Une technique dIRMq trs populaire est lIRM de diffusion. En appliquant des pulses

radiofrquence et des gradients de champs magntique dune certaine manire, il est possible de

marquer les molcules deau en fonction de leur position et ainsi de quantifier leur diffusion dans

une certaine direction. En rptant lopration dans plusieurs directions de lespace, il est possible

de quantifier la diffusion de leau dans les trois dimensions selon un modle de diffusion

gaussienne appel tenseur de diffusion qui a donn son nom lImagerie par Tenseur de

Diffusion (DTI). Leau tant le composant principal du corps humain, son profil de diffusion au

sein du tissu est fortement influenc par sa microstructure. Ainsi, des indices drivs de ce

tenseur ont t proposs afin de caractriser les proprits du tissu : lanisotropie fractionnelle

(FA), la diffusivit moyenne (MD), axiale (AD) et radiale (RD) en sont les plus populaires. Par

exemple, une densit axonale leve, de par la prsence de nombreuses membranes favorisant la

diffusion le long de celles-ci et entravant la diffusion dans la direction orthogonale, rsultera en

une FA leve et une RD faible. Ayant dmontr une capacit importante dans la dtection et le

diagnostic daccidents vasculaires crbraux ischmiques, de la sclrose en plaques ou encore des

infections intracrniennes, ces mtriques dIRMq font progressivement leur entre en clinique.

Nanmoins, leur variation est lie la contribution de plusieurs proprits tissulaires sous-

jacentes, ce qui leur confre un manque de spcificit. Par exemple, une diminution de la FA peut

notamment tre due une perte axonale, une diminution du contenu en myline ou des fibres

sentrecroisant.

Dautres techniques et modles dIRMq ont donc t dvelopps dans les vingt dernires

annes dans le but dtre plus spcifiques aux proprits tissulaires individuelles (e.g. contenu en

myline, densit axonale, cohrence dans lalignement des fibres), trs majoritairement dans le

cerveau. Toutefois, malgr leur intrt vident pour le diagnostic et le suivi de maladies

neurologiques, ces techniques sont encore loin dtre adoptes en clinique pour plusieurs raisons.

3

La premire est le temps dacquisition que ces techniques requirent (gnralement suprieur

10 minutes), trop long pour la ralit clinique. Des solutions ont t proposes pour rduire le

temps d'acquisition mais elles furent dveloppes principalement pour le cerveau et peu values

pour une application dans la moelle. La deuxime raison est la mthode destimation manuelle

des mtriques dans les rgions dintrts qui demande du temps, un temps qui est compt en

clinique. De plus, cette mthode est sujette un biais li loprateur estimant la mesure ainsi

qu dautres sources derreurs importantes telles que leffet de volume partiel. cela enfin

sajoutent de nombreuses sources de biais et de discordances entre les tudes lies au systme

IRM (fabricant, force de champ, systme de rception, squence de pulses, etc.) et la

physiologie (proximit de la moelle avec les poumons, respiration, mouvements de la moelle et

du liquide crbrospinal, etc.) qui nuisent fortement la reproductibilit de ces mtriques selon

les centres, proprit fondamentale pour lapplication en clinique. Par ailleurs, la combinaison de

mtriques issues de diffrents procds dIRMq a montr un intrt additionnel dans lvaluation

de lanatomie et de la microstructure du tissu par rapport lutilisation de ces mtriques

individuellement (J. Cohen-Adad et al., 2011; Iannucci, Rovaris, Giacomotti, Comi, & Filippi,

2001; Mezer et al., 2013; Paus, 2010; Stikov et al., 2011). Or, peu de groupes dans le monde ont

propos un protocole dIRMq qui soit applicable en clinique et qui soit complet, cest--dire qui

inclut acquisition des donnes multiparamtriques, prtraitement et estimation dans chaque voie

spinale de diverses mtriques spcifiques la microstructure de la matire blanche, avec une

prise en compte des multiples biais cits plus haut (e.g., dfinition manuelle des rgions dintrt,

effet de volume partiel, inhomognits de champ).

1.2 Objectifs

1.2.1 Objectifs gnraux

Lide principale de ce mmoire a t de rapprocher lIRMq de lapplication dans la routine

clinique pour lvaluation de lintgrit de la moelle pinire.

Lobjectif premier est donc de proposer un protocole dIRMq complet, depuis lacquisition

des donnes jusqu leur traitement rsultant en une estimation de diverses mtriques spcifiques

aux proprits microstructurales de la matire blanche. Lestimation de mtrique doit tre non

4

biaise et ce protocole doit tre applicable en clinique. Il sagit, entre autres, de trouver un

compromis entre le temps dacquisition, lautomaticit du protocole et ses performances.

Lobjectif second de ce mmoire est dappliquer ce protocole une cohorte de sujets de

diffrents ges et dvaluer sa sensibilit aux altrations de la microstructure de la moelle

pinire en fonction de lge des sujets.

1.2.2 Objectifs spcifiques

Les objectifs spcifiques sont les suivants :

1. Dfinir les mtriques IRMq pertinentes pour la caractrisation de lanatomie et de la

microstructure des diffrentes units anatomiques & fonctionnelles de la moelle pinire ;

2. Mettre en place un protocole dacquisition de ces mtriques dans la moelle pinire

humaine, optimal en terme de temps dacquisition et de qualit dimage

3. Dvelopper un protocole de traitement dimages permettant :

o Lobtention de carte de ces mtriques,

o Lestimation de la valeur de ces mtriques dans les diffrentes units anatomiques

& fonctionnelles de la moelle,

o Une rduction (voire une suppression) dun maximum des sources de biais

identifies,

o Un traitement des donnes le plus automatis possible ;

4. Appliquer ce protocole une cohorte relativement large de sujets sains de diffrents ges

et valuer sa sensibilit lge des sujets.

1.3 Hypothses scientifiques

H1 : [Lie aux objectifs spcifiques 1, 2 & 3] Grce aux techniques dacquisition rapides

dveloppes dans la littrature, il est possible de runir en un seul protocole clinique lacquisition

de donnes permettant, aprs un traitement adapt, lobtention de mtriques spcifiques des

proprits :

5

- anatomiques de la moelle pinire : aire de section axiale et volume des diffrentes units

anatomiques (moelle, matire blanche, matire grise, voies spinales),

- microstructurales de la moelle pinire : contenu en myline, densit de fibres,

dispersion/alignement des fibres, g-ratio (ratio du diamtre de laxone (sans sa gaine de

myline) sur celui de la fibre (incluant la gaine de myline)).

Originalit : Peu de groupes dans le monde ont propos un protocole dacquisition dIRMq dans

la moelle pinire permettant lobtention de multiples mtriques anatomiques et microstructurales

et respectant les contraintes cliniques. De plus, la combinaison de ces diffrentes mtriques

permettra une caractrisation plus prcise et plus fiable du tissu que les techniques actuelles.

Acceptabilit : H1 sera accepte si le protocole propos respecte les contraintes cliniques au

niveau de lacquisition des donnes : fonctionnement sur un systme IRM clinique, temps

dacquisition total infrieur 35 minutes. De plus, les donnes acquises devront permettre une

prise en compte des diverses biais connus dans la production des rsultats lors du traitement post-

acquisition (cf. objectif spcifique #3). Enfin, les valeurs estimes pour chaque mtrique devront

tre en accord avec les gold-standards rapports dans la littrature.

H2 : Lapproche automatique pour la caractrisation anatomique et microstructurale des

diffrentes units de la moelle pinire est possible et moins biaise que lapproche manuelle.

Originalit : Lapproche usuelle (manuelle) est sujette au biais li loprateur dessinant les

rgions dintrt ainsi qu leffet de volume partiel. De plus, aucune mthode automatique (ou

mme quasi-automatique) na encore jamais t propose pour estimer les mtriques

individuellement dans les diffrentes voies spinales en prenant en compte ces biais, ainsi que

ceux dus au mouvement de la moelle. Une telle mthode est en outre requise pour lapplicabilit

en clinique.

Acceptabilit : H2 sera accepte si une mthode de traitement au moins quasi-automatique (i.e.,

la correction manuelle lgre est acceptable en cas de dviation vidente des outils automatiques)

pour le calcul des mtriques et leur estimation est dveloppe. Cette mthode doit prendre en

compte tous les biais connus : mouvements de la moelle, effet de volume partiel, inhomognits

des profils de rception et transmission (le cas chant). Enfin, la prcision et lexactitude de la

mthode destimation automatique doit tre compare par rapport lapproche manuelle ; pour

6

que H2 soit accepte, la mthode automatique doit mener une prcision et une exactitude

similaires si ce nest meilleures.

H3 : [Lie aux objectifs spcifiques 1 & 4] Le protocole clinique mis en place est applicable avec

des sujets de tout ge (de 20 70 ans) et sensible aux diffrences anatomiques et

microstructurales de la moelle pinire avec lge.

Originalit : ce jour, aucune tude na tudi lvolution avec lge de mtriques IRMq autres

que les indices DTI et les mesures anatomiques (aire de section axiale, volume) dans la moelle

pinire. Pourtant dautres mtriques ont t proposes pour caractriser la microstructure et ont

montr des diffrences avec lge dans le cerveau.

Acceptabilit : H3 sera accepte si des personnes de tout ge peuvent suivre le protocole mis en

place sans difficult majeure et si des diffrences significatives entre jeunes adultes et adultes

gs sont mises en vidence pour les mtriques obtenues.

7

CHAPITRE 2 REVUE CRITIQUE DE LA LITTRATURE

2.1 La moelle pinire

2.1.1 Anatomie

Le systme nerveux est compos du systme nerveux central (SNC) et du systme nerveux

priphrique (SNP). Le SNC est compos du cerveau et de la moelle pinire tandis que le SNP

est constitu des nerfs crniens et spinaux. Le cerveau communique avec le SNP grce aux nerfs

crniens et la moelle pinire par les nerfs spinaux. Ces nerfs sont constitus de fibres affrentes

qui conduisent linformation depuis les rcepteurs sensoriels jusquau SNC ainsi que de fibres

effrentes qui conduisent linformation envoye par le SNC aux organes priphriques moteurs.

La moelle pinire se situe lintrieur de la colonne vertbrale et stend du coccyx au cerveau

o elle est relie au bulbe rachidien (ou medulla oblongata), partie infrieure du tronc crbral

dans la fosse postrieur du crne (S. Standring). Sa forme est une sorte de long tube vertical dont

la coupe axiale peut prendre, suivant les niveaux vertbraux, une forme tantt circulaire (niveau

lombaire ou thoracique) tantt elliptique (niveau cervical ; cf. Figure 2.1). On distingue 31

segments par lesquels entrent et sortent les paires de nerfs spinaux de manire symtrique droite-

gauche : C1 C8 pour les segments cervicaux, T1 T12 pour les segments thoraciques, L1 L5

pour les segments lombaires et S1 S6 pour les segments sacraux. Lors du dveloppement

embryonnaire, chaque vertbre correspond un niveau spinal mais dans la mesure o la colonne

vertbrale crot plus rapidement que la moelle, lge adulte les niveaux vertbraux ne

correspondent plus aux segments spinaux en gnral, le niveau spinal se trouve

approximativement la mme hauteur que le niveau vertbral rostral (e.g., segment spinal C5 au

mme niveau que le corps vertbral C4) (Paxinos & Mai, 2004) mais avec une certaine variabilit

interindividuelle. En effet, selon ltude de Cadotte et al. (2015), lerreur quadratique moyenne

entre un segment spinal et lextrmit suprieure du corps vertbral rostral varie de 0.86 6.42

mm sur un chantillon de 20 sujets, avec une moyenne de 3.39 mm ; de plus, en moyenne 44%

du segment spinal se trouve au mme niveau que le corps vertbral rostral. Enfin, lintrieur de

la moelle pinire se trouve la matire grise, en forme de H ou de papillon, qui est entoure par la

matire blanche. Enfin, lespace entre los de la colonne vertbrale et la moelle est rempli par du

liquide crbrospinal (CSF) principalement compos deau.

8

2.1.2 La matire grise

La matire grise est faite dun mlange complexe de cellules neuronales, de leurs

connexions, de cellules gliales (cellules qui assurent lenvironnement tissulaire des neurones) et

de vaisseaux sanguins. Elle se divise en quatre groupes cellulaires, les cornes dorsales et

Figure 2.1 : Schma de la moelle pinire, gauche en coupe coronale (droite-gauche) et droite,

quatre coupes axiales correspondant respectivement aux niveaux cervical, thoracique, lombaire et

sacral. Source : Marieb and Hoehn (2013)

9

ventrales, droites et gauches, lis au centre par les commissures grises dorsales et ventrales qui

entourent le canal central rempli de CSF. Les cornes dorsales sont constitues des terminaisons

neuronales des fibres affrentes primaires qui entrent dans la moelle par les racines nerveuses

dorsales tandis que les cornes ventrales sont composes des neurones effrents dont les fibres

sortent de la moelle par les racines ventrales (voir Figure 2.1). Les connexions des neurones

affrents et effrents via les interneurones des commissures centrales sont responsables de

lexistence de rflexes, dits rflexes spinaux, ne ncessitant pas le passage de linformation par le

cerveau. Ces rflexes regroupent les rflexes dextension (contraction dun muscle suite son

extension involontaire), les rflexes gamma (augmentation de la sensibilit aux rflexes

dextension) et les rflexes de flexion (raction de retrait suite une stimulation douloureuse).

2.1.3 La matire blanche

La matire blanche est constitue des longues fibres, appeles axones, qui parcourent la

moelle pinire suivant laxe infrieure-suprieure et qui conduisent linformation provenant de

neurones ou de rcepteurs dautres neurones ou vers des effecteurs tels que les muscles ou les

glandes. Ces fibres sont entoures dune gaine de myline plus ou moins paisse, donnant une

couleur ple au tissu (do le nom de matire blanche) et scrte par des cellules gliales

appeles oligodendrocytes. On y trouve galement des vaisseaux sanguins et un peu de LCS. Le

diamtre de ces axones peut varier de 1 10 m chez lhomme. Ils sont regroups de manire

topographique en faisceaux ayant principalement la mme origine, le mme parcours et la mme

destination formant des voies spinales symtriques droite-gauche. Grays Anatomy (S. Standring,

2008), ouvrage de rfrence pour lanatomie humaine, propose un atlas de ces voies spinales

(Figure 2.2). On distingue trois types de voies spinales ayant des fonctions spcifiques. Les voies

spinales ascendantes sont faites de fibres affrentes primaires qui entrent dans la moelle par les

racines dorsales ou de fibres affrentes provenant de neurones de la matire grise de la moelle et

conduisant linformation des niveaux suprieurs. Les voies descendantes sont constitues de

fibres provenant majoritairement du cortex ou du tronc crbral. Enfin, les voies propriospinales

sont composes la fois de fibres ascendantes et descendantes mais provenant de neurones

entirement situs dans la matire grise de la moelle et se rendant galement des neurones de la

moelle, assurant ainsi la communication entre les segments. Ces voies spinales sont elles-mmes

regroupes selon trois classes appeles funicules: dorsale, ventrale et latrale. Le funicule dorsal

10

(ou colonne dorsale) contient deux voies spinales ascendantes, le fasciculus gracilis et le

fasciculus cuneatus. En gnral, les zones latrales des funicules correspondent de longues

voies spinales ascendantes et descendantes tandis que les zones adjacentes la matire grise

correspondent de courtes voies spinales faisant le lien entre les segments. Le Tableau 2.1 liste

les fonctions des voies spinales ascendantes et descendantes les plus importantes ainsi que les

parties du corps quelles concernent et le nombre et la position des dcussations quelles

effectuent avant de projeter (nombre de croisement des fibres avec laxe antro-postrieur avant

la connexion avec le SNP).

Figure 2.2 : Atlas des voies spinales de la matire blanche. Positions approximatives (A) au

niveau mi-cervical et (B) au niveau lombaire. Source : S. Standring (2008)

11

Du point de vue micro-

structurel, ces axones sont

gnralement entours dune gaine

de myline plus ou moins paisse et

peuvent avoir un diamtre variant de

1 10 m. Il existe galement une

importante proportion daxones non

myliniss, notamment ceux de petit

diamtre (< 2 m). Le calibre de ces

axones, leur degr de mylinisation,

leur densit ainsi que leur dispersion

en terme dalignement sont des

caractristiques qui varient entre les

diffrentes voies spinales (S.

Standring, 2008). On peut dfinir ici

une caractristique supplmentaire

quon appelle le g-ratio ; le g-ratio

est le rapport du diamtre de la fibre

sans la gaine de myline sur le

diamtre avec la gaine de myline

(Donaldson & Hoke, 1905). Dun point de vue thorique selon les principes de biolectricit, il a

t montr que le g-ratio optimal en terme de vitesse de conduction de linflux nerveux est de

0.62 (Moore, Joyner, Brill, Waxman, & Najar-Joa, 1978) et cest en effet ce qui est observ dans

la nature (Leenen, Meek, Posthuma, & Nieuwenhuys, 1985).

Certaines de ces caractristiques sont affectes par certaines pathologies

neurodgnratives telles que la sclrose en plaques (Bjartmar & Trapp, 2001; Lovas et al., 2000)

ou la dgnrescence wallrienne (Raff, Whitmore, & Finn, 2002), ainsi que par dautres facteurs

tels que lge ou le sexe (voir paragraphe 2.1.4). tant donn que la morphologie de la moelle

varie rostro-caudalement, ces caractristiques varient galement selon les niveaux spinaux

(Leenen et al., 1985). Il est donc intressant de connatre ces caractristiques pour un tre humain

en sant afin dtre capable de dtecter les dgnrescences de ces biomarqueurs. Cependant, peu

Figure 2.3 : Mylinisation dans le SNC. Les axones sont

de longues fibres prolongeant les neurones. Ils sont

entours dune gaine de myline par segments secrts par

les oligodendrocytes. La jonction entre ces segments est

appele nud de Ranvier. Il existe galement certains

axones non myliniss, notamment ceux de petit diamtre

(< 2 m environ). Source : Siegel and Sapru (2006)

12

de littrature concernant les caractristiques microstructurales spcifiques aux voies spinales

existe, ce pourquoi une partie de notre laboratoire de recherche travaille sur ce sujet. Le Tableau

2.2 regroupe les caractristiques microstructurales spcifiquement chaque voie spinale qui sont

ressorties de la littrature. Ces donnes concernent essentiellement la moelle cervicale. En effet,

cest ce niveau que se concentre notre tude car, ce niveau, la grande majorit des fibres

nerveuses du SNP ont rejoint la moelle et de plus, les difficults pour imager sont moindres de

par la proximit aux antennes dIRM, la petitesse du cou par rapport au tronc et la moindre

prsence dartefacts lis la respiration (contrairement limagerie thoracique).

La premire chose qui ressort de la littrature est que trs peu dtudes histologiques des

voies spinales ont t menes, notamment au niveau cervical. Une des principales raisons est

quil est trs difficile didentifier les diffrentes voies spinales. La mthode traditionnelle est

dinjecter des traceurs dans la voie spinale cible afin quils sy propagent en colorant les fibres

appartenant cette voie. Cependant, la distance de pntration reste relativement courte et le

temps de propagation relativement long suivant le traceur utilis (Sparks, Lue, Martin, & Rogers,

2000). Il est donc difficile didentifier prcisment la voie entirement tout en prparant le tissu

pour lobservation. Par ailleurs, cette mthode ne peut tre ralise quen ex-vivo. Cependant, des

atlas ont t raliss partir de ces expriences ex-vivo, et servent les chercheurs en imagerie

pour identifier les rgions dintrt. Cependant, dans la pratique, les fibres ne sont pas

parfaitement regroupes par zones bien dlimites et peuvent se mlanger ou se superposer entre

voies. De plus, la forme et la position de chaque voie pouvant varier suivant les individus, toute

variabilit anatomique interindividuelle est perdue (Watson, Paxinos, & Kayalioglu, 2009).

Enfin, il est difficile didentifier visuellement avec prcision la localisation dune voie spinale sur

des images IRM sans passer par un recalage dimage complexe.

Le deuxime point que lon constate est que la grande majorit des tudes se sont intresses

au faisceau pyramidal et en particulier la voie corticospinale. En effet, comme le montre le

Tableau 2.1, cette voie est implique dans le contrle moteur des membres et est endommage

dans plusieurs maladies neuro-dgnrative telles que la sclrose latrale amyotrophique et dans

plusieurs maladies cardiovasculaires. De plus, il sagit dun faisceau large (grande superficie

axiale) et compacte donc facilement identifiable. Lautre faisceau ayant suscit lintrt de

quelques tudes est la colonne dorsale et notamment le fasciculus gracilis impliqu dans la

13

proprioception et la sensibilit au toucher et dont les lsions peuvent avoir des consquences

importantes.

Enfin, il est difficile de tirer des valeurs standard absolues des tudes recenses car les

rsultats varient beaucoup. Cependant, une tendance ressort de cette revue de littrature. Il

semblerait que le faisceau pyramidal compte une grande majorit daxones de petits diamtres

(

14

Tableau 2.1 : Fonctions des voies spinales majeures. "?" = Aucun article trouv ce sujet (en gnral, les voies spinales concerne

comportent peu de fibres et occupent une faible superficie axiale).

Nom Fonctions Partie du corps

concerne

Niveau de la(des)

dcussation(s)

Rfrences

Voies spinales ascendantes

Fasciculus gracilis mouvement, coordination, proprioception,

touch discriminatif, sensibilit vibratoire

membres infrieurs - medulla Siegel and Sapru (2006)

Fasciculus cuneatus mouvement, coordination, proprioception,

touch discriminatif, sensibilit vibratoire

membres suprieurs - medulla Siegel and Sapru (2006)

Spinocerebellar dorsal donne l'information au cervelet sur le statut des

muscles (longueur, rapidit de mouvement,

tension) - proprioception inconsciente

membres infrieurs,

tendons de Golgi

aucune dcussation Siegel and Sapru (2006)

Spinocerebellar

ventral

donne l'information au cervelet sur les

mouvements et l'ajustement de la posture -

proprioception inconsciente

membres infrieurs,

tendons de Golgi

- pdoncule crbelleux

suprieur

- via commissure ventrale

blanche environ L3

Siegel and Sapru (2006)

Voie lemniscale

(faisceau

spinothalamique et

spinorticulaire)

douleur (perception de stimuli nocifs, rponse

motionnelle et autonome une telle

stimulation, augmentation de l'attention),

sensibilit la temprature, sensibilit tactile

discriminative, sensibilit vibratoire, sensibilit

proprioceptive consciente

membres infrieurs,

suprieurs, tronc

(organisation

somatotopique)

- via commissure ventrale

blanche environ S2, L3,

L2, T4, C8

Siegel and Sapru

(2006) ; Snell (2010)

Fasciculus

longitudinal mdial

contrle la position de la tte en rponse aux

stimulations par le labyrinthe de l'appareil

vestibulaire

tte, cou projette ipsilatralement Siegel and Sapru (2006)

Spino-olivary tract conduit l'information provenant d'organes

cutans et proprioceptifs (muscles, tendons) au

cervelet

organes cutans et

proprioceptifs

- medulla

- projette ipsilatralement

(2me dcussation)

Snell (2010)

15

Voies spinales descendantes

Faisceau corticospinal

latral

contrle des mouvements rapides et volontaires

fins des parties distales des extrmits

membres infrieurs et

suprieurs (organisation

somatotopique)

- medulla Siegel and Sapru (2006)

Faisceau corticospinal

ventral

contrle des mouvements fins des parties

distales des extrmits

avant-bras, main, muscles

intercostaux et muscles du

dos (organisation

somatotopique)

- diffrents segments Siegel and Sapru (2006)

Faisceau rubrospinal stimule les neurones moteurs flchisseurs et

inhibe les neurones moteurs extenseurs

membres infrieurs et

suprieurs (organisation

somatotopique)

- cerveau moyen Siegel and Sapru (2006)

Faisceau tectospinal aide diriger les mouvements de la tte en

rponse des stimuli visuels et auditifs

tte - cerveau moyen Siegel and Sapru (2006)

Faisceau

vestibulospinal latral

contrle des muscles maintenant une posture

verticale et en quilibre

dos, intercostaux, tronc,

membres

aucune dcussation Siegel and Sapru (2006)

Faisceau

vestibulospinal mdial

ajuster la position de la tte en rponse aux

changements de posture (exemple : garder la

tte stable en marchant)

tte certaines fibres projettent

ipsilatralement et

d'autres

contralatralement

Siegel and Sapru (2006)

Faisceau

reticulospinal latral

contrle des mouvements de la tte et du cou cervicales et muscles

axiaux

- projette bilatralement

tous les niveaux de la

moelle

Siegel and Sapru (2006)

; Peterson, Maunz, Pitts,

and Mackel (1975)

S. Standring (2008)

Faisceau

reticulospinal mdial

posture, pilotage de la tte, mouvements

rudimentaires et strotyps des membres

tte, tronc, membres - projette ipsilatralement

uniquement

Siegel and Sapru (2006)

; Peterson et al. (1975) ;

S. Standring (2008)

Faisceau

reticulospinal ventral

module l'activit des impusions douloureuses

qui remontent par le systme spinothalamique,

perception de la douleur

tte, tronc, membre ? ? Siegel and Sapru (2006)

Faisceau

reticulospinal

ventrolatral

fonctions autonomes, contrle par

l'hypothalamus des systmes sympathiques et

parasympathiques

organes viscraux ? Siegel and Sapru

(2006) ; Snell (2010)

16

Tableau 2.2 : Caractristiques microstructurales des diffrentes voies spinales de la matire blanche. * : Estimations indirectes

approximatives partir des graphes ou des donnes moyennes disponibles dans les articles.

Nom Niveau

spinaux

Diamtre axonal sans la gaine de

myline (m)

Densit daxones (nb/mm2) paisseur

de la gaine

de myline

(m)

G-

ratio

Espce Rfrence

myliniss non-myliniss myliniss non-myliniss

Voies spinales descendantes

Faisceau

pyramidal

(corticospinal

latral et

ventral)

C2 0.89 (moyenne

diamtres min

et max)

0.215 (moyenne

diamtres min et

max)

483 300 396 200 0.20 0.65 rat Leenen et al.

(1985)

Tous

partir du

niveau

mdullaire

Moyenne=0.91,

mdiane=0.68,

distribution=

0.04 9.48

Moyenne=0.4,

mdiane=0.36,

distribution=

0.13 1.17

(seulement 1%

des axones)

157 060*

(594 000

sur 3.782

mm2)

~ 1571* (5940

sur 3.782 mm2)

0.21* 0.69* macaque Firmin et al.

(2014)

C2 0.7 (moyenne

latral et

ventral CST),

environ 82.5%

des axones

9.45 couches

(moyenne

latral et

ventral CST)

~ 0.15* m

~

0.7*

rat Brsamle and

Schwab (2000)

C5-C6 Distribution =

0.5 3

0.2 rat Joosten and

Gribnau (1988)

17

Faisceau

pyramidal

C3 0.70 0.26 ~ 705 357

(79 000 +/-

9000 dans

0.112 mm2)

~ 500 000 (56

00 dans 0.112

mm2)

rat Gorgels, De

Kort, Van

Aanholt, and

Nieuwenhuys

(1989)

Voie

corticospinale

C3-C7 < 1 pour la

majorit,

quelques-uns

entre 2 et 2.5

0.1 0.2 ~ 978 571 Rongeurs

(rats et

cochons

dInde)

Brown (1971)

Voie

corticospinale

latrale

C6 29 530 humaine Terao, Sobue,

Hashizume,

Shimada, and

Mitsuma (1994)

Voies spinales ascendantes

Colonne

dorsale

(fasciculus

gracilis et

cuneatus)

C3-C7 5 10 pour la

majorit,

quelques-uns

entre 1 et 2

Majorit Trs peu Rongeurs

(rats et

cochons

dInde)

Brown (1971)

Fasciculus

gracilis

C3 Moyenne=3.07

1, distribution=

1.0 7.0

Moyenne=2

5 267,

distribution

= 19 647

35 773

humaine Ohnishi,

O'Brien,

Okazaki, and

Dyck (1976)

18

2.1.4 Effet de lge sur la microstructure de la matire blanche

2.1.4.1 tudes histologiques

Tout dabord, dans le cerveau, des rductions de volume associes lge furent

observes (Coffey et al., 1992; Hatazawa, Ito, Yamaura, & Matsuzawa, 1982; Takeda &

Matsuzawa, 1985). Tang, Nyengaard, Pakkenberg, and Gundersen (1997) mesurrent une

diminution (non-significative) de lordre de 15% du volume de matire blanche entre leur groupe

de 5 sujets gs (de 62 90 ans, moyenne : 74.0 +/- 11.0) et leur groupe de 5 sujets jeunes (de 18

57 ans, moyenne : 37.8 +/- 14.8). Ils mesurrent galement une diminution (non-significative)

de lordre de 17% du volume de fibres mylinises. Cependant, une diminution significative cette

fois de la longueur totale des fibres mylinises (de 27%) ainsi quune augmentation significative

(12%) du diamtre moyen des fibres mylinises furent mises en vidence. Selon les auteurs,

latrophie de la matire blanche chez les sujets gs est en grande partie due une perte

significative des fibres mylinises de petit diamtre et trs peu des fibres de gros diamtre.

En ce qui concerne la moelle pinire animale, Gorgels et al. (1989) ont tudi le faisceau

pyramidal chez 45 rats depuis la naissance jusqu 3 mois suivant la naissance. Ils reportrent

tout dabord que le nombre daxones augmente rapidement dans les premiers jours suivant la

naissance jusqu atteindre un maximum au 4me jour puis il dcrot jusqu la fin du 3me mois.

Ils reportrent galement que le processus de mylinisation commence environ 10 jours aprs la

naissance et que le nombre daxones myliniss augmente rapidement jusquau 3me mois.

Concernant le diamtre, dans les deux premires semaines suivant la naissance, le diamtre des

fibres non mylinises augmente. Par la suite, le nombre daxones non myliniss de petit

diamtre diminue et des axones myliniss de gros diamtre apparaissent. Aprs la 2me semaine

et ce jusqu la fin du 3me mois, bien que les rsultats suggrent que les axones de petit diamtre

deviennent myliniss, le diamtre moyen des axones myliniss ne varie pas significativement

mais la distribution des diamtres slargit. Le processus dcrit ici correspond plutt au processus

de maturation postnatal quau processus de vieillissement.

19

C1 C5 C6

T5 Atlas Figure 2.4 : Cytoarchitecture de la moelle pinire aux niveaux spinaux C1, C5 - C6 et T5. Seuls les numros sur latlas schmatique

des voies spinales (en bas droite) correspondent aux noms des voies en lgende. Adapt de : Nieuwenhuys, Voogd, and van Huijzen

20

Dans ltude du vieillissement, Ohnishi et al. (1976) ont mis en vidence une corrlation

ngative de lge avec le nombre total de fibres (rduction de lordre de 30% entre sujets jeunes

et gs) ainsi quavec le nombre de fibres mylinises de gros diamtre (> 3 m) (rduction de

lordre de 30%) chez lhumain au niveau C3 du fasciculus gracilis, mais ne trouvrent pas de

corrlation avec le nombre de fibres mylinises de petit diamtre. Ils ne trouvrent pas de

corrlation au niveau T5. Lchantillon tudi comptait 22 individus de 5 84 ans (moyenne :

45.4 +/- 25.3). Nakanishi et al. (2004) ont tudi leffet de lge sur la voie corticospinale latrale

aux niveaux C6 et L4 chez 16 personnes de 41 88 ans (moyenne : 70.9 +/- 3.4) par histologie. Il

en est ressorti une corrlation ngative (r = -0.0776, p < 0.02 au niveau C6) de lge avec laire

occupe par les axones dans cette voie suggrant une rduction de lordre de 30% entre sujets

jeunes et gs. Les auteurs suggrent que ce rsultat serait une explication de la diminution de la

vitesse de conduction des axones avec lge. De mme, Terao et al. (1994) ont tudi leffet de

lge sur les fibres mylinises de la voie corticospinale latrale chez 20 sujets humains de 19

90 ans (moyenne : 60.1 +/- 18.4) aux segments spinaux C6, T7 et L4. Selon les auteurs, il est

facilement apprciable visuellement que le nombre de fibres mylinises et particulirement de

petit diamtre (

21

diamtre. Une rduction de lordre de 30 40% du nombre de fibres mylinises, essentiellement

de petit diamtre, fut observe entre les jeunes adultes et les personnes ges. Ces observations

ont t confirmes par des tudes sur les nerfs humains comme le nerf laryng suprieur

(Mortelliti, Malmgren, & Gacek, 1990) ou rcurrent (Tiago, Pontes, & do Brasil, 2007).

2.1.4.2 tudes IRM

Pour la dfinition de chaque mtrique IRM cite dans ce paragraphe (FA, MD, RD, AD,

MTR) et pour plus de dtails concernant la caractrisation du tissu quapporte chacune delle,

veuillez vous reporter la section 2.3.

Dans le cerveau, la grande majorit des tudes saccordent dire quen gnral

lanisotropie fractionnelle (FA) dans la matire blanche du cerveau augmente rapidement durant

la priode nonatale, lenfance et ladolescence ; lors de la transition avec la priode adulte, la FA

continue daugmenter mais un rythme bien plus lent jusqu atteindre un plateau vers le milieu

de la priode adulte, puis la FA commence son dclin jusqu la snescence ; cependant, ces

changements ne se font pas la mme vitesse suivant les diffrentes rgions du cerveau (Yap et

al., 2013). Les tudes longitudinales de Barrick, Charlton, Clark, and Markus (2010), Likitjaroen

et al. (2012) et Stefan J Teipel et al. (2009) montrent que des changements structuraux de la

matire blanche sont dtectables grce aux indices dimagerie par tenseur de diffusion FA,

diffusivit moyenne (MD) et diffusivit radiale (RD) sur de courtes priodes (environ 1 2

ans). En ce qui concerne le ratio de transfert de magntisation (MTR), ltude de Ge et al. (2002)

chez 52 sujets gs de 20 86 ans (moyenne : 46.1 +/- 19.2) montre une diminution significative

avec lge dans la matire blanche et dans le cortex qui commence seulement aux alentours de la

quarantaine. En effet, lenfance, une augmentation du MTR, probablement lie la phase de

mylinisation du cerveau, est observe par Engelbrecht, Rassek, Preiss, Wald, and Mdder

(1998) dans une tude portant sur 70 enfants gs de 1 semaine 80 mois.

Dans la moelle pinire, une tude de K. Wang et al. (2014) sur un chantillon de 36

sujets asiatiques gs de 20 77 ans (moyenne : 51.3 ans) mit en vidence une corrlation

ngative assez importante de lge avec la FA dans tous les faisceaux (ventral, latral, dorsal)

ainsi quavec la MD dans les faisceaux latral et dorsal, et une corrlation positive avec la MD

dans le faisceau ventral. De mme, ltude de Chan et al. (2015) chez 65 sujets asiatiques gs de

21 61 ans (moyenne : 41.1 ans) montre une diminution significative de la FA avec lge dans

22

toute la moelle (de C2 C7), dans les colonnes ventrale, dorsale mais pas latrales, une

augmentation de la MD dans la colonne dorsale et la matire grise et une diminution de la

diffusivit axiale (AD) dans la colonne ventrale. Cependant, les coefficients de corrlation

reports sont quasi-nuls. Une tude supplmentaire, mais 1.5T cette fois-ci, reportrent une

corrlation significative de la FA avec lge, avec un coefficient de corrlation assez important (r

= 0,70, p

23

2.2 LIRM quantitative

2.2.1 Le principe de lIRM

2.2.1.1 Principes physiques

Certains atomes possdent un noyau ayant un nombre impair de nuclons (protons +

neutrons) qui, en tournant sur eux-mmes, leur confrent un moment angulaire de spin ou spin

non nul =

2 o est la constante de Planck et est appel loprateur de spin. Toute charge

en mouvement gnrant un champ magntique, le spin de ces noyaux se comporte comme un

diple magntique ayant un moment magntique = o est le ratio gyromagntique, une

constante bien connue pour chaque atome. En labsence de champ magntique, les moments

magntiques des spins sont orients alatoirement de sorte que la magntisation rsultante =

est nulle. En prsence dun champ magntique 0 = 0, le moment magntique de

chaque spin saligne dans la direction du champ et tourne une certaine frquence (dpendant de

la force du champ) autour de cette direction appele frquence de Larmor =

20 (mouvement

similaire celui dune toupie autour de son axe); est alors oriente selon . Limagerie par

rsonance magntique (IRM) se base sur la frquence de Larmor des spins de ces noyaux pour

imager in vivo. Latome dhydrogne (ou proton) tant latome le plus abondant dans le corps

humain puisque quil est un composant de la molcule deau, lIRM classique utilise la frquence

de Larmor du proton (127.74 MHz 3T) et le phnomne de rsonance (transfert dnergie entre

deux systmes ayant la mme frquence) pour imager les tissus in vivo.

En appliquant un champ magntique radiofrquence (RF) 1 tournant la frquence de

Larmor des protons dans le plan orthogonal la direction dalignement des spins (plan (; ; )),

il est possible faire rentrer les spins en rsonance et de les faire basculer vers ce plan transversal

(Figure 2.5). Une fois que lapplication de champ magntique radiofrquence (RF) est

interrompue, les spins reviennent peu peu leur tat initial, cest le phnomne de relaxation.

La composante longitudinale de la magntisation rsultante (dans la direction ) revient son

tat initial avec un temps caractristique T1 tandis que la composante transversale revient

son tat initial (i.e. 0) avec un temps caractristique T2*. Les phnomnes de relaxation

24

longitudinale et transverse sont deux phnomnes indpendants. La relaxation longitudinale

correspond au retour des spins au niveau de basse nergie (parallle au champ principal 0) du

fait des interactions des spins avec le rseau tissulaire auquel ils sont lis (dites spins-rseau). La

relaxation transverse correspond (i) la relaxation 2, lie au dphasage des spins d des

interactions entre les spins (dites spins-spins) qui crent des htrognits de champ local et

donc des vitesses de prcession de spin de plus en plus htrognes, combine (ii) la relaxation

2, lie au dphasage caus par des inhomognits de champ (comme notamment celles induites

par des diffrences de susceptibilit magntique entre les tissus ou mme des inhomognits

dues des imperfections de laimant). On peut crire : 1

2 =

1

2+

1

2 o

1

2 = est la

contribution du taux de relaxation attribuable aux inhomognits de champ () au sein du

Figure 2.5 : Phases d'excitation puis de relaxation de la magntisation rsultante. Inspir de :

tpeirmlvh2013.e-monsite.com/pages/i-principe-fonctionnement-de-l-irm/les-champs-

magnetiques.html

Antenne

rceptrice

Relaxation transversale

(Temps caractristique T2)

Rel

axat

ion l

ongit

udin

ale

(Tem

ps

cara

ctr

isti

que

T1)

PHASE DEXCITATION PHASE DE RELAXATION

Plan (; ; )

Antenne

rceptrice

B1

Am

pli

tud

e d

u s

ign

al r

eu

Temps

25

voxel. noter que la relaxation 2 inclut la contribution des relaxations 2 et 2

. Comme

prsent sur la Figure 2.5, le signal IRM est capt par des antennes rceptrices qui sont

constitues de bobines dinduction. En effet, lorsquun diple magntique tourne dans le plan

transversal une bobine, un courant lectrique est gnr dans cette bobine (loi de Lenz-Faraday)

donnant lieu un signal sinusodal qui est mesurable. Ces bobines sont places de manire

parallle 0 et ne peuvent capter que la variation de la composante transverse . Les

antennes peuvent tre rceptrices et/ou mettrices. Pour mettre, cest--dire appliquer un pulse

de champ RF 1 au sujet, il sagit exactement du principe inverse : un courant alternatif est

appliqu dans la bobine une certaine frquence, ce qui (loi de Biot et Savart) gnre un champ

magntique transverse 1 la fr