Méthodes et spécifications ~énérales

L. ANKER

Laboratoire Fédirale de la Phonnaf,oph, Bt>rn~, Suin~

L'insertion d'une méthode générale dam la partie générale est une question d'appréciation, qui varie selon les différentes pharmacopées. La commission fédérale de la pharmacopée, par exemple, applique le principe selon lequel une méthode doit figurer dans la partie générale lorsqu'elle denait étre décrite dans trois monographies ou plus. Lorsqu'une méthode n'est utilisée qu.e dans une ou deux monographies, elle fl8t décrite dans ceUes--ci.

Ce principe ne peut étre appliqué que si les monographies sont rédigées avant la partie générale. La situation était différente en ce qui concerne la Phannacopée Européenne, dont la partie générale a été rédigée la première, ou du moina parallèlement aux monographies. On y trouve par exemple des réactions générales d'identité pour l'antimoine et l'arsenic bien qu'il n 'y ai t pas de monographies de ces substances.

Les méthodes générales peuvent figurer dans une partie générale qui pré­cède les monographies (c'est le cas par exemple damles Phannacopées Alle­mande, Beige, Européenne, Helvétique, ltalienne, Néerlendaise et Nordique) ou dans un appendice (comme dans la Phannacopée Britannique, celle des Etats-Unis, la Pharmacopée Française et la Pharmacopée lntemationale).

Quelles sont actuellement les méthodes générales décrites dans la plupart des pharmacopées? Etant donné le temps dont je dispose, je dois me limiter aux méthodes chimiques, physico--ehimiques et physiques et laisser de còté les méthodes pharmacognostiques, galéniques et biologiques.

J'ai parcouru les pharmacopées qui nous intéressent particulièrement en égard à la Pharmacopée Européenne.

Les pharmacopées des pays membres de la Commission Européenne de Pharmaeopée (Royaume de Belgique, République Française, République Fédérale d'Allemagne, République Italienne, Royaume des Pays-Ba.s, Confédération Suisse, Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'lrlande du Nord), la Pharmacopée Nordique, la Pharmacopée Européenne, la Pharma­copée lnternationale de l'OMS qui s'appelle plus exactement: Spécifications

.Ann. In. Su~tr. Sanil<i (Ui5) li, 21j6-:J0t

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pow le Contrale de la Qualité des Préparatiom Phannaceutiques et la Phar· macopée dea Etats-Unia. '

Sauf la France et l'Italie, lea Etat&-membres de la Pharmacopée Euro­péenne 011t d'un còté dea méthodea généralea pour les monographiea natio­nalea et de l'autre dea méthodea de la Pbarmacopée Européenne pour lea monographies de cell&-ci..

J'aimerais tout d'abord parler uniquem.ent dea méthodea physiques et physico-chimique qui ne sont pas décrites dana toutes lea pharmacopées.

Ain&i, panni les pharm.acopéea mentionnées, on trouve l'examen de la clareté ou de l'opacité uniquement dans la Phannacopée Européenne, et

par cons6quent automatiquement dana les Phannacopées Françai&e et Ita­lienne, et en outre dana la Pharmaeopée Helvetique et le DAB, ainsi que dans la Pharmaeopée Beige, m.aia de manière simplifìée. L' examen du degré de coloration de& liquide& ne se trouve paa: dana toutes lea pharmacopéea, il manque p. ex. dane la Pharm.acopée Néerlandaise, Britannique, Nordique et lntemationale.

La détermination du pH peut se faire par colorimétrie ou potentioméa trie. La détt'Jrm.iaation colorim.étrique est sane doute trèe compliquée et demande beaucoup de tempe, en raison de la préparation dee solntioDI de référence, qui sont peu stable&; de plus, elle est trii imprécise comparati­vement à la mes\U'e potentiométrique. Aujourd'hui on devrait impoeer la méthode potentiométrique, comme le prescrivent déjà le DAB, la BP et l'USP. Je soia donc de l'avis que la méthode colorimétrique devrait ètre supprim.ée de la Phannacopée Européenne. Aujourd'hui le plua petit labora­toi.re peut faire l'acquiaition d'un appareil pour la détermination du pH.

La spectrophotométrie infra-rouge n'a paa encore trouvé piace, il s'en faut de beaucoup, dana tontea lee pharmacopéee, bien que cette méthode rende de préciewr:: serviee& pour l'identifi.cation dea médicaments. La pro· position de la délégation danoise au sein de la Commission de la Pharmacopée Européenne, qui vise à introduire cette méthode pratiquement partout, le démontre. Cette méthode présente, il est vrai, également dea inconvé • nients: on a besoin de substancea; de référence, il est partiellement impossible de distinguer certai.ne isomères lea uns des autree, et l'interprétation - pas réalisable dans une pharmacopée - requiert de la routine. Jusqu'ici elle a été introduite dans les Pharmacopées Ewopéenne, Française, ltalienne, Britannique et Internationale ainsi que dans I'USP.

La polarographie est encore moinA répandue. On la trouve seulement ~ians la Pharmacopée Internationale et l'USP. La première phannacopée 11ui a introduit cette méthode est la Pharmacopée Tchécoslovaque, sans doute sous l'iniluence de l'école de Heyrovsky.

La spectrophotométrie d'absorption atomique est malheureu.sement encore trop souvent mal accueillie. Elle a été introduite dans la Pharma·

29f', Pll.UIJlACOPO.Ii:IAS .AND (,ll.lA.LITY CONT&OL 01" DKliGS

copée Européenne, mais après comhien d'eHorts! Elle est beaucoup trop peu utilisée dans les monographies et elle n'a méme pas pu remplacer la pho­tométrie de fiamme. Alors que l'USP XVUI ne fait que mentionner la mé­thode comme alternative, la 19t- édition qui va paraitre, en fait une des­eription détaillée. Une seule chose frappe, c'est que la méthode sans flamnu­n'est pas mentionnée.

Quant à l'électrophorèse, mise à part dttns la Pharmacopée Européenne (et par conséquent automatiquement d8ll8 Jes Phannacopées Française e1 ltalienne, ce que je n'ai pas bewin de répéter chaque fois), elle se trouH· uniquement encore dans la Phan:nacopée Britannique. La potentiom6trie et l'am.pérométrie n'ont méme trouvé piace que dansla Pharm.acopées Euro­phnne, et on le doit à eon distingué auteur, le Prof. Milazzo.

La fluorimétrie, outre dans la Pharmaoopée Européenne, ne figure que dans la Pharmacopée Internationale et I'USP.

La ehromatographie en phase gazeuae me paraft !tre un instnunent d'analyse tlès im.portant, qui devrait étre absolwnent utiliaé davantage dans les pharmacopéee modernes. Elle figure dans les Phannacopées Euro­péebDe, Britannique, lntemationale et Américaine.

On doit dire ici que les procédés ch:romatographiques en général ont pris une extenaion coruidérable; ils aont en eft'et toujoun davantage reconnus comm.e la méthode la plus aùre, auaai bien pour l'identification que pour l'examen de pureté. On le constate en particulier dane les projeta de la nou­velle USP XIX, dam laCJU(Ille, à còté de la chromatographie aur colonne, tur papier, sur couche mince et en phaae gaaeuse, figure la chromatographie liquide aous presaion, eette demière spécialement pour les eorti.coide8 et autres ateroides, à titre de méthodes générales.

La détennination de la température de aolidification au thennomètre tournant dans le DAB et la déten:nination de la teneur en eau par la mesure du point de rosée dans I'USP, une méthode qui convient tout particuliùe­ment pour Ics gaz, ont une valeur de rareté.

L'USP XIX tient compte de manière exemplaire de l'analytique moderne: on trouve en effet des chapitrel! •ur les m6thodes thermiques comme l'essai ealorimetrique d.ilferentielle (DSC) et l'analyae ther.DJ.ique diH'etentielle, puisl'analyae par solubilité de phase, reaonanee map.étique nucléaire (NMR), spootrométrie de mll88e, d.ilfraction de rayon X etc.

D'une façon génénle on peut dire que lee appareils modemes fourni~

aent rapidement des données spécifiques. AuCllll lahoratoire, qui doit dana une large mesure a'automatiser, ne peut s'en paaser. En 6n de compte c'eet la protection du malade -qui est en jeu, et pour eela aucnn contr6le n'est trop cher. Il exiate m.alh.eureusement eneore de nombreux pays aux lois aniérées, qui prévoient que le ph&rmacien -d'oJiìcine doit contrMer tous les médicaments. Cela eat 88ll8 doute juste en th~e et se ~erait beau qu 'il en

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soit ainsi, mais, en fait, ce n'est paa réaliste car, aujourd'hui, le pharmacien, par manque de temps et de personnel, n'exécute méme plus les examens les plw simples. Ne serait-il pas plus raisonnable de modifier les lois plut&t que d'empécher l'in.sertion de nouveUes méthodes dans la pharmacopée? Il y a en effet toujours la possìbilité, si l'on veut, de laisser subsister la res~ ponsabilit6 du pharmacien d'officine, en ce sens que celui-ci donnerait à faire les examens qui néeessitent un appareilla~e coùteux à un laboratoìre centrai, commun aux pharmaciens d'officine.

Permettez-moi de soulever encore un problème particulier, Il s'agit de la détermination du point de fusion, qui figure dane toutes les phar~ macopées sans exception à tìtre de méthode générale. Mais quelle d.iveraité dane chaque pharmacopée pour cette très ancienne méthode, pourtant simple!

Ainsi, dans lee pharmacopées que j'ai mentionnées, on trouve 17 va­riantes uniquement pour la méthode capillaire, y compri& la méthode avec capiUaire ouvert pour lee graisses et substancee semblablee. D y a dee dif­férences en ce qui concerne la préparatìon de la substance, les thermomètres, les appareill, le moment où les capiUaires sont mis dans le baio, la vitesse de chaufl'e, la définition du point de fusion, comme suinter, fusion limpide, ménisque etc. Il est évident qu 'il est difficile dans ces conditions de faire des comparaisons entre les points de fusion indiqués dana les mémea mo· nographies des dift'érentes pharmacopées. Il existe également des ditférences de méthode pour la détermination de la densité et la viscosité.

Voyon.l maintenant les méthod.es chimiques: en simplifiant, on peut !es répartir en trois catégories:

réaction.~ d'identité;

- essaia limites;

- méthodes de dosage.

On peut également ranger parmi les réactions d'identité lee réactions de groupes au sens le plus large (hormones stéroidiques, pénicillines, phé· nothiazines etc.).

Déjà en ce qui concerne les réactions générales d'identité il existe des différenees importantes; d'une part ellee ne sont pas toujoura décrites et d'autre part ce ne sont pas toujours les mèmes et Ja méme peut également étre présentée différem.ment. Par exemple, le DAB renonce en principe aux réactions générales d'identité: elles sont déerites dans chaque monographie. Les l O an tres pharmacopées mentionnées plus han t comprennent toutes de8 réactions d'identité pour l'ammonium les bromures, le calcium, Jes carbonate&, re8peetìvement les bicarbonates, les chlorures, le fer, les iodures, les nitrates, les phosphates, le potassium, le sodium et le zinc.

Pratiquement partout la détermination de l'ammonium se fait par libé­ration d'ammoniaque, qui est décelable à l'odeur, au moyeft du papier de

so o PIL\IUIACOPOEIAS AND (lliALITY CONTROL OF DRLG~

tourne111ol et/ou au moyen de réactifs déterm.inés comme le nitrate mercureu" (Pharmacopée Beige), l'iodobromomercurate de potassium (Pharmacopét· Helvetique) ou le chloru:re de platine (Pharmacopée lnternationa)e, Phar­macopée Britannique).

Dans toutes les pharmacopées les bromures sont identifi.és par la liln:­ration de brome, par oxydation en milieu acide. Le brome lihéré est identifii·, soit dans le chloroforme, soit par hromuration du fiuorescéine.

Pour l'identification du calcium, nous avons 6 méthodes différente,... La plus répandue est la précipitation en oxalate; c'est dans l'USP que la description en est la plus précise. Mais comme la réaction n'est pas absolu­ment spécifique, quelques pharmaoopées ex.igent encore l ou 2 méthode;. d'identifi.eation supplémentaires, par exemple une précipitation en carbonate, la coloration de damme, la précipitation avec le ferrocyanure d'ammoniun1 ou la formation de comp]exe avec le rouge de calcium (glyoxal-bis(2-hydroxy­anil) conune dans la BP. La métbode oxalate classique, comme eJle est décrite dana l'USP, comhinée avec l'identifieation au moyen du rouge di" calcium de la BP, me parait etre la méthode la mieux appropriée.

L'identffication du carbonate ne pose pas de problèmes. Le dioxyde de carbone est libéré au inoyen d'un acide et identifié comme carbonate dc calcium ou carbonate de baryum. Cette méthode ne permet cependant pa8 de dietinguer le carbonate du hydrogéno-carbonate. C'est pour cette raison que quelquee pharmacopées, comme la Pharmacopée Beige et la BP, font traiter le carbonate ou le bicarbonate avec du sulfate de m.agnésium; le carbonate réagit en e1fet à la température ambiente alors que le bicarbonate ne réagit qu'à la temperature d'ébullition.

Dans chaque pharmacopée les chlorures sont identifiés comme chlorure d'argent, ou bien le chlore est libéré au moyen d'un oxydant qui réagit avec le papier amidonné ioduré. C'est encore mieux si les deux réactions sont exécutées. Les iodures sont identifiés de manière analogue. L'identification du fer se fait partout au moyen de ferro-eu ferricyanure de potassium. La BP connatt encore d'autres réactions p. ex. avec le ferron qui réagit aussi avec le baryum, le calcium, le strontium et le zinc, respectivement avec 1,10-phénanthroline.

En ce qui concerne l'identification des nitrates, l'USP est plus précise que les autrefl pharmacopées; elle évite la confusion avec les nitrites. Une prescription ana1ogue serait souhaitahle dans la Pharmacopée Européenne par exemple.

Les pbosphates sont identiftés comme phosphates d'argent où phos­phomolybdates. Le réactif molybdovanadate d'ammonium est à recomman­der; il est utilisé dans la Pharmacopée Helvétique, parce qu'il est pratique­mente incolore, beaucoup plus stable et il réagit à basse température déjà, ce qui exclut pratiquement la confusion avec les silicates. Il existe 5 réactions

.dlln. /ft. 8MpN". S~nità (197~) tl, 211'6·80,1

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différentes pour l'identifieation du potassium, dont Ies 'plus fréque:otea sont la coloration de la 8amme, la précipitation en hydrogéno~te et surtout en bexanitrocobaltate. Dana la Phannacopée Helvétique on utiliae l'ben.. nitritocuprate de plom.b et de sodium.. Dans la BP on trouve eneore une autre réaction, avec le chlorure de platine. Le tetrapbénylborate de aodium serait également à utiliser, mais on ne le trouve dans &UfoPile phannacopée.

Le sodium est identifié plll la coloration de Bam-pè aineì que par pré. cipitations avec le pyroantimoniate de potassium et J'acétate de magnésium ( ou de co balte ou de zinc) et d'uranyle.

Enfin, il convient de mentionner les réactions d'identité du zinc, qui sont basées sur dea réactions d'identité avec l'hydroxyde de sodium, le sulftue sodique, le ferrocyanure de potassium et le su1fate de cuivre mélangé avec du thiocyanate d'ammonium mercurique. Elles sont décrites soit sé• parément, soit comhinées, dans les différentes pharm.acopées.

Ces 12 réactions d'identité se trouvent dans toutee les pharmacopées que j'ai citées au début, sauf dans le DAB.

A còté de cela on trouve tonte une série de réactions générales d'identité dane certaines phannacopées, et on peut se demander s'il est raisonnable de décrire une réaction générale d'identité lonqu'elle est utilisée dane une seule monographie. L'USP détient le record, avec 40 réactions d'identité, bien qu'elle n'en indique ammne pour l'acétyle, les alcaloide&, les arnines primaires aromatiques, l'anenic, les barbiturate1, les estera, les salicylates, le soufre en Jiaison organique, les xanthines, le1 phénothiazines, lea phénoles, etc. Il y a des exceptions particulières, qui figurent dane une seule et unique pharmacopée. Ce sont lea suivantes: dana la Pharmacopée Helvétique une réaction pour identilìer le1 alcaloides dérivéa de l'acide tropique,les fonctioD8 amino aliphatique primaire et secondaire, aromatique secondaire, amide à chaine ouverte monosubstitué à l'azote et amide cyclique non substitué à l'azote, puia les phénoles, dans la BP les lignines, dana la Pharmacopée Italienne le cyanure et dana l'USP le su16te,le chlorate, le cobalte, le cuivre, le manganèae,le nitrite, l'oxalate, le pennanganate, le peroxide, le thiocyanate et le thiosulfate.

Essais limites.

Contrairement aux réactions d'identité ]es cxamen11 de pureté ont un certain a11pect quantitatif. Les conditionl!l teJle11 que la concentration, le réactif, la température, la durée etc, ont donc une grande importance. On ne peut pas exiger une ahsence absolue d'impuretél!l. Mais celle~i doivent ètre 1imitées par comparaison avec des solutiom étalons.

La pureté pharmacologique ne suffit plus aujourd'hui, on doit exiger la pureté pharmaceutique. En effet, une ìmpureté insignifiante du point

Anll, hl, Sul'ff. Sonitd (1975) 11, 29&-3111

PHARMACilP()F.IA'- A:\' l> QlALITY CO!'\TROJ. Ol DRl {.•

de vue pharmacologique p eu t, le cas échéant, modifier r aspect, l es propriétP~ tecbnologiques et la etahilité d"un médicament. Bien que Ics procédés nw­demes de fabrication se perfectionnent toujours davantage, réduisant ainsi toujours plus les risques d"impuretés, l<'s essais limites sont nécessaires an­jourd'hui comme hier. A cct égard il est intéressant également de faire une·

comparaison entre lel:' pharmacopées que j'ai énumérées plus haut. 1'outes les pharmacopées comprennent un examen limite pour l'arsenir·.

bil.'n que dam; de nombreuse~ monographies, où l'on procédait autrefni­systématiquement à la recherche de l"arsenic, cct examen est devenu superflu.

Les méthodes sont le plus fréquemment basées sur la réaction à l'hypo­phosphite, complétée ou remplacée dans de nombreuses pharmaco1•ées par la réaction, heaucoup plus sensible, au bromure mercurique ou au chlorurl' mt<rcurique. Cette méthode e~t malgré tout inopérante pour certains composét-. p. ex. l'antimoine.

Le DAB et l'USP font la description de la meilleure méthode, basée sur l'emploi de diéthyldithiocarbamate d'argent et d'un apparei.Uage qui empéclw les pertes d'arséniure hydrogène. L'USP XIX va plus loin que le DAB en pre~crivant la me~ure spectrophotométrique de la coloration à 525 nm.

A c6té de cet essai limite de l'arsenic, il n'y a, curieusement, que deux autres essais généraux qui se trouvent dans toutes les pharmacopées; il~

concernent le chlorure et le sulfate. Dans toutes les pharmacopées, le chlorure est précipité au moyen de

nitrate d'argent et l'opalescence est comparée avec un standard. On constate dl"s différences uniquement dans le temps d'observation. Dans les Pharma­copées Beige et Suisse, par exemple, l'apréciation se fait immédiatement, dans la Pbarmaoopée Nordique après l minute, dans les Pharmacopées Eurn­péenne et Hollandaise après 2 minutes et seulement après 5 minutes dans l'USP, le DAB, BP et la Pharmacopée lntemationale,

Comme vous le savez, la coloration du cblorure d'argent se modifie après un eertain temps sous l'efl'et de la lum.ière, il me semble donc qu'un dl=lai d'attente de 2 minutes est le plus approprié. La situation est analogue en ce qui concerne le sulfate, dont le precipité du sulfate de baryum est eomparé avec un standard dans toutes les pbarmacopées. Ici également il existe des différences en ce qui concerne le réactif et le temps d'observation. D'après nos essais, un délai d'attente de plus de 5 minutes, commc dans le DAB et l'USP qui prévoient 10 minutes, est excessif, paree que le maximum est atteint après 5 minutes. La plupart des pharmacopées utilisent le cblorure de baryum, à l'exeeption de la BP et de la Pharmacopée ltalienne qui uti· lisent le sulfate de baryum. Le nitrate de baryum utilisé dans la Pharmaeop~e Beige est moins approprié; les nitrates diminuent en efl'et la sensibilité et la reproductibilité. A c6té de ces 3 essais lim.ites on trouve des réactions générales pour les impuretés les plus diverses. Les plus importantes sont

.A>m l•f. Super, Sanil<l (lPn) Il, 200-SOt

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certainement celles qui concement les métaux lourds,' que la BP est seule à ne pae prendre en considération. A la piace, eUe décrit un essai limite pour le plomb et le fer. D'autre part l'USP renonce ~-l'examen du fer, mais elle prescrit l'examen concernant les métaux lourds, le plomb et le mercure. 11 eat intéressant de constater que la Pharmacopée Nordique indique l'essai coneemant le cuivre en plua de eeux du fer, d es métaux lourdea et du plomb. II vaut la peine de mentionner également l'examen spectrophotométrique du selénium dans l'USP.

On exagère certainement aussi en ce qui concerne les essais limìtes, qui sont souvent t:rop nombreux à figurer parmi les métbodee générales. S'ils ne sont utilisés que trèt rarement dans les monographies, ils peuvent étre décrits dans celles-ei. A mon avis, I'USP peut servir d'exemple à cet ~gard. Du point de vue de cJareté, les récapitulations générales comme ceUes de la BP concemant les essaia limite& pour l'arsenic et le plomb sont utiles. EUes permettent d'avoir très rapidement une vue d'ensemble sur les limites, les cas où des examens concernant l'arsenic ou le plomb sont preacrit8, et sur la manihe dont la auhetance est préparée.

A mon avis on devrait utiliser davantage l'absorption atomique et la fluorescence à rayonl!l X pour les métaux spécifìquement indésirahles. On devrait également avoir davantage recoun aux divers procédés chromato­graphiques pour toutes les autrea impureté8.

Dosages.

Les dO&ages doivent ètl'fl all88i spécifiquea que possible et toucher la partie thérapeutiquement efficace d'un composé ou d'un sei.

Le dosage peut également fournir det indicatioDI!I sur la pureté: lea essai& ueuels ne perm.ettent paa en effet de déceler toutes les impuretés pos­sihles. Comme les méthodCIJ de do11age doivent souvent ètre adaptées à chaque monographie, le nombre des méthodea applicahles d'une façon gé­nérale eet relativement faible. A còté dea méthodes physico-chimiques J.éjà mentionnées, ce sont surtout le titrage en milieu non aqueux et la complexométrie qui sont au premier pian. De plue, on trouve pratiquement dana toutes lea pharmaeopéea les indices des grai11ses (indice d'acide, d'hydro­xyle etc.), lea méthodes Kjeldahl, Karl Fiacher et Schaniger ainsi que le dosage d'éthanol et des groupes éthoxy et méthoxy etc .

.J'aimeraia relever, pour terminer, qn'une diaposition générale très importante fait défaut dana la Phann.acopée Europ~nne. Elle pourrait i•tre libellée comme ceci:« Pour l'examen des médicaments on peut utiliser d'autres méthodes et appareils qne ceux prescrita parla pharmacopée pour autant qu'ils fournissent des résultats au moina équivalents quant à l'exacti­tude, à la reproductibilité et à la précision à ceux découlant des dispoaitions de la pharmacopée. Toutefois les procédés prescrits par cette demière fontJoi ».

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'"' PILUIMA.COPOEIAS AND QUALITY CONTJlOL OF DRUG'

Résumé. - On explique pourquoi les méthodes générales sont décrites dans les pbarmacopées. A l'aide d'exemples pris dans les Pharmacopées Européennes ainsi que dans la USP et dans la Pbarmacopée lnternationalt' on montre quelles méthodes générales chimiques et physiques sont employés. La description des méthodes générales, en particulier des appareils, va souvent au-delà de la fonction proprement dite d'une pharmacopée et peut prendrt> un caractère didactique. Les métbodes, surtout ehimiques, de différentes pharmacopées sont eomparées entre elles et soumises à une critique per· sonnelle. Il est également expliqué que le progrès technique eo analytique ne doit pas ètre entravé par la rigìdité des prescriptions des pharmacopées, cc qui peut aisément ètre évité en admettant de.s méthodes aitematives.

Suounary (Metlwds and 1eneral speciftcations). - The reasons are explained why generai methods are described in pharmacopeias. With thf' help of examples taken from European Pharmacopeias, the United States Pharmaoopeia, and the lntemationai Pharmacopeia, the author reports the generai ehemical and physical methods that were used in compiling these pharmacopeias. The description of these generai methods, and particu­larly of the instnunents, goes often beyond the actnal bowuls of a pharmaco· peia and may fulfi.ll a didactic fnnction. The methods n&ed in the various pharmaoopeias, especially the chemical ones, are here oompared and subjected to the author's criticai analysis. The author explains also that technical progress in the analytical field should not be hampered by the rigidity of the pharmacopeia's rules; this can be easily avoided by resorting to alternate methods.

.A""· Illt. a.,,., •. s .... iftì U975J 11, fi6.-I04

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The role of the pharmacopoeia in the eontrol of pharmaeeutical preparations

H. S. GRAINGER

Techrsical S«r~. EaropMm Ph<JroJ~JWpo.ia Commillion, Co~J~~Cil of Europe, SlNibourgh, ..,._

In offering a certain number of points for debate conceming the role of the phamtacopoeia io the provision of standards for pharmaceutical preparatìons, I wish to malte it clear that I am putting forward my own personal views. l know that many members of the European Pharmacopoeia Cotll.Dlission will not agree with my main arguments; indeed, it is because of a wide difference of opinion between tbe pharmacopoeia authorities in eeveral countries that I welcome the opportunity of this symposium to brlng into the open and oft'er for debate theae considerations. The ideas l hope to develop should not be taken as representing in any way the viewa either of the European Pharmacopoeia Com.rnis.tion or of the Conncil of Europe.

First of ali. I wish to emphasise that my argument hae validity only if one has agreed on a clear concept of what the phannacopoeia is and this brings us to the very heart of the theme of this sympoeium.

A distinction should be made between the phanuacopoeia as a book of standards and all other types of pharmaceutical legislation aimed at protecting the public against error, ignorance and fraud. In ali our countries a whole complex of legislation has grown up with this object in view. Very often such legislation is also med for commerciai protection. I don 't see anything necessanly reprebeUBible about commerciai protection of the phanna.­ceutieal indmtry and the protection of the pharmaceutical profession because such protection, unlese it is abused, is a valuable meana of protecting the public: indeed, this is its « ra:ison d'ilre.» AD I am saying Ì8 that legislation clesign.ed t o sue h ends should no t be confused with the function o{ the pharma­copoeia. Neìther should the function of tbe pharmacopoeia as a book of standards be confused with quality control in its wider aspect. A book nf standards is one instrument in the whole concept of quality control. Attempts to ~tend the function of tbe pharmacopoeia to become a complete code controlling the activities of the manufacturer and distributor of ph8l'1Da-

ceutical products, wbether they be raw materials or finished preparations. can only )P.ad to confusion and it is my helief that in any case for mainly practical reasons the pharmacopoeia cannot be an adequate instrument for such purposes. l t ìs far hetter to restrict the concept of the pharmacopoeia to that of a book of standards and bring it to the highest degree of perfection possihle as such, ratherthan to seek to diffuse its application into a multiplicity of activities for which it is not designed.

So far as the suhstances used a« medicines are concerned, there seem.• to be little conftict of view hetween tht• various national authorities an1l the various industriai interests. There is clearly a desire to bave a hook of standards which will define these suhstancet., set standards for their purity, define the methods for ascertaining their purity and providt• a~:~sa~

methods. It is along these line~ that the European Pharmacopoeia has developed owr the last 10 years.

However, when we come to tbc question of pharmaceutical preparations tbere is wide difference of opinion, The growth of drug registration authorities. which are now established in aU tbc developed countries of the world, ha~ to some extent ohscured the role of pharmacopoeias in the matter of setting standards for preparations. In hygone days, no sucb question was raised and most pharmacopoeias included formulae as well as methods of contro! for a large number of commonly used pharmaceutical preparation.s.

As we bave beard severa! times in these discussions, due to the rapid growth of all the sciences on which pharmacy is based, tbe manufacture of pbarmaceutical preparations has been increasingly concentrated into largc manufacturing units where aU tbe elaborate controls can be most effectively and economically applied. The industry itself has invested large amounts of capitai to devise more effi.cient preparations of existing medi­caments as well as to diacover new ones.

Public opinion throughout the world, however, has recognised that it is not suffi.cient to depend solely upon the high integrity of tbe pharma­ceutical industry and on the consciencious safeguards which that industry bas developed concerning its own products. The public is extremely sensitive on this point. In ali countries it is now required that there should be official committees of bighly competent scientists who, independently of the manu­facture.r, will assess the safety and efficacy ofpreparations offered as medicines. Such organ.isations require from the manufacturers a dossier of a very com­plete character including a great dea! of confidential information regarding the preparation to be marketed. This includes not only the cbemical and pharmaccuticaJ formulation and metbods of analysis hut also inform.ation about the pharmacology, therapeutics and toxicity of the products concerne d and extensive clinica} trials to demonstrate efficacy. In more recent years we bave ali become aware of tbe importance of pharmaco-kinetic and bio-

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availability studiee. A consequence of tbis development is tha~ the majority

0 { tbe medicines which reaeh the paticnt today are in tbc form of trade mark.ed or branded speeialities.

l t is understandablc that each manufacturer of such a speciality wishes tbc information upon which bis product is based to remain confidential. He doee not wish to mak.e a free gift of bis own expeneive research and development to would-be competitors. For this reason the registration authorities in moet countries adopt a system of confidentiality between the applicant, that is, the manufacturer and the registration authority.

l t is underetandablc that many people believe that because the registra· tion authority ma.kes such a close scrutiny before permitting a product to be marketed, there is no purpose in including in a pharmacopoeia the conuols by which an independent aeaessor rnight control the product in question. If thie is accepted, so far as pharmaceutical preparations are concemed we arrive at the conclusion that phannacopoeiae bave already outlived tbeir usefulness and are redundant.

I believe the same argwnents could be applied to the medicinalsubstances which bave not been challenged on the same basis. It would be just aelogical and just as feasible and indeed, very often is the case, that before a substance itself could be offered for medicina! use, registration authorities should be provided with ali the neeessary information on which to judge its safety an d efficacity.

Why, therefore sbould there be published in a pharmacopoeia tbe de6.nitions, standards and methods of control? If the argument in the case uf a speciality is that pharmacopoeias are redundant l believe that tbe same argument is true for all the contente of the pharmacopoeia and we might just as well decide bere and now to save the expense and trouble of creating such compendia. This is not, however, the conclusion at which l myself bave arrived.

lf one looks at the problem from the point of view of natural justice it can be argued that if a manufaeturer, whether of a substance or of a preparation, has to meet certain criteria, then the criteria should be made public knowledge so as to make it possible for any would-he manufacturer to know the standards be must meet when be seeks registration and make it possible for the purchaser or user to know the standards which be must demand from the manufacturer. Any otber system, in which the whole or a part of the information relating to the control of the product remains a bureaucratic secret, is in my opinion, contrary to basic justice. Tbis is my main criticism of the registration system.

[ believe that a great advance was made in protecting public healtb when the present registration systems were developed. The system usually is. however, that the information in the dossier of application for registration

'" remainA confidential to the registration authority and each dossier is in theor~ assessed on its own merits. That is to say that if two or more manufacturer,. wishing to market a tablet or a capsult" or an injection solution oftllf' l'lamt·

medicament, suhmit dossiers for registration, there is no guarantee thut these two or more dossiers will be judged by the same criteria.

If on the other band comparisons are made hetween oue preparatio1' and a riva! preparation, this must meau that the registration authority i~. consciousJy or unconsciously, establishing criteria of comparison. If such criteria are developed then in common justice they should be made publif' and the appropriate way of mak.ing them public is to puhlish a specification. The piace for puhlishing a specificatìun is in the pha:rmacopoeia.

Now it is ohvious that no pharmacopoeia can hecome instantaneously complete, in the sense tbat it provides publisbed specifications for every medicina} preparation on tbc market. Nor is it necessary that it should attempt to do so. A process of selection is inevitable and, indeed, already takes piace in the choice of the suhstances wbich should be the subject of monographs. There has been much dehate about the criteria upon wbicJ, such selection sbould be m.ade. One could enumerate a numher of such criteria, although according to circumstances different weight would Jw given to each of the criteria mentioncd.

First, of course, is the question of therapeut.ic importance. It is a waste of precious time, money and scientific efi'ort to W"rite standards for substancf"ll or preparations which are of littlc or no tberapeutic importance.

Tbc second would be the question of the safety to the patient so that widely used preparations, tbough not necessarily of the bighest therapeutie importance but which carried a risk to the patient e. g. througb deter.ioratiOII, should also be included in the pharmacupoeia. Extent of use is thus anotber important factor which should be taken into consideratiotJ.

There are undoubtedly a large numher of highly specialised substances or preparations which are used comparatively rarely, which are ohtainable only from one souree and which are under the direct contro} of tbe clinician using them; there seems to be little justifìcation for the effort necessary to provide standards for thesl:' in the pharmacopoeia. l mention these matters onJy to make it clear that I am not pleading for a pharmacop•.leia which would attempt to be aJl-embrttcing and comprf'h(',nsive over the whole ranw~ of therapeutic substance;;.

There is, bowever, a much wider range of pharmaceutical preparation;; which I helievc should hc controlled hy tl1e pharmacopoeia. Indeed many of tbc pharmacopoeias covering the greater part of the population of the worid do contain monographs on such preparations. I refer to pharmaco­poeias such as the USP, tbc British Pharmacopoda and to a lesser extent thf' Nordic Pharmacopoeia and many of tbc other national pharmacopoeias.

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GRAINGt:ll 109

For most of the accepted and t>stahlished therapeutic suhstances at the present time there are not simply one manufacturer of preparations but ~evrral. For important drugs, for example, such as aspirin, barbiturates, ~ulphonamides, steroids, antibiotics and other similar groups of drugs you wiU find in each case that there may be six or ten or more products .m the market coming from different manufacturers each bearing its own ,;peciality name. Fundamentally they are ali tablets, capsules or other pharmaceutical prf'parations of the same medicina! substance. The registra­tion authority in each case scrutinizes the dossier and ensures that the product has been propcrly studied and that it is prepared under satisfactory conditions to pro..-ide a margin of safety to the puhlic. The registration authority, however, does not police the market to ensure that the products on sale from subsequent batcbes of each of tbese specialities comply with the originai "pecification. Tbat responsihility is usually tranefered to another department, a ,;tate control laboratory or some similar institution.

The.re is, in addition, however, an interest on the part of otbe.r analysts who may be involved in legai proceedings bt~tween supplier and purcbaser. There is the case of the bulk purchaser such as a hospital authority, wbere the pharmacist has a responsibility to verify for eacb batch of materia! he purchases tbat it is in conformity with specification. Again in basic ju~tice and in the discharge of prof'cssional rcsponsibilities it should be possìhle for any analyst to have access to the information neccssary to •·nable him to control the quality of the goods be buys.

:'{ow thf're are certain commnn requirements which ali these specialities uf a given materia! should meet. The European Pharmacopoeia will soon include monog.raphs of a genera! character on Yarious pharmaceutical forms ~uch as tablets, capsules, ointments, suppositories, pessaries and so on. Th('se monographs are very generai in cbaracter bccause. by tbcir nature, they h ave to apply to every case of such preparations, whatt~,-~·r the medicinal ingredient concerned and whatever the variants of formulation used by the manufacturer. Consequently there is very little detail in them wbich would <'ll!<ure that l'or example ph•mobarbitone tablets manufactured by ten different manufacturers would bave the 11ame properties wben pn·sented to the patient. !t is therefore my ht•liefthat when the pharmat~npot>ia has chn;;t•n a suhstancc l n he the suhject nf a monograph, that monograph ,;hould be followed hy ttwnographs on the principal pharmact"utical forms in which that snhstance i~ presented. [ lwlieve there i;; a public responsihility on the pharmacopoeia ·.tuthnrity to l-'Usure certain fundamt~ntal qualities.

Fir~t of ali. a phenobarbitone tablet for t''(ample, rnmt contain pheno­loarhitone; therl-'fore tht~re must he an identiJication te:;t applicable to illl ,uch products. :Ìf'condly, the tahlct ;;hould. within ct'rtain manufacturing lolt'raut't'~. contain the anwunt of plu•nnbarhitone dcdarcd. There mu~t

3ltl PUARMACOPOl:lA~ A'>H Ql·ALI'l1 CO'o'TituL OF DR l(,~

therefore he an assay metbod by which this can be ascertained. Tbirdly. the tahlet, capsule or whatever it is, sbould be free from impurities arisin_c: from tbe use of faulty materia! or from degradation during storag(•. 1'heu must tberefore be impurity tests and Jimits for thest• ìmpurities. Thesr criteria apply to each specific preparation and caunot he dealt wìth in a monograph on tablcts as a class. Tbc generai monograph on tlH~ pharmaceuti­cal form concerned can specify only ccrtain c:riteria to which aU produci" of that form 5hould compJy, for example, if we remain in the sphere of tahlets (wbich, after ali. is the widest used pharmaceutical form) tbc generai monograph will prescrih(' such things as: uniformity of weight within thf' tablets of a given batch, a test for disintegration and. in certain selectt•.d cases, prohably matters such as a method for thf' determination of thf' dissolution rate, altbough l do not helieve that dissolution rate tests arr­necessary for ali tablets.

More recently wc bave comf'. to appreciate tbc importance of controh o{ microbial contamination, but the degree of contamination to be tolerated has t o be considered in relation to tbc composition of the tablt"t. A generai monograph alone can only provide methods; it cannot provide standards. The existence of individuai monographs would enablc greater discrimination t o be applied.

Now some pharmacopoeias bave goue even further and prescrilw wheu colouring or coating may or may not be used. l haYe an open mind as to Ù1e extent to which a pharmacopocia should .co~ .8ao.b. featureg because I recognise that this hu. l e &Uit'. an imprirtab"t mìi.tier' of commerciai sil!nific­ance for manufà.cturt"rs. But tht· main items I bave listed, I helieve lo hf' tht" minimum standards which the pharmacopoeia should prescrìhe.

'W e would thus arrivt• at a situation in which, whatever th(~ hrand narni' on the container, a tablet of a given medicament would bave certain miuimuw requirements publidy stated and which could be checked and controUed in thc interests of tht> user by any compctent analyst, whether in a go\'ern· mcnt offi.cial laboratory or any othcr lahoratory.

1t is argued against such a situation that thc pharmacopoeia could not prescrihe th('. biologica! and clinica} cont.rols which the manufacturer ha~ to ca.rry out before being authorised to release bis product on tlu· market. Against this contention I would point out that manufacturers do not carry out pharmacological, toxicological and hio-availability studies on each batch of product they makl', These exercises are carried out in the early stages of developìng and marketing a product in order to obtain registration. It is thereafter assumed that, provided the manufacturing process and thf' formulation remain uniform in suhsequent hatches, hiological controls are

not required routinely on each batch.

Hl

A dear distinction should be made between the .requirements for registration of a product (and along with that the necessary inspection of the conditions of manufacture) on the one band and the pharmaceutical standard on the other. Both are necessary, they are complementary one to tbc other but they should not be confused. The existence of a monograph in the pharmacopoeia would in no way confer the right upon a manufacturer to prepare such a product without obtaining the necessary rt•gistration and being subject to inspection, which is common to ali pharmaceutical manu­facturers.

Indeed, I believe that the existence of such monographs would greatly facilitate the work of the registration authorities. Tbc pharmacopoeia would be the means whereby the methods and the appropriate limits for controlling purity and content anJ other necessary criteria, would be Plabo­rated and puhlished. The manufacturer wou1d simply need to inform the registration authorities tbat bis product complies with snch pharmacopoeia requirements rather tban bave a whole series of different methods of analysis which must either be taken on trust or proved by separate experimental procedures operated by the registration authority.

Lest there should be some misunderstanding (and it might be Ji>ared that I am sceking to publish in tbc pharmacopoeia ~tandard formulations which would restrict the formulations ust"d by manufacturcrs and therehy halt pharmaceutical progress), I wish to make it clcar that in my opinion i t is no t necessary to publish in tbc pharmacopoeia any detailed formulations . .\'lanufacturers should be free to dcvelop their techniques for tbe manufacture .,f their own prl"paration and to improve upon current practices pro·vided always that any changes in the formulation from those included in tbc nriginal registration dossier ghould be the subject of separate approvai. This, in fact, is the situation which alreaJy existg. The publication of a mono­graph in the pharmacopoeia would not change it.

lt is important to reeognise, however, that « improv1•ments ll (if I may say improvements in quotation marks) need to be regarded somewhat <~riticaUy. Wc bave recently in our minds the dangers which can arise from « improvements » in the formulation for cxample of digoxin tablets. _\_ [~;>w

years earlier a similar improvement in the formulatimi of griseofuh in pro­<lu<"ed preparation having totaJly 1liffcrent ahsorption pattcrns.

Tbe cxistence <Jf a .'itrict n~gistration ~ystem 1lid not prevent the.'!e difficulties and dangcrs arising, even in tbc case of products of nne gi·Hn u1auufacturer markeling bis pruiÌuet undf:>.r a hrand name. [ 1fUOte these +'xamples simply to underline the relevant role of the pharmacop(wia mon(J· ;,!raph, which sets out the minimum ,;tandards to whieh ali tahlds of digoxin ur g:riseofulvin, or whatever suhstance, mmt cnmply. The rcsponsibilitv ,,f the registration autborities and the inspPction authorities to ~upervi~e

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manufactun~. and to emurr that the conditiom undrr which the produr!

is made conform ~ith the requircments uf the registration dossier. remaiu. \Ve bave at the prescnt timf" tbc question of disintegration: not onl~­

thc disinte!ITation rate hut also dissolution rates in those cases where- du· product. due to its low soluhility or to tbc very small dosage and the effect>­of thl" excipients used, may require control. Up to now there is no generai agreeml'nt on what techniqur should Le used to determinc solubility rate. Quite small differences in tbc apparatus and technique can produce widel:--­difl'erent results, so that, at the moment, tbc dissolution rate test, whilst UAeful for cbeckin~ uniformity between hatches of th(' same formulation in tbc same manufacturin~ unit, are not sufficiently rcliabk and objectin• to be applied in a pharmacopoeia to all thc products from different manu­facturing laboratories. To the extent that the pharmacopoeia is not ahi•· to exercise such contro!, this is a challenge to pharmaceutical analysts to devise appropriate methods. If it were thf', adopted generai policy to put monographs for such preparations into the pharmacopoeia this would provid•· a stimulus to develop such methods and thus to gìve greater uniformity hetween medicina! suhstances from differing manufacturing sources. ·wt• would thcn bave at !cast the assurance of a minimurn standard for content. purity and pharmaceutical characteristics.

In summary, I would suggest, tbat for practical reasons where a pn·­paration is availahle only as a trademarked speciality of only one manu­facturf'r tbere is little justification for including sucb a product in tbc mono­graph of a pbarmacopoeia. Unless other circumstances (such as tbc e:xpressed wish of tbc manufacturer, with ampie justificatìons) are hrougbt into con­sideration wbcrever tbe same medicina! substance is available from a multi­plicity of manufacturers and has becorne a common medicina) preparation there Ì!< a responsibility on tbe pharmacopoeia to ensure uniformity at a certai11 minimum level by means of a pharmacopoeia monograph.

Summarv. - Pharmacopoeia commJssions havt> a responsibility to protect thc public in thc sphere of medicincs against error, ignorancc or fraud. This responsibility is discharged by defining the standards v.-""ith which tbe substancc sball comply when offered for medicina! me and tht> metbods by wbich compliance will be adjudged.

Tbe pharmacopoeia is one instrument among st>veral wbich bave been dc,-eloped by society for cnsuring safety in the use of medicincs. Others an·:

contro! by legislation o,·cr the training and practicc of pharmacists;

limitation of tbc supply of certain medicines to doctors' prescriptions:

tbe limitation of sale to pharmacists (in most European countrÌPs) of ali but a srnall proportion of medicincs:

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GJU.INGER 313

- inspection for licensing of premises in which medicines are manu­

factured;

- evaluation by expert committees of the formulations proposed by manufacturer~~ and registration of such formulations for sale;

- analysis of samples of medicine& on the market.

Many pharmacopoeias, including those having the widest territorial application, include monographs on pharmaceutical preparations. Othet!l restrict their interest to the substances used as medicines. The arguments in support of these policies bave been examined, l t is claimed that t be pharmacopoeia bWI a valid regulatory function to perform which is not incompatible with but complementary to that of the registration system.

Résumé (La pharmacopée comme moyen rh contrOle des préparations ga­léniqaHs).- Les commissions des pharmacopées ont la responsabilité de pro­téger le publique contre les erreures, l'ignorance ou la fraude dans le champ des médicaments. Elle s'aquittent de cette responsabilité en fixant des standarda auxquels les médicaments doivent se conformer avant d'&tre of­ferte pour l'emploi et en établissant les métbodes selon lesquelles la con­formité à ces standards sera jugée.

La pharmacopée est un de plusieurs iustruments établis par la société pour assurer l'emploi des médicaments en securité. Voilà quelqvu uus _Jles

autres moyens:

- contròle reglé par la loi en matière de l'instruction des pharmaciens et de l'exercice de la profession;

- limitation de la fourniture de certains médicaments à l'ordonnance médical;

- distribution limité aux seul pharmaciens (dana la plupart des pays de l'Europe) de presque tous )es médicaments;

inspections préalable des établissement produisant les médicaments avant d'en autoriser la fabricatìon;

- évaluation de la part de comités d'experts des formules proposées par les producteurs et enregistrement de ees formules pour la vente;

- analyse des échantiUons des médicaments existant sur le marché.

Plusieurs pharmacopées, ìnclus celles ayant une application très étendue, o:ontiennent des monographies sur les préparations pharmaceutiques. D'autre!i :1ornent leur ìnte~t aux substances employées ('omme médicaments. L'on Pxamine ici !es raisons sur lesquelles s'appuient ces méthodes. Les auteurs ~ont d'opinion que les pharmacopées ont une importante function de règle­mentation à remplir qui n'est pas i~compatible avec. mais plutOt complé­mentaire. au système d'enregistrement.

_1,11. fs!. 8uwr. SaniM (lU<~) Il, 3<15-313