Bulletin CRIM 2007 ; 130

N° 130 mars - avril 2007 ISSN 1169 – 8772

Les effets thérapeutiques des médicaments ne s’expliquent pas toujours par leurs mécanismes d’action de base

Les progrès incessants de la pharmacologie permettent aujourd’hui de comprendre les mécanismes d’action les plus complexes et d'affiner la conception de structures moléculaires possédant les activités précisément recherchées. Il n’est pas rare cependant que certaines propriétés ne s’expliquent pas par les relations structures/activités connues : c’est notamment le cas des effets indésirables inattendus. Il n’est pas impossible non plus qu’une activité thérapeutique bien établie puisse également procéder d’une autre voie d’action que celle inhérente au mécanisme supposé de cette activité. Une telle hypothèse a récemment été émise à propos des statines. Son auteur, David Grimes, soulève l’éventualité que l’effet préventif des statines sur la morbi-mortalité cardiovasculaire ne serait pas dû qu’à l’action sur le cholestérol, et que des mécanismes pharmacologiques autres que l’inhibition de l’HMG-CoA réductase pourraient expliquer leurs effets thérapeutiques 1.

Dans cet article, nous présentons de façon schématique les principaux éléments du raisonnement de D. Grimes. Notre but n'est pas de faire valoir la rhétorique qu'il utilise. Il est bien évident que la bibliographie à partir de laquelle il développe son raisonnement est très réduite et sélective (43 références publiées entre 1941 et 2005), en regard de l'abondance de la littérature sur la prévention cardiovasculaire en général, et sur les statines en particulier. Il n'est bien évidemment pas question de remettre en cause l'intérêt thérapeutique des statines, mais simplement d'illustrer combien la connaissance des propriétés pharmacolo-giques des médicaments ne suffit pas à établir leurs effets thérapeutiques. Et de rappeler qu'il convient de privilégier l'appréciation de l'activité thérapeutique au moyen de critères cliniques de morbi-mortalité, et de relativiser la prise en compte de critères intermédiaires et de mécanismes d'action moléculaire.

Présentation schématique de la théorie de Grimes 1 (références complémentaires de notre part numérotées de 2 à 8)

1. Quelques paradoxes (discutables, voire dépassés) dans le domaine de la prévention cardiovasculaire

Donc

La morbidité cardiovasculaire est la plus faible chez ceux qui consomment le moins d’alcool et qui ont le plus de privations socioéconomiques. (Paradoxe Albanais, 1997)

Les hypocholestérolémiants diminuent les évènements

et la mortalité cardiovasculaires

L’excès de cholestérol augmente le risque d’évènements cardiovasculaires

Les hypocholestérolémiants diminuent le taux de

cholestérol plasmatique

La Pravastatine diminue le risque relatif de décès de 35 % (0,9 % en risque absolu) alors que le taux de baisse moyen du cholestérol n’est que de 25 % mais il n’existe pas de lien statistique entre la baisse du cholestérol et les bénéfices cliniques. (Etude WOSCOPS, 1998)

Le Clofibrate et le Torcetrapib diminuent le taux de cholestérol mais augmentent la mortalité 2, 3.

Mais !

Lors de famine, on constate une augmentation du risque cardiovasculaire. (Paradoxe de Leningrad, 2004)

Des taux de cholestérol augmentés ne sont prédictifs d’accident cardiovasculaire que chez les hommes âgés de moins de 55 ans. (Etude de Framingham, 1979)

Effet protecteur des concentrations élevées en cholestérol. (Etude de Paris, 1989 ; Etude d’Honolulu, 2001)

Les personnes qui ont un régime riche en graisse et en cholestérol ont un taux d’évènements cardiovasculaires faible. (Paradoxe Français, 1992)

Les hommes dont les apports alimentaires sont les plus riches en cholestérol présentent la fréquence d’évènements cardiovasculaires la plus faible. (London Banking and Transport Study, 1977)

Mais !

Mais !

Or

Directeur de Publication : A. Fritz, Directeur Général CHU Rennes Comité de Rédaction : M. Le Duff, F. X. Rose, H. Lepont-Gilardi, Centre Régional d’Information sur le Médicament CHU Rennes E. Polard, Centre Régional de Pharmacovigilance Rennes Tel 02.99.28.43.63 A collaboré à la préparation de ce numéro : Pr E. Bellissant, Pharmacologue CHU Rennes Correspondances : Bulletin d’Information du Médicament CRIM CHU Hôtel-Dieu CS 26419 - 2 rue de l’Hôtel-Dieu 35064 Rennes cedex France Tel 02.99.87.34.07 fax 02.99.87.34.08 Ligne directe : Demandes de Renseignements Tel 02.99.87.34.10 crim@chu-rennes.fr http://www.chu-rennes.fr/sections/professionnels de sa/crim N° de CPPAP : 1108 B 06677 Bimestriel

Bulletin CRIM 2007 ; 130 2. Implication de la vitamine D dans la prévention cardiovasculaire ?

L’hypothèse nouvelle avancée est que les statines agiraient, en plus de diminuer le taux de cholestérol, sur les récepteurs de la vitamine D, comme le ferait le soleil pour les personnes vivant dans des régions plus exposées. Coïncidences ? Les études menées sur les statines qui ont apporté le plus de bénéfices cliniques ont été réalisées dans des régions où l’exposition au soleil est faible, en Ecosse pour l’essai WOSCOPS, et en Scandinavie pour l’essai 4S 5, 6.

3. Les statines présentent des effets cliniques inexpliqués indépendamment du taux de cholestérol ou de l’état cardiovasculaire (par un effet de type vitamine D ?) N. B. : Ces propriétés doivent être pondérées, compte tenu des faiblesses méthodologiques de certaines études, sans comparaison avec la qualité d'évaluation de l'intérêt des statines en prévention cardiovasculaire.

Donc ?

Donc ?

Donc ?

Donc ?

Implication de la vitamine D (ou de ses

récepteurs) dans la prévention

En Europe, plus on vit au Sud, plus la morbidité et la mortalité cardiovasculaires diminuent (NB). (Etude Monica, depuis 1985)

Plus l’altitude à laquelle on vit est élevée, plus l’intensité lumineuse augmente et plus le risque cardiovasculaire diminue. (USA, 1979)

Une alimentation comprenant plus de 30 g de poissons par jour diminue de 50 % la mortalité cardiovasculaire par rapport à une alimentation qui en est dépourvue. (Pays-Bas, 1985 ; USA, 2002)

La Simvastatine diminue le risque de survenue de la sclérose en plaques. (USA, 2004)

La production de vitamine D est stimulée par l’exposition solaire.

Les poissons gras et l’huile de poisson sont riches en vitamine D

Prévention des Cancers : Plus l’exposition aux UV augmente, plus l’incidence de certains cancers (côlon, poumon, prostate) diminue. (France, 2002)

Donc ?

Les taux de cholestérol élevés ont un effet protecteur vis-à-vis de certains cancers. (Grande Bretagne, 1974)

NB : Bien que l’une des premières causes de décès en France soit d’origine cardio-vasculaire, le taux de mortalité est un des plus faibles d’Europe et classe la population française parmi les populations les moins à risque 4.

Prévention du Diabète : - Plus on vit proche de l’équateur, plus l’incidence du diabète est faible. (USA, 1990) - En Finlande, l’administration de vitamine D aux enfants réduit le risque de survenue d’un diabète d’un facteur 10. (Finlande, 2001)

Prévention de la Sclérose en plaques (SEP) : - En Europe, plus on vit au sud, plus l’incidence de la SEP diminue (incidence la plus élevée en Ecosse) (Ecosse, 1975). - L’apport de vitamine D diminue le risque de développer la maladie de 30 %. (USA, 2004)

La Simvastatine diminue l’inci-dence des cancers du côlon, du poumon, de la prostate. (Suivi de l’étude 4S, 2004)

Certaines Statines agissent-elles par une action de type

vitamine D ?

Prévention de l’ostéoporose : L’apport de vitamine D chez les femmes vivant en institution diminue le risque d’ostéoporose 7.

La Pravastatine diminue l’incidence du diabète. (Suivi de l’étude WOSCOPS, 2001)

Les statines augmentent la densité minérale osseuse des femmes ménopausées. (Grande Bretagne, 2000)

Mais !

Or

Or

Or

Or

Or

Or

Donc ?

2

Bulletin CRIM 2007 ; 130

Commentaires D’autres bénéfices cliniques ont été constatés avec les statines sans que l’on n’établisse de liens logiques avec la HMG-CoA réductase. A titre d’exemples, les statines modifient les taux sériques des triglycérides et augmentent même parfois les concentrations sériques de HDL cholestérol ; la Pravastatine diminuerait le risque de rejets de greffes après transplantation cardiaque et rénale, et la mortalité totale liées à ces interventions. La Pravastatine préviendrait également la survenue de la maladie d’Alzheimer. L’Atorvastatine procurerait des bénéfices cliniques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. L’hypothèse selon laquelle les statines pourraient avoir une action sur les récepteurs de la vitamine D n’est peut-être qu’un sophisme de plus ? David Grimes propose de valider cette théorie en comparant, dans un essai clinique, l’effet sur la prévention cardiovasculaire de la vitamine D vs une statine validée sur des critères cliniques vs l’association vitamine D + statine vs placebo. Les derniers médicaments commercialisés sont de plus en plus complexes et sophistiqués. Ces avancées technologiques sont souvent mises en avant par les laboratoires pharmaceutiques pour promouvoir leurs produits : isolement d’un énantiomère pur, forme galénique à libération modifiée utilisant des nano-particules ou des formes micellaires, nouveau concept pharmacologique, … Trop souvent, ces innovations reposent sur des prédicats validés sur la base de tests conçus à cet effet, qui accentuent l’impression scientifique et de rationalité, et qui satisfont notre avidité d’explications cartésiennes.

;-)

- (…) Et maintenant, tu comprends ce que nous montre le Miroir du Riséd ? dit Dumbledore

Harry fit "non" de la tête.

- Je vais t’expliquer. Pour l’homme le plus heureux de la terre, le Miroir du Riséd ne serait qu’un miroir ordinaire, il n’y verrait que son reflet. Est-ce que cela t’aide à comprendre ?

Harry réfléchit, puis il dit lentement :

- Il nous montre ce que nous voulons voir…

Oui et non, répondit Dumbledore, il ne nous montre rien d’autre que le désir le plus profond, le plus cher, que nous ayons au fond de notre cœur. (…) Mais ce miroir ne peut nous apporter ni la connaissance, ni la vérité.

Extrait de : Harry Potter à l’école des sorciers chap 12. JK Rowling

Conclusion Nous devons rester vigilants face à ces hypothèses et respecter les démarches d’évaluation des produits de santé les plus rigoureuses. Ne pas utiliser des hypothèses pharmacologiques ou des critères de substitution mais se baser uniquement sur des critères de morbi-mortalité 8 Les statines n’agissent peut-être pas exclusivement en diminuant la concentration sérique en LDL-cholestérol (ou en modifiant certains paramètres lipidiques). Raison de plus pour considérer prioritairement leur activité sous l'angle des indicateurs de morbi-mortalité. Se méfier des essais cliniques réalisés sur des populations spécifiques Les études cliniques multicentriques ont pour objectif de limiter les biais lors de l’inclusion des patients. L’utilisation de populations spécifiques peut conduire à des interprétations faussées des résultats.

F. X. Rose Pharmacien

Références 1. D. S. Grimes. Are statins analogues of vitamin D ?

Lancet 2006 ; 368 : 83-6.

2. The committee of principal investigators. "WHO cooperative trial on primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate to lower serum cholesterol : mortality follow-up". Lancet 1980 ; ii : 379-385.

3. Editorial. "Cholesterol : the good, the bad and the stopped trials." Lancet 2006 ; 368 (9552) : 2034. 4. WHO MONICA project. Contribution of trends in survival and coronary-event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10 year results from 37 WHO MONICA project populations. Lancet 1999 ; 353 : 1547-57. 5. J. Shepherd et coll. “prevention of coronary heart disease with Pravastatin in men with hypercholesterolemia” N Eng J Med 1995 ; 333 (20) : 1301-1307. 6. Scandinavian Simvastatin survival study group "Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)". Lancet 1994 ; 344 : 1383-1389. 7. Prescrire Rédaction. "Prévention des fractures de la femme âgée". La Revue Prescrire 1998 ; 183 : 291-96. 8. Prescrire Rédaction. "Choix d’une statine : Pravastatine et Simvastatine sont mieux éprouvées que l’atorvastatine". La Revue Prescrire 2006 ; 276 : 692-94.

3

Bulletin CRIM 2007 ; 130

Parodier les méthodes promotionnelles des laboratoires pharmaceutiques pour mieux les dénoncer ?

La satire est la dernière technique utilisée pour amener les professionnels de santé à prendre davantage conscience des critères et méthodes qui peuvent les influencer. Des parodies ont été diffusées sur internet (à titre d’exemple, www.youtube.com) et ont montré leur efficacité pour diffuser un message avec une large audience 1. En écho au premier article de ce bulletin évoquant les risques d’utiliser des syllogismes, et dans la mesure où la classe pharmacologique des statines est l'objet d'enjeux commerciaux importants, nous présentons des exemples de liens de logique entre caractéristiques pharmacologiques et efficacité thérapeutique, employés comme arguments "scientifiques" dans les publicités pour ces médicaments. L’utilisation de ces messages n’est pas anodine et des études d’impact très sérieuses ont montré qu’ils influencent les connais-sances et les comportements du type : faible dosage = meilleure marge thérapeutique (ex 1 et 2) 2, 3.

Cette stratégie a par ailleurs été reprise pour promouvoir la dernière statine commercialisée, la Rosuvastatine : l’associa-tion de la puissance et de la sécurité d’emploi (car prescrit à faible dose) (Ex 2).

Exemple 1 : Publicité pour la Cérivastatine exploitant l’image de bon vivant de Depardieu et la sécurité d’utilisation des petits dosages. La Cérivastatine, bien que nettement moins dosée (0,1 et 0,3 mg) que les autres statines (20 à 80 mg), n’en a pas moins été retirée du marché en août 2001, en raison d’une toxicité plus élevée.

A la façon de www.havidol.com (Havidol® dont la DCI est Avafynetyme.HCl *), nous proposons une nouvelle statine : Ravajor® (D-Vastatine), la première statine à action vitaminique D, isomère dextrogyre pur, microdosée et ultra puissante. Téléchargez, découpez et assemblez son conditionnement. Pensez à l’avoir à portée de vue ou de mains lors de vos entretiens avec les visiteurs médicaux, afin de ne pas vous laisser égarer par des syllogismes manquant de démonstrativité clinique (données objectives de morbi-mortalité).

* Qu’il faut lire : Have it all (prenez en tous) et Have a fine time (donnez-vous du bon temps).

F. X. Rose Pharmacien

Références 1. Coombes R.

"Having the last laugh at big pharma. How campaigners are creating humorous videos to hit back at the drug industry" BMJ 2007 ; 334 : 396-97. 2. Scott T et coll. "Killing me softly : myth in pharmaceutical advertising" BMJ 2004 ; 329 : 1484-87. 3. Drug Promotion Database "What impact does pharmaceutical promotion have on attitudes and knowledge ?" www.drugpromo.info consulté le 07/03/2007.

4

Exemple 2 : Astra Zeneca Crestor® (Rosuvastatine) DCRES 7081-2006/07

Exemple 1 : Groupe fournier plaquette publicitaire Cholstat® (Cérivastatine) 6007 – 08/98

Bul

letin

CR

IM 2

007

; 130

RAVAJOR® 0,50 mg (D-vastatine, CRIM)

RA

VA

JOR

®0

,50

mg

(D-v

ast

ati

ne,

CR

IM)

RA

VA

JOR

®0

,50

mg

(D-v

ast

ati

ne,

CR

IM)

50 c

ompr

imés

enr

obés

séc

able

s à

0,50

mg

En c

ondi

tionn

emen

t uni

taire

n°

956

9934

M

édic

amen

t aut

oris

é n°

543

567

.5

CR

IM

Com

posi

tion

: D-v

asta

tine

0,50

mg

q.s.p

1 c

ompr

imé

List

e de

s ex

cipi

ents

aya

nt u

n ef

fet n

otoi

re :

vita

min

e D

. M

ises

en

gard

e sp

écia

les

: Lir

e at

tent

ivem

ent l

a no

tice

inté

rieur

e av

ant u

tilisa

tion.

Pr

écau

tions

par

ticul

ière

s de

con

serv

atio

n :

Ce

méd

icam

ent e

st à

con

serv

er à

une

tem

péra

ture

infé

rieur

e à

30 °C

.

50 comprimés enrobés sécables à 0,50 mg En conditionnement unitaire n° 956 9934Médicament autorisé n° 543 567.5

RA

VA

JOR

® 0

,50

mg

(D

-vast

ati

ne,

CR

IM)

CR

IM

Labo

rato

ire C

RIM

2 ru

e de

l'H

ôtel

-Die

u 35

033

Ren

nes

cede

x 9

Tel

02.

99.8

7.34

.07

Cen

tre

d'In

form

atio

n : T

el 0

2.99

.87.

34.1

0 Fa

briq

uépa

rCR

IM.L

tdR

enne

s-F

ranc

e

50 c

ompr

imés

enr

obés

séc

able

s à

0,50

mg

En

cond

ition

nem

ent u

nita

ire n

° 95

6 99

34

Méd

icam

ent a

utor

isé

n° 5

43 6

67.5

RESPEC

TER LES D

OSES PR

ESCR

ITESU

NIQ

UEM

ENT SU

R O

RD

ON

NA

NC

E –Liste I

Lot / 566 789

Date fab : 01 04 2007

A utiliser avant / 01 04 2008