Pharmacologiemédicale

5e édition

Neal

9 782804 181772

ISBN : 978-2-8041-8177-2

NEAL

Phar

mac

olog

iem

édic

ale

Mic

hael

Nea

l

Conc

eptio

n gr

aphi

que

: Prim

o&P

rimo

Phar

mac

olog

ie m

édic

ale

Mic

hael

Nea

l

Pharmacologie médicale est un ouvrage qui offre une synthèse desnotions essentielles de pharmacologie utiles pour les étudiants, lesenseignants et les professionnels du médicament. Cette nouvelleédition aborde la pharmacologie thérapeutique et en couvre tous lesdomaines importants. Dans cette 5e édition, un chapitre sur les médi-caments immunosuppresseurs et antirhumatismaux a été rajouté. L’originalité de cet ouvrage est de présenter sur deux pages se faisantface, un schéma illustrant les mécanismes d’action des médicamentspour chacune des classes pharmacologiques ainsi qu’un résumé desmécanismes, indications et effets secondaires des médicamentsenvisagés. Des questions-réponses de différentes études de caspermettent de revenir sur des points importants et de tester lesconnaissances et l’intégration des concepts.

Retrouver des compléments sur le site Web :www.ataglanceseries.com/pharmacology :

u des cas cliniquesu des flashcards

Michael Neal Professeur et président du département de phar-macologie et toxicologie, École de médecine etde dentisterie de l‘Hôpital Guy et St Thomas(UMDS). Département de pharmacologie,Hôpital St Thomas, Londres.

Traduction de la 7e édition anglaise : Livia Giurgea

Docteur en Biologie médicale appliquée. Elle travaille ausein de l’Organisation Européenne pour la Recherche et leTraitement contre le Cancer. En tant que Senior DataManager, elle est responsable de la gestion des données despatients inclus dans des études cliniques internationales.

Relecteur scientifique : Marie-Paule Mingeot-Leclercq

Chimiste, Docteur en Sciences pharmaceutiques et agrégéede l’Enseignement Supérieur, elle est Professeur àl’Université catholique de Louvain et dirige l’Unité dePharmacologie cellulaire et moléculaire et le Louvain DrugResearch Institute. Elle enseigne en co-titulature la biophy-sique, la biochimie et la pharmacologie générale aux futurspharmaciens.

LES POINTS CLÉS DE PHARMACOLOGIE MÉDICALE

•Reprend les concepts fondamentauxde la Pharmacologie médicale.

•Contient des figures en couleur.

•Présente des schémas sur deux pages en vis-à-vis.

•Inclut des études de cas.

•Explique les mécanismes mis en jeu suite à l’administration de médicaments et couvre le mode d’action et les effets des médicamentsutilisés en clinique.

NEAL PHARMACOLOGIE MEDICALE 5ed-A4_Seven roug+4e_pharmacologie 08/07/13 17:27 Page1

Pharmacologiemédicale

Chez le même éditeur

BAYOT D., FARON G., Pharmacologie pour les sages femmes. 2e éd.

BIANCHI V., EL ANBASSI S., Médicaments

BUYSSCHAERT M., Diabétologie clinique. 4e éd.

GUILLAUME V., Mycologie

GUILLAUME V., Parasitologie

GUILLAUME V., Parasitologie sanguine

PASQUIER C., ARCHAMBAUD M., CLAVÉ D., GROSJEAN J., Bactériologie et virologie pratique. 2e éd.

REICHL F.-X., Guide pratique de toxicologie. 2e éd.

SUTTON R., ROCKETT B., SWINDELLS P., Chimie pour les étudiants en médecine… et pour tous ceux qui ne seront pas chimistes

Pharmacologiemédicale

Michael J. Neal

5e édition

Traduction de la 7e édition anglaise par L. GiurgeaRévision scientifique de M.-P. Mingeot-Leclercq

© De Boeck Supérieur s.a., 2013 5e édition Fond Jean Pâques, 4 – 1348 Louvain-la-Neuve 2e tirage 2014 Pour l'adaptation et la traduction française.

Tous droits réservés pour tous pays.

Il est interdit, sauf accord préalable et écrit de l’éditeur, de reproduire (notamment par photocopie) partiellement ou totalement le présent ouvrage, de le stocker dans une banque de données ou de le communiquer au public, sous quelque forme et de quelque manière que ce soit.

Imprimé en Hollande

Dépôt légal : Bibliothèque nationale, Paris : septembre 2013 Bibliothèque royale de Belgique, Bruxelles : 2013/0074/163 ISBN 978-2-8041-8177-2

Pour toute information sur notre fonds et les nouveautés dans votre domaine de spécialisation, consultez notre site web : www.deboeck.com

Ouvrage original Cet ouvrage est la traduction en français de Medical Pharmacology at a glance, Seventh Edition, by Michael J. Neal, published by Wiley-Blackwell, 2012.This edition first published 2012 © 2012 by John Wiley & Sons, Ltd.All Rights Reserved. Authorised translation from the English language edition published by John Wiley & Sons Limited. Responsibility for the accuracy of the translation rests solely with De Boeck Superieur s.a. and is not the responsibility of John Wiley & Sons Limited. No part of this book may be reproduced in any form without the written permission of the original copyright holder, John Wiley & Sons Limited.

5

Table des matières

Préface. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Remerciements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Comment utiliser ce livre ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Autres ouvrages . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1 Introduction : Principes de base de l’action pharmacologique des médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2 Interactions médicament-récepteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Absorption, distribution et excrétion des médicaments . . 124 Métabolisme des médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Anesthésiques locaux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Médicaments qui agissent au niveau de la jonction

neuromusculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Système nerveux autonome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 Médicaments du système nerveux autonome agissant

sur les synapses cholinergiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Médicaments agissant sur le système sympathique . . . . . . 24

10 Pharmacologie oculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2611 Asthme, rhume des foins et anaphylaxie . . . . . . . . . . . . . . 2812 Médicaments qui agissent sur le tractus gastro-intestinal

I : Ulcère peptique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3013 Médicaments qui agissent sur le tractus intestinal

II : Motilité et sécrétions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3214 Médicaments qui agissent sur le rein : diurétiques . . . . . . 3415 Médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension 3616 Médicaments utilisés dans l’angor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3817 Médicaments anti-arythmiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4018 Médicaments utilisés dans l’insuffisance cardiaque . . . . . . 4219 Médicaments qui agissent sur la coagulation sanguine . . 4420 Hypolipémiants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4621 Médicaments utilisés dans le traitement de l’anémie . . . . 4822 Substances neurotransmettrices au niveau central . . . . . . 5023 Anesthésiques généraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5224 Anxiolytiques et hypnotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5425 Anti-épileptiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

26 Médicaments antiparkinsoniens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5827 Antipsychotiques (neuroleptiques) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6028 Médicaments utilisés dans le traitement

des désordres affectifs-antidépresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . 6229 Analgésiques opioïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6430 Médicaments utilisés pour les nausées et les vertiges

(antiémétiques) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6631 Mauvaise utilisation des médicaments et dépendance . . . 6832 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINSs) . . . . . . . . . . 7033 Corticostéroïdes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7234 Hormones sexuelles et médicaments . . . . . . . . . . . . . . . . . 7435 Thyroïde et médicaments anti-thyroïdiens. . . . . . . . . . . . . 7636 Agents anti-diabétiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7837 Antiobiotiques qui inhibent la synthèse des acides

nucléiques : sulfamides, triméthoprime, quinolones et nitro-imidazoles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

38 Antibiotiques qui inhibent la synthèse de la paroi cellulaire : pénicillines, céphalosporines et vancomycine . . . . . . . . . . 82

39 Antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines : aminoglycosides, tétracyclines, macrolides et chloramphénicol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

40 Antifongiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8641 Médicaments antiviraux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8842 Médicaments qui agissent sur les parasites

I : Helminthes (vers) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9043 Médicaments qui agissent sur les parasites

II : Protozoaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9244 Médicaments anticancéreux . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9445 Immunosuppresseurs et médicaments anti-rhumatoïdes . . 9646 Intoxication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9847 Réactions indésirables des médicaments . . . . . . . . . . . . . . 100Études de cas et questions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100Réponses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

7

Ce livre s’adresse tout particulièrement aux étudiants en médecine, mais il sera également utile pour les étudiants et les scientifiques travail-lant dans d’autres disciplines qui souhaiteraient une initiation élémentaire et concise à la pharmacologie.

Dans cet ouvrage, les textes ont été réduits au minimum pour per-mettre une meilleure compréhension des figures. Dans chacun des cha-

pitres l’auteur s’est efforcé d’expliquer les mécanismes d’action des médicaments et leurs usages.

Dans cette 5e édition, tous les chapitres ont été mis à jour et un nou-veau chapitre sur les immunosuppresseurs a été rajouté.

Préface

Comment utiliser ce livre ?

Remerciements

Chacun des chapitres (énumérés à la p. 5) se rapporte à un sujet par-ticulier, correspondant à environ 60 minutes d’un cours. Les débutants en Pharmacologie devraient commencer au Chapitre 1 et d’abord lire le texte présent sur les pages de gauche (qui peut occasionnellement se prolonger sur la page de droite au-dessus de la ligne) ou pour certains chapitres n’utiliser que les figures comme guide.

Dès que les éléments généraux ont été compris, il est préférable de se concentrer sur les figures. Certaines ne peuvent pas être examinées en « un coup d’œil » et doivent être analysées attentivement et étudiées

en parallèle avec les légendes (pages de droite). Comme de nombreux médicaments discutés apparaissent dans plusieurs chapitres, des renvois à d’autres chapitres sont souvent proposés. Au fur et mesure de la pro-gression dans la lecture de ce livre, l’utilisation des renvois aux autres chapitres va permettre une meilleure assimilation et une compréhension plus intégrée du mécanisme d’action des médicaments. Lorsque les infor-mations auront été bien comprises, l’examen des figures ne nécessitera par la suite, plus qu’un bref coup d’œil afin de rafraichir la mémoire.

Les figures sont très schématiques et ne sont pas à l’échelle.

L’auteur remercie le Professeur J.M.Riiter, le Professeur M.Marbur, et le Professeur P.J.Ciclitira pour leurs conseils et leurs commentaires sur les études de cas relevant de leur intérêt spécifique.

Autres ouvrages

Pharmacologie – Des cibles vers l’indication thérapeutique Y. Landry, J.P. Gies Dunod, 2° édition (2009)

Pharmacologie Y. Cohen, C. Jacquot Masson, 6° édition (2008)

Pharmacie clinique et thérapeutique J. Calop, S. Limat, C. Fernandez Masson – 3° edition (2008)

Atlas de poche de Pharmacologie H. Lüllmann and K. Mohr Médecine Sciences – Flammarion – 3° édition (2003)

Pharmacologie M. Moulin, A. Coquerel Masson, 2° édition (2002)

The Goodman & Gilman’s manual of pharmacological therapeu-tics

Goodman and Gilman McGraw-Hill, 11° edition (2006)Autres ouvrages

Ce livre est accompagné d’un site web compagnon

www.ataglanceseries.com/pharmacology.Ce site web inclut : – Des flashcards interactives pour l’apprentissage personnel

et la révision– Des études de cas avec leurs solutions

Site web compagnon

8

La pharmacologie médicale étudie les interactions entre les médica-ments et les tissus du corps humain. On distingue généralement la :• pharmacodynamie qui a pour objet l’étude de l’action exercée par

les médicaments sur l’organisme et la• pharmacocinétique qui étudie le sort des médicaments dans l’orga-

nisme au cours du temps (absorption, distribution, métabolisme et excrétion).Les principes généraux des modes d’action les plus fréquents des

médicaments sont illustrés dans la figure. Pour certains médicaments, l’action relève de leurs propriétés physico-chimiques (ex. charcoal activé, diurétiques osmotiques). On parlera alors d’action non-spé-cifique. D’autres médicaments agissent comme des faux substrats en inhibant les mécanismes de transport (inférieur droit) ou les activités enzymatiques (inférieur gauche).

Pour la plupart des médicaments cependant, leur action est la conséquence de leur fixation à des protéines membranaires spé-cifiques généralement présentes au sein de la membrane cellulaire. Ces protéines appelées récepteurs ( ) répondent normalement à des substances endogènes. Celles-ci peuvent être des transmetteurs synap-tiques (supérieur gauche, ) ou des hormones (supérieur droit, ). Par exemple, l’acétylcholine, est un transmetteur libéré par les termi-naisons des nerfs moteurs ; il stimule les récepteurs présents dans le muscle squelettique et engendre une série d’événements qui conduisent à la contraction musculaire. Des substances (ex. l’acétylcholine) ou des médicaments qui par leur liaison à des récepteurs spécifiques déclenchent une action biologique sont appelés des agonistes ( ).

Certains médicaments appelés antagonistes ( ) interagissent avec les récepteurs mais sont incapables de déclencher une réponse bio-logique (). Les antagonistes réduisent les probabilités de liaison du transmetteur (ou d’un autre agoniste) au récepteur, diminuant ou inhibant ainsi son action.

Les réponses biochimiques et physiologiques déclenchées suite à l’activation des récepteurs par un agoniste ou une hormone font intervenir des mécanismes de transduction (bas de la figure) qui impliquent souvent (mais pas systématiquement) des molécules appe-lées « seconds messagers » ( ).

L’interaction du médicament avec le site de liaison du récepteur dépend de la complémentarité « clef sur serrure » des deux molécules. Plus cette complémentarité « clef sur serrure » est importante et plus le nombre de liaisons (généralement non-covalentes) est élevé, plus la force d’attraction entre ces molécules sera grande et plus impor-tante sera l’affinité du médicament pour le récepteur. La capacité des médicaments à se lier à un type particulier de récepteurs est appelée la spécificité. Aucun médicament n’est totalement spécifique mais de nombreux médicaments exercent une action relativement sélective sur un type de récepteurs donné.

Les médicaments sont supposés exercer des effets thérapeutiques mais, souvent, des effets secondaires indésirables sont associés à cette activité (Chapitre 46). Le degré de gravité de ces effets secondaires est variable. Il peut s’agir d’effets secondaires bénins (par exemple nausées) mais aussi parfois d’effets secondaires graves (ex. anémie aplasique).

Capture duprécurseur

Synthèse

Accumulation

PP

la libérationDe nombreux médicamentsstimulent (agonistes) oubloquent (antagonistes)

les récepteurs

Certains médicaments augmentent

Sang

Adénylate cyclase

ATP

++

AMPcDGIP3Ca2+

Canaux Ca2+ (antagonistes des canaux calciques)Canaux Na+ (anesthésiques locaux)Canaux KATP (antidiabétiques oraux)

K+

Na+

PIP2

Couplageaux protéines G

Phospho-lipase C

Complexerécepteur/canal

Dégradationenzymatique

Recapture

Enzymes

Vésicule

Mito

chon

drie

Enzy

mes

Enzymes

Cellules des glandesendocrines

Terminaisons nerveuses

Secondsmessagers

–Protéines kinases

Réponse cellulaire

–

Certainsmédicamentsinhibent les

étapes suivantes

Certains médicamentsbloquent

la transmission

Certains médicamentsinhibent l’activitéenzymatique de

Certains médicamentsinhibent les mécanismes

de transport CANAUX IONIQUES

TRANSPORT ACTIF

ATPase Na+/K+ (glycosides cardiotoniques)

Hormones

ENDOCRINE

LOCAL

AcétylcholineNoradrénalineDopamineSérotonineAcide g amino- butyrique (GABA)Glutamate

AcétylcholinestéraseHMG-CoA reductaseMonoamine oxydaseCyclo-oxygénaseThymidine kinase

phosphorylation d’enzymes, de canaux enzymatiques,d’autres protéines

InsulineLevothyroxineCortisolAldostéroneTestostéroneEstradiol

HistamineSérotonine (5HT)Prostaglandines

–

PP

INHIBITEURS DE LA RECAPTURE Antidépresseurs tricycliques

INHIBITEURS ENZYMATIQUES Anticholinestérases

Transmetteurs

1 Introduction : Principes de base de l’action pharmacologique des médicaments

9

Introduction : Principes de base de l’activité pharmacologique des médicaments

RécepteursLes récepteurs sont des protéines normalement activées par des trans-metteurs ou des hormones. De nombreux récepteurs ont été clonés ce qui a permis de déterminer leur séquence en acides aminés. Les quatre principaux types de récepteurs sont décrits ci-dessous :1 Les récepteurs canaux activés par la liaison d’un ligand. Ils sont

composé de plusieurs sous-unités protéiques qui forment un pore (ex. récepteurs à la nicotine, Chapitre 6 ; récepteurs pour l’acide g amino-butyrique (GABA), Chapitre 24).

2 Les récepteurs couplés aux protéines G (voir ci-dessous). Ils constituent une famille de récepteurs comportant sept hélices transmembranaires. Leur action physiologique est (générale-ment) liée à l’activité de seconds messagers.

3 Les récepteurs nucléaires pour les hormones stéroïdiennes (Cha-pitre 34) et les hormones thyroïdiennes (Chapitre 35). Ils sont principalement localisés dans le noyau de la cellule. Ils contrôlent la transcription et la synthèse protéique.

4 Les récepteurs liés à l’activité kinase. Ce sont des récepteurs de surface qui possèdent (habituellement) une activité tyrosine kinase intrinsèque. Ils comprennent des récepteurs pour l’insu-line, les cytokines et les facteurs de croissance (Chapitre 36).Les transmetteurs, libérés à partir des terminaisons nerveuses,

traversent l’espace synaptique pour se lier aux récepteurs. Leur sti-mulation, probablement suite à un changement de conformation, serait responsable d’une série de réponses post-synaptiques pouvant entraîner par exemple une contraction musculaire ou une sécrétion glandulaire. Le transmetteur libéré, peut aussi être inactivé (à gauche sur la figure) par hydrolyse enzymatique (ex. l’acétylcholine) ou par recapture (ex. la noradrénaline [norépinéphrine], le GABA). Enfin, de nombreux médicaments exercent leur action en diminuant ou en stimulant la transmission synaptique.

Les hormones sont libérées dans la circulation sanguine et pro-duisent leur activité physiologique sur les organes cibles qui expri-ment les récepteurs spécifiques. Certains médicaments pourraient agir sur le système endocrinien en inhibant (ex. médicaments anti-thyroïdiens, Chapitre 35) ou en stimulant (ex. les anti-diabétiques oraux, Chapitre 36) la sécrétion hormonale. D’autres médicaments interagissent avec les récepteurs hormonaux en les stimulant (ex. les anti-inflammatoires stéroïdiens, Chapitre 33) ou en les inactivant (ex. les antagonistes des oestrogènes, Chapitre 34). Les hormones locales (autacoïdes) comme l’histamine, la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT), les kinines et les prostaglandines sont libérées dans des situa-tions pathologiques. L’effet histaminique peut être bloqué par les anti-histaminiques (Chapitre 11). Les médicaments qui bloquent la synthèse des prostaglandines (ex. l’aspirine) sont largement utilisés comme agents anti-inflammatoires (Chapitre 32).

Mécanismes de transportortLes membranes lipidiques forment une barrière qui empêche le trans-port vers les compartiments intracellulaires ou extracellulaires de molécules hydrophiles.

Les canaux ioniques constituent des pores membranaires qui per-mettent le transfert rapide d’ions selon un gradient électrochimique. L’ouverture ou la fermeture de ces canaux se fait soit sous le contrôle du potentiel de membrane (canaux voltage dépendants), soit sous le contrôle de substances neurotransmettrices (canaux neurotransmet-teurs dépendants). Certains canaux (ex. les canaux Ca2+ du cœur) dépendent à la fois des ions et des transmetteurs présents. Les canaux voltage dépendants de sodium, potassium et calcium possèdent tous la même structure de base (Chapitre 5) et des sous-types existent pour chacun d’entre eux. Les exemples les plus importants de médicaments qui agissent au niveau des canaux voltage dépendants sont les anta-gonistes calciques (Chapitre 16) qui bloquent les canaux calciques de type L dans les muscles vasculaires lisses et le cœur et les anes-

thésiques locaux (Chapitre 5) qui bloquent les canaux sodiques dans les terminaisons nerveuses. Certains anticonvulsivants (Chapitre 25) et certains anti-arythmiques (Chapitre 17) bloquent aussi les canaux Na+. A l’exception des antidiabétiques oraux qui agissent sur un type particulier de canaux K+ sous le contrôle de l’adénosine triphosphate intracellulaire (ATP, Chapitre 36), aucun médicament habituellement utilisé en clinique n’agit directement sur les canaux K+.

Les mécanismes de transport actif permettent de transférer des substances contre un gradient de concentration. Ils font généralement intervenir un métabolisme énergétique et des molécules membra-naires de transport. Deux principaux exemples sont repris ci-dessous :

Pompe à sodium. Elle chasse les ions Na+ de la cellule par un mécanisme qui puise son énergie à partir de l’ATP sous l’action de l’adénosine triphosphatase (ATPase). Le transport est lié au transfert d’ions K+ dans la cellule. Les glycosides cardiotoniques (Chapitre 18) agissent en inhibant la Na+/K+ATPase. Le transport de Na+ et/ou de Cl- dans le rein est inhibé par certains diurétiques (Chapitre 14).

Le transport de noradrénaline. Les antidépresseurs tricycliques (Chapitre 28) prolongent l’activité de la noradrénaline en bloquant sa recapture dans les terminaisons nerveuses centrales.

EnzymesCes protéines catalysent et augmentent la vitesse de réactions chimiques qui se passent dans l’organisme.

Parmi les médicaments qui agissent en inhibant l’activité enzy-matique on citera : les anticholinestérases qui augmentent l’action de l’acétylcholine (Chapitres 6 et 8) ; les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique qui agissent comme diurétiques (augmentent le volume urinaire, Chapitre 14) ; les inhibiteurs de la monoamine-oxydase qui sont des antidépresseurs (Chapitre 28) et les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (ex. l’aspirine, Chapitre 32).

Seconds messagersCes agents sont des substances dont la concentration intracellulaire augmente, ou plus rarement diminue, en réponse à une activation des récepteurs par des agonistes. Ces événements peuvent conduire à une réponse cellulaire. Les seconds messagers les mieux étudiés sont :

Les ions Ca2+, l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), l’inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DG).

Dans certaines conditions comme par exemple une stimulation des récepteurs b adrénergiques, l’AMPc est formé à partir de l’ATP sous l’action de l’adénylate cyclase. L’AMPc active une enzyme (pro-téine kinase A) qui à son tour phosphoryle une protéine (enzyme ou canal ionique) ce qui peut déclencher un effet physiologique.

L’IP3 et le DG sont formés à partir de phosphatidylinositol 4,5-biphosphate sous l’action de la phospholipase C. Comme l’AMPc, les deux messagers peuvent activer les kinases mais l’IP3 exerce cette activation de manière indirecte en mobilisant les stocks de calcium. Certains effets muscariniques de l’acétylcholine et certains effets a1-adrénergiques font intervenir ce mécanisme (Chapitre 7).

Protéines-GLa réponse liée à l’activation des récepteurs couplés aux protéines G dépend de protéines de régulation, les protéines de liaison au guano-sine-triphosphate (GTP) (Protéines G).

Le complexe récepteur-agoniste induit un changement de confor-mation de la protéine G qui provoque la liaison de la sous-unité a de la protéine G au GTP. Le complexe sous-unité a-GTP se dissocie de la protéine G et active (ou inhibe) l’enzyme membranaire ou le canal. Le signal s’arrête car le complexe sous-unité α-GTP possède une activité GTPase intrinsèque qui hydrolyse le GTP en guanosine diphosphate (GDP). Le complexe sous-unité a-GDP se réassocie alors aux sous-unités bg de la protéine G.

10

2 Interactions médicament-récepteur

Lorsqu’ils sont exposés à des agonistes, les tissus du corps humain montrent certains types de réponse (ex. contraction musculaire, sécrétion glandulaire). La relation quantitative entre ces effets phy-siologiques et la concentration de l’agoniste peut être évaluée grâce à des tests biologiques. La première étape de l’interaction médica-ment-récepteur, la liaison du médicament à son récepteur, peut être analysée séparément dans des tests de liaison.

Les données expérimentales ont montré pour de nombreux tissus et agonistes, que lorsque les réponses sont rapportées en fonction de la concentration du médicament, on obtient une courbe hyperbolique (courbe dose-réponse, supérieur gauche). En pratique, il est préférable de rapporter la réponse en fonction du logarithme de la concentra-tion en agonistes (courbe log dose-réponse, milieu supérieur). En admettant que l’interaction entre le médicament (A) et le récepteur (R) (figure du bas) obéit à la loi de l’action des masses, la concentra-tion du complexe médicament-récepteur [AR] peut être fournie par l’équation suivante :

[R0][A][AR] = ———— KD + [A]

où [R0] = la concentration totale en récepteurs, [A]= la concentration en agonistes, KD = la constante de dissociation, et [AR] = la concen-tration des récepteurs occupés.

Comme cette équation correspond à une hyperbole, la forme de la courbe dose-réponse peut être expliquée si la réponse est direc-tement proportionnelle à [AR]. Toutefois, cette théorie ne permet pas d’expliquer tous les résultats expérimentaux. Certains agonistes, appelés agonistes partiels ne peuvent induire une réponse maximale comme les agonistes même s’ils possèdent la même affinité pour le récepteur (supérieur gauche et milieu, ). Un agoniste possède donc en plus de son affinité pour le récepteur une propriété appe-lée efficacité intrinsèque qui est responsable de la réponse biologique consécutive à sa liaison au récepteur (figure du bas).

Un antagoniste compétitif ne présente pas d’efficacité intrinsèque. En ce liant au récepteur, il diminue la concentration des récepteurs disponibles. Ceci provoque un déplacement de la courbe log dose-réponse vers la droite (supérieur droit, ) sans abaisser la réponse maximale. A faible concentration en antagonistes irréversibles, on observe également un déplacement parallèle de la courbe log dose-réponse sans abaissement de la réponse maximale (supérieur droit,

). Celle-ci est par contre abaissée pour des doses élevées en antago-nistes irréversibles (supérieur droit, ). Puisqu’un antagoniste irréver-sible épuise en fait les récepteurs du système, il n’est évidemment pas nécessaire que tous les récepteurs soient occupés pour déclencher une réponse maximale (il existe des récepteurs en réserve).

Liaison des médicaments aux récepteurs

Forces intermoléculaires

En présence de récepteurs, les molécules de médicaments sont d’abord attirées par des forces « à longue distance », les forces électrostatiques. Si la molécule présente une conformation adaptée pour se fixer au site de liaison du récepteur, ce sont les liens hydrogènes et les forces de van der Waals qui vont entrer en jeu. Les antagonistes, eux, se lient aux récepteurs par des liaisons covalentes de forte énergie.

Affinité

L’affinité est une mesure de la force de liaison du médicament à son récepteur. Elle se caractérise par une constante de dissociation (KD), qui représente le rapport entre les constantes de vitesse de la réaction inverse (k−1) et de la réaction directe (k+1) qui interviennent dans la liaison du médicament au récepteur. La réciproque de KD est appelée constante d’affinité (KA) et correspond à la concentration en médica-ment qui produit une réponse égale à 50 % de la réponse maximale (en absence de récepteurs en réserve, voir plus loin).

Répo

nse

tiss

ulai

re

Répo

nse

tiss

ulai

re

Répo

nse

tiss

ulai

re

Courbe logarithme dose-réponseCourbe dose-réponse

Concentration en agoniste [A]

Effet des antagonistes

Agonisteseul

Antagonistecompétitif

Antagonisteirréversible

Dose faibleDose élevée

Efficacitéintrinsèque

(KAR = affinité du complexe ARpour le transducteur)

Affinité (KA)

k–1

k+1+ ARA + T A RR T

RécepteurAgoniste Complexe agoniste/récepteur Transducteur

Complexe agoniste/récepteur/transducteur

Réponse

Forcesintermoléculaires

ÉlectrostatiquesPont HydrogèneVan der WaalsHydrophobes

Log [A] Log [A]

Agonistepartiel

Agoniste completdont l’affinité estplus faible

(le maximum est mieux représentéet 70% de la courbe est linéaire)

Agoniste complet Agoniste complet

Les agonistespartiels déclenchentune réponse maximalemoins importante

11

AntagonistesLa plupart des médicaments antagonistes se lient aux récepteurs mais ne les activent pas. Ils peuvent être compétitifs ou irréversibles. Les autres types d’antagonistes sont moins fréquemment rencontrés.

Les antagonistes compétitifs se lient de manière réversible aux récepteurs, et la réponse tissulaire peut revenir à la normale en aug-mentant la dose d’agonistes puisqu’on accroît alors les chances de collisions entre agonistes et récepteurs aux dépens de celles entre antagonistes et récepteurs. La capacité de hautes doses d’agonistes à contrecarrer les effets des antagonistes induit un déplacement de la courbe dose-réponse vers la droite et est caractéristique d’un antago-nisme compétitif.

Les antagonistes irréversibles possèdent un effet qui ne peut être contrecarré en accroissant la concentration de l’agoniste. Le princi-pal exemple est la phénoxybenzamine qui se lie de manière covalente aux a-adrénorécepteurs. Le blocage qui en résulte est efficace dans le traitement du phaechromocytome, une tumeur qui libère de grandes quantités d’épinéphrine (adrénaline).

Autres types d’antagonismeLes antagonistes non-compétitifs ne se lient pas au site du récepteurs mais agissent en aval pour prévenir la réponse à l’agoniste. Parmi eux, on peut citer les agents qui bloquent les canaux calciques (Cha-pitre 15).

Les antagonistes chimiques se lient au médicament actif et l’inac-tivent. La protamine par exemple abolit l’effet anticoagulant de l’hé-parine (Chapitre 19).

Les antagonistes physiologiques sont formés de deux composés dont les effets sont opposés et ont tendance à s’annuler mutuellement. Citons par exemple la prostacycline et le thromboxane-A2 sur l’agré-gation plaquettaire (Chapitre 19).

Récepteurs en reserveDans certains tissus (par exemple le muscle lisse), les antagonistes irréversibles induisent d’abord un déplacement de la courbe log dose-réponse vers la droite sans affecter la réponse maximale. Ceci indique qu’une réponse maximale peut être obtenue même si tous les récep-teurs ne sont pas occupés. Il existe donc un excès de récepteurs qui est parfois appelé une « épargne » de récepteurs, terme incorrect car ils ont une signification fonctionnelle. Ces récepteurs « réserve » aug-mentent à la fois la sensibilité et la cinétique du processus puisque la concentration du complexe médicament-récepteur (et donc la réponse) dépend du produit de la concentration de l’agoniste et de la concentration totale en récepteurs.

Agonistes partielIl s’agit d’agonistes qui pour des raisons encore inconnues ne peuvent déclencher une réponse maximale semblable à celle induite par un « full » agoniste. On a suggéré que l‘agonisme dépendrait de l’affinité du complexe médicament-récepteur pour une molécule transductrice (figure du bas). Un « full » agoniste induirait la formation d’un com-plexe qui présente une affinité élevée avec le transducteur (ex. cou-plage aux protéines G, Chapitre 1) alors qu’un complexe agoniste partiel-récepteur posséderait une affinité plus faible pour le transduc-teur et n’induirait donc pas une réponse complète.

Lorsqu’ils agissent seuls au niveau des récepteurs, les agonistes partiels stimulent une réponse physiologique, mais ils peuvent s’op-poser aux effets d’un « full » agoniste. Cet effet peut s’expliquer par le fait que certains récepteurs occupés auparavant par le « full » agoniste sont par la suite occupés par des agonistes partiels dont l’effet est moins important (ex. certains antagonistes des récepteurs b-adréner-giques, Chapitres 15, 16).

Efficacité intrinsèqueIl s’agit de la capacité d’un agoniste à modifier la conformation d’un récepteur de manière à induire une réponse. On parle d’affinité du complexe agoniste-récepteur pour un transducteur.

Les agonistes partiels et récepteurs en réserve. Un médicament qui est un agoniste partiel dans un tissu dépourvu de récepteurs en réserve peut agir comme un « full » agoniste dans un tissu qui possède un grand nombre de récepteurs « d’épargne » car la faible efficacité de l’agoniste partiel peut être compensée par une action sur un plus grand nombre de récepteurs que celui nécessaire à un « full » agoniste.

Tests biologiquesLes tests biologiques impliquent l’utilisation de tissus biologiques afin de pouvoir établir une relation entre la concentration du médicament et la réponse physiologique. Habituellement on utilise des tissus isolés car il est plus facile de contrôler la concentration du médicament au sein du tissu et aucune réponse réflexe n’interfère. Toutefois, les tests biologiques peuvent dans certains cas se réaliser sur des animaux en utilisant les mêmes principes que ceux appliqués dans les études cliniques.

Les tests biologiques peuvent estimer :• la concentration du médicament (largement remplacés par des

méthodes chimiques)• les constantes de liaison ; ou• l’activité du médicament testé par rapport à d’autres médica-

ments.La mesure des activités relatives d’une série d’agonistes sur dif-

férents tissus constitue un des critères principaux utilisé pour classi-fier les récepteurs, comme les récepteurs adrénergiques, par exemple (Chapitre 7).

Tests de liaisonLes tests de liaison sont simples à réaliser et très adaptables. Des fragments membranaires obtenus à partir de tissus homogénéisés sont incubés avec des médicaments marqués par un isotope radioac-tif (habituellement 3H) et extraits par filtration. Après avoir éliminé les liaisons non-spécifiques, la liaison du médicament marqué au 3H au récepteur peut être déterminée en estimant les constantes KA et Bmax (nombre de sites de liaison). Les tests de liaison sont largement utilisés pour étudier les interactions médicament-récepteur mais pré-sentent le désavantage de ne pas permettre la mesure d’une réponse fonctionnelle. De plus, les médicaments marqués par un isotope radioactif peuvent ne pas se lier à une seule classe de récepteurs.

Localisation des récepteursLa distribution des récepteurs, par exemple dans différentes parties du cerveau peut être étudiée par autoradiographie. Chez l’homme, des substances à émission de positrons peuvent parfois être utilisées pour obtenir des images (tomographie à émission de positrons, (PET) scan) montrant la localisation et la densité des récepteurs au sein d’un tissu (ex. les récepteurs à la dopamine au niveau du cerveau (Cha-pitre 27).

Tachyphylaxie, désensibilisation, tolérance et résistance aux médicamentsLorsqu’un médicament est administré de manière répétitive, les effets diminuent souvent avec le temps. Si la diminution des effets diminue rapidement (minutes), on parle de tachyphylaxie ou désensibilisation. La tolérance se rapporte à une diminution lente de la réponse (jours ou semaines). La résistance aux médicaments est un terme réservé à une absence dans les effets d’agents chimiothérapeutiques, par exemple les antipaludiques (Chapitre 43). La tolérance peut impli-quer une augmentation du métabolisme du médicament, par exemple éthanol, barbituriques (Chapitre 3), ou des mécanismes homéosta-tiques (encore largement incompris) qui diminuent graduellement l’effet du médicament, par exemple la morphine (Chapitre 29). Les modifications au niveau des récepteurs peuvent induire une désen-sibilisation, par exemple le suxaméthonium (Chapitre 6). Une dimi-nution du nombre de récepteurs (downregulation) peut induire une tolérance, par exemple à l’insuline (Chapitre 36).

Interactions médicament-récepteur

12

3

La plupart des médicaments sont administrés par voie orale et doivent passer la barrière gastro-intestinale pour atteindre la circulation san-guine (à gauche sur la figure, ). Ce mécanisme d’absorption peut dépendre de nombreux facteurs (gauche) mais il est habituellement proportionnel à la liposolubilité des médicaments. L’absorption de molécules non-ionisées (B) est facilitée parce que celles-ci sont plus liposolubles que les molécules ionisées (BH+) qui sont entourées de molécules d’eau. L’absorption du médicament se fait principalement au niveau de l’intestin grêle en raison de sa grande surface d’absorp-tion. C’est le cas des acides faibles (ex. l’aspirine) qui ne sont pas absorbés sous forme ionisée dans le milieu acide (HCl) de l’estomac. Les médicaments absorbés par le tractus gastro-intestinal pénètrent dans la circulation portale (gauche, ) et certains sont massivement métabolisés lorsqu’ils passent dans le foie (métabolisme de premier passage).

Les médicaments qui sont suffisamment liposolubles pour être facilement absorbés par voie orale sont rapidement distribués dans les compartiments aqueux du corps ( ). De nombreux médicaments ne sont que faiblement liés à l’albumine plasmatique et il existe un équilibre entre la forme plasmatique liée (PB) et la forme libre (B). Le médicament lié aux protéines plasmatiques se trouve concentré dans le système vasculaire et ne peut pas exercer une activité phar-macologique.

Lorsque le médicament est administré par injection intraveineuse, il pénètre dans la circulation sanguine et est rapidement distribué dans les tissus. En prélevant régulièrement des échantillons de sang, il est possible d’évaluer la diminution de la concentration plasmatique

au cours du temps (c’est-à-dire la vitesse d’élimination du médica-ment, droite, haut du graphique). Au début on observe souvent une diminution rapide de la concentration qui tend à se ralentir progres-sivement. Ce type de courbe est une exponentielle. A chaque moment, une fraction constante du médicament est éliminée par unité de temps. La chute exponentielle de la concentration plasmatique de nombreux médicaments peut s’expliquer par le fait que les processus d’élimina-tion sont eux-mêmes proportionnels à la concentration plasmatique du médicament. Les différents processus impliqués sont :1 Elimination urinaire par filtration glomérulaire (droite, ).2 Métabolisation, le plus souvent hépatique3 Capture par le foie et élimination au niveau de la bile (ligne

épaisse à partir du foie ).Un processus qui dépend d’une concentration donnée à chaque

moment est appelé processus d’ordre un ; la plupart des médicaments présentent une telle cinétique d’élimination. Si l’enzyme responsable du métabolisme médicamenteux est saturé, la cinétique d’élimination deviendra une cinétique d’ordre zéro, car les taux d’élimination se feront à vitesse constante et ne seront pas affectés par une augmen-tation de la concentration en médicament (ex. éthanol, phénytoïne).

Voies d’administrationLes médicaments peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale (une voie différente de la voie gastro-intestinale).

La voie orale. En raison de ses aspects pratiques, la voie orale constitue la voie la plus fréquemment utilisée pour l’administration de la plupart des médicaments. Cependant, certains médicaments

Absorption, distribution et excrétion des médicaments

Facteurs qui modifientl’absorption

médicamenteuse

Voies d’administration

FormulationOrale – la plus fréquente

Sublinguale-veines dela cavité buccaleÉvite le foieInjection intraveineuseÉvite les barrièresd’absorption

Stabilité en milieu acideet stabilité enzymatique

Motilité intestinale

Présence de nourrituredans l’estomacDegré du métabolismede premier passage

Liposolubilité

Dépend surtout du pK du médicament et du pH du milieuUn médicament nonionisé est plus liposoluble qu’un médicament ionisé

Les proportions relatives(pour une base faible)sont données par la formule :

log = pKa – pHBH+

BAbsorption Distribution

La plupart desmolécules ionisées

Métabolismede premierpassage

veine portale

Glomérulerénal

Par exemple une base faible(B)pKa = 7

BCavité buccale

Estomac

Intestin

pH 2H+ + B BH+

1 : 5000

pH 8

H+ + B BH+

B + H+ BH+

BH+BH+B

B + H+ BH+ B + H + BH +

BH

+

1 / 10

Pasd’absorption

90% desmoléculesnonionisées

B B

foie

Tractusbiliaire

PB

PB

Médicamentlié auxprotéines

Milieu aqueuxinterstitiel

Milieuaqueux

intracellulaire

Réabsorption de la plupart des

médicaments sousforme nonionisée

Excrétion de laplupart desmédicamentssous forme ionisée

Tubulerénal

B

Urine

Excrétion

Log

C p

Conc

entr

atio

n pl

asm

atiq

ue (C

p)

Temps (t)

Temps (t)

Log Cp = Log Co –

Co

t1/2 t1/2

Cp = Co e

Log Co

kel t

–kel t

2.303

Pente =–kel

2.303

Ordre zéro

Ordre un

La plupart desmédicaments

Certains médicaments

Volume de distribution VD

Les médicaments liposolubles pénè-trent dans la cellule (ex. l’éthanol)Les médicaments fortement ionisésrestent dans le milieu extracellulaire(ex. la tubocurarine)

Les médicaments dont la liaison auxprotéines est importante ou dontle poids moléculaire est élevé (héparine)sont retenus dans la circulation

Compartimentvasculaire

B + P

B

13

(benzylpénicilline, insuline) sont sensibles aux enzymes ou à l’acidité de l’estomac et doivent être administrés par voie parentérale.

L’injection intraveineuse. Le médicament passe directement dans la circulation sanguine sans devoir traverser les barrières d’absorp-tion. Cette voie est utilisée :• lorsque un effet rapide est requis (ex. le furosémide dans les

oedèmes pulmonaires).• pour des administrations continues (infusions) ;• pour administrer des volumes importants ; et• pour des médicaments qui induisent des dommages tissulaires

locaux lorsqu’ils sont administrés par d’autres voies (ex. les médi-caments cytotoxiques).Les injections intramusculaires et sous-cutanées. Les médicaments

en solution aqueuse sont habituellement absorbés assez rapidement. Toutefois, l’absorption peut être ralentie si le médicament est admi-nistré sous forme d’ester (ex. les préparation dépôts de neurolep-tiques ; voir Chapitre 27).

Les autres voies. Celles-ci incluent l’inhalation (anesthésiques volatils, certains médicaments utilisés dans l’asthme), ou l’adminis-tration locale (ex. les onguents). Les administrations sublinguales et rectales évitent la circulation portale. Les préparations administrables par voie sublinguale sont particulièrement indiquées pour les médica-ments dont le métabolisme de premier passage est important.

Distribution et excrétionLa distribution du médicament dans l’organisme n’est possible que lorsque le médicament a atteint la circulation. La pénétration tissu-laire du médicament est alors indispensable à son action.

Le temps de demi-vie (t1/2) est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié par rapport à sa concentration initiale (droite, haut du graphique). Les mesures de t1/2 permettent de calculer les constantes d’élimination (kel) en utilisant la formule :

0,69 kel = —— tkel est la fraction du médicament présente à chaque moment qui sera éliminée par unité de temps (ex. kel = 0.02 minute –1 signifie que 2 % du médicament présent est éliminé en 1 minute).

La courbe exponentielle de la concentration plasmatique (Cp) en fonction du temps (t) est donnée par l’équation suivante :

Cp = C0 e –kelt

où C0 = la concentration plasmatique initiale apparente. En prenant les logarithmes, on peut transformer la courbe exponentielle en une droite (droite, bas du graphique) à partir de laquelle on peut déter-miner directement C0 et t. 1/2.

Le volume de distribution (VD). C’est le volume apparent dans lequel se distribue le médicament. Après une injection intraveineuse,

dose VD = ——— C0

une valeur de VD < 5 litres indique que le médicament a été retenu dans le compartiment vasculaire. Une valeur < à 15 litres suggère que la distribution du médicament est limitée au compartiment extra-cellulaire. Des volumes de distribution plus grands (VD >15 litres) indiquent une large distribution dans les compartiments aqueux de l’organisme ou une concentration dans certains tissus. Le volume de distribution peut être utilisé pour calculer la clearance du médicament.

La clearance constitue un concept important en pharmacociné-tique. Elle se définit comme le volume sanguin ou plasmatique débar-rassé du médicament par unité de temps. La clearance plasmatique (Clp) est donnée par l’équation suivante :

Clp = VDkel

le taux d’élimination = Clp × Cp. La clearance totale est la somme des clearances individuelles. On peut donc admettre l’équation suivante : Clp = Clm (clearance métabolique) + Clr (excrétion rénale). Contrai-rement au t ½, la clearance apporte une indication sur la capacité du foie et du rein à éliminer le médicament.

Dosage du médicament. Les valeurs de clearance peuvent être uti-lisées pour déterminer la posologie du médicament. Idéalement, au cours d’un traitement médicamenteux la concentration plasmatique stationnaire (Cpss) doit être comprise dans une marge thérapeutique connue. La concentration à l’équilibre est atteinte lorsque la quan-tité de médicament atteignant la circulation systémique par unité de temps est égale à la quantité éliminée dans le même intervalle de temps. Les vitesses de perfusion sont égales à Cl × Cpss. Cette équa-tion peut s’appliquer à une infusion intraveineuse car la dose entière pénètre dans la circulation à une vitesse connue. Pour les administra-tions orales, l’équation devient :

F × dose ———————— = Clp × Cp en moyenne intervalle de dose

où F= biodisponibilité du médicament. La valeur de t½, du médica-ment est utile dans le choix d‘un intervalle de dose permettant de ne pas avoir des concentrations trop élevées-au pic (taux toxiques) et trop basses-à la vallée (taux inefficaces).

La biodisponibilité est un terme utilisé pour décrire la proportion du médicament qui atteint la circulation systémique. Suite à une injec-tion intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 % (F=1). Toutefois, les médicaments sont habituellement administrés par voie orale ; et la proportion qui atteint la circulation systémique varie non seulement en fonction du médicament mais aussi du patient. Les médicaments susceptibles de subir un métabolisme de premier passage important sont généralement inactifs lorsqu’ils sont administrés par voie orale (ex. trinitrate de glycérine, lidocaïne).

Les voies d’excrétionL’excrétion rénale Cette voie est responsable de la dernière étape de l’élimination de la plupart des médicaments. Les médicaments se retrouvent dans le filtrat glomérulaire mais sont réabsorbés par diffusion passive au niveau des tubules lorsqu’ils sont liposolubles. Le métabolisme médicamenteux produit souvent un composé moins liposoluble ce qui facilite son excrétion rénale (voir Chapitre 4).

Le pH intratubulaire affecte l’ionisation des acides et des bases faibles. La modification du pH urinaire peut parfois permettre d’aug-menter l’excrétion urinaire. Par exemple, l’administration de bicarbo-nate rend l’urine plus alcaline ; ceci ionise l’aspirine, la rendant moins liposoluble et augmentant son taux d’excrétion.

Les acides et les bases faibles sont activement sécrétés dans les tubes proximaux. Les pénicillines, les diurétiques thiazidés, la mor-phine sont éliminés par la même voie.

L’excrétion biliaire. Certains médicaments (ex. le diéthylstilbes-trol) sont concentrés dans la bile et excrétés dans l’intestin où ils peuvent être réabsorbés. Cette circulation entérohépatique augmente la durée pendant laquelle le médicament est présent dans l’organisme.

Absorption, distribution et excrétion des médicaments

14

Métabolisme des médicaments4

Le métabolisme des médicaments a deux conséquences importantes :1 Le médicament devient plus hydrophile ce qui accélère son excré-

tion par le rein (droit, ) (le métabolite moins liposoluble est plus difficilement réabsorbé par les tubules rénaux).

2 Les métabolites sont habituellement moins actifs que le médica-ment. Toutefois ce n’est pas toujours le cas, et il peut arriver que les métabolites soient aussi actifs (ou même plus actifs) que la molécule originale. Par exemple, le diazépam (un médicament indiqué dans les troubles de l’anxiété) est métabolisé en nordia-zépam et oxazépam, deux molécules actives. Les pro-médicaments sont inactifs jusqu’à ce qu’ils soient métabolisés en médicaments actifs dans l’organisme. Par exemple, la lévodopa, un anti-Par-kinsonien (Chapitre 26) est métabolisée en dopamine alors que la méthyldopa, un médicament hypotenseur (Chapitre 15), est méta-bolisée en a-méthylnorépinéphrine (a-méthylnoradrénaline).Le métabolisme des médicaments se fait essentiellement dans le

foie et fait intervenir deux types de réactions.Les réactions de phase I impliquent une biotransformation du

médicament en un métabolite plus polaire (à gauche sur la figure) en introduisant ou en démasquant des groupes fonctionnels (-OH, -NH2, SH).

Les réactions d’oxydation sont les plus fréquentes. Elles sont catalysées par une classe importante d’enzymes appelées les oxydases à fonction mixte (cytochromes P-450). La spécificité du substrat vis-à-vis de ces complexes enzymatiques est très faible et de nombreux médicaments peuvent être oxydés (exemples, supérieur gauche). Les réactions de réduction (milieu gauche) et les réactions d’hydrolyse (inférieur gauche) constituent d’autres réactions classiques de phase I.

Les réactions de phase II Les médicaments ou métabolites de phase I qui ne sont pas suffisamment polaires pour pouvoir être excrétés par le rein sont rendus dans le foie plus hydrophiles par conjugaison avec des substituants endogènes (centre de la figure).

L’administration répétée de certains médicaments (haut) aug-mente la synthèse de cytochrome P-450 (induction enzymatique). Ceci accélère le métabolisme du médicament responsable de l’induction de même que celui d’autres médicaments métabolisés par cet enzyme (supérieur droit). A l’inverse, certains médicaments peuvent inhiber l’activité des enzymes microsomiaux (supérieur, ) augmentant ainsi l’activité des médicaments métabolisés par ces enzymes (supé-rieur droit ).

En plus de ces interactions médicament-médicament, le métabo-lisme des médicaments peut dépendre de facteurs génétiques (pharma-cogénomiques), de l’âge et de la présence de certaines maladies, en particulier des affections hépatiques.

Les médicaments

Certains médicaments (ex. la gallamine, Chapitre 6), fortement ioni-sés au pH physiologique, sont très polaires. Ces médicaments faible-ment ou pas métabolisés voient leur activité cesser essentiellement suite à leur excrétion rénale. Toutefois, la plupart des médicaments sont très lipophiles et sont souvent liés aux protéines plasmatiques. Comme le médicament lié aux protéines n’est pas filtré par le glomé-rule rénal et que seule la molécule libre diffuse dans le sang à partir des tubules, ce type de médicaments aura une action prolongée si son élimination dépend uniquement de son excrétion rénale. D’une

Oxydationcytochrome P-450

dépendante

HYDROXYLATION DES AROMATIQUES

PhénobarbitalPropranololPhénytoïneAmphétamineWarfarine

N-DEALKYLATIONOXYDATIVE

Morphine

OXYDATION P-450INDÉPENDANTE

Amine-oxydaseAdrénaline

Réduction

Hydrolyse

MéthadoneNaloxone

ProcaïneAspirineLidocaïne

Augmentation du métabolisme d’autres médicaments, ex. warfarine, contraceptifs oraux

Réduit le métabolisme,ex. warfarine

Produits(hydrophiles)

Excrétion rénale

Induction enzymatique

Médicaments (lipophile)

Certains médicaments augmentent la synthèse ou l’activité d’enzymes responsables du métabolisme enzymatique (barbiturates)

Certains médicaments inhibent la synthèseou l’activité d’enzymes responsables

de la métabolisation (cimétidine, éthanol)

PharmacogénomiqueCertaines personnes possèdent une activité enzymatique plus faible (acétylateurs lents)

Abs

orpt

ion

Métabolisme de premier passage. Les médicaments administrés par voie orale passent par le foie dans la circulation systémique. Certains médicaments qui sont ainsi complètement métabolisés perdent leur activité lorsqu’ils sont administrés par voie orale (ex. lidocaïne, nitroglycérine (trinitrine))

Foie

PHASE I PHASE II

Métabolite ConjuguéConjugué

(formé avecun produitendogène)

TYPES DE CONJUGAISON

GlucuronideAcétylGlutathionGlycineSulphateMéthyl

– + –

R R

OH

RNHCH3 RNH2

RCH2NH2 RCHO

RCR' RCHR'

OHO

R1COOR2 R1COOH + R2OH

RCONHR1 RCOOH + R1NH2

15

manière générale les médicaments sont métabolisés en des agents plus polaires qui sont plus facilement excrétés par le rein.

Le foieLe foie constitue le site principal du métabolisme des médicaments. D’autres organes comme le tractus gastro-intestinal et les poumons peuvent également être actifs.

Les médicaments administrés par voie orale sont habituellement absorbés au niveau de l’intestin grêle et entrent dans la circulation portale du foie pour arriver au foie où ils seront largement métabo-lisés (ex. lidocaïne, morphine, propranolol). C’est ce qu’on appelle le métabolisme de premier passage, terme qui ne se limite pas au méta-bolisme hépatique. Par exemple, la chlorpromazine est métabolisée davantage dans l’intestin que dans le foie.

Réactions de phase ILes réactions d’oxydation sont les réactions les plus fréquentes. Les autres réactions sont des réactions de réduction et d’hydrolyse.

Les microsomes sont associés à des réactions d’oxydation. De nombreux enzymes intervenant dans le métabolisme des médi-caments sont localisés au niveau du réticulum endoplasmique lisse, organite subcellulaire qui se présente sous forme de petites vésicules dans des homogénats de tissus. Ces vésicules appelées microsomes peuvent être isolées par centrifugation en gradient de densité.

Les réactions d’oxydation au niveau des microsomes impliquent la présence de nicotinamide-adénine-dinucléotide phosphate (sous forme réduite) (NADPH), d’oxygène et de deux enzymes clefs : (i) une flavoprotéine, NADPH-cytochrome P-450 reductase ; et (ii) une hémoprotéine cytochrome P-450, qui agit comme une oxydase de fin de réaction. Il existe de nombreux sous-types (isoenzymes, CYP) du cytochrome P-450 dont les spécificités diffèrent en fonction du subs-trat bien que des réactions croisées soient fréquemment observées. Environ une demi-douzaine d’isoenzymes est responsable du méta-bolisme hépatique de la plupart des médicaments. Le CYP3A4 est le plus important car il est impliqué dans plus de 50 % de métabolisme des médicaments.

Réactions de phase IICes réactions se passent généralement dans le foie et impliquent la conjugaison du médicament ou de son métabolite de phase I à une substance endogène. Les conjugués ainsi formés possèdent presque toujours une activité plus faible et sont des molécules polaires qui sont facilement excrétées par le rein.

Facteurs susceptibles d’affecter le métabolisme des médicamentsInduction enzymatique. Certains médicaments (ex. phénobarbital, carbamazépine, éthanol et, particulièrement rifampicine) et polluants (ex. hydrocarbures aro-matiques polycyliques présents dans la fumée du tabac) augmentent l’activité des enzymes métabolisant les médicaments. Le mécanisme impliqué n’est pas élucidé mais ces agents entrainent en quelque sorte un « switch-on » de séquences spécifiques d’ADN conduisant à la pro-duction de l’enzyme approprié, habituellement un ou plusieurs sous-types du cytochrome P-450. Cependant, tous les enzymes susceptibles d’être induits ne sont pas associés spécifiquement aux microsomes. Par exemple, l’alcool déshydrogénase hépatique agit au niveau du cytoplasme.

Inhibition enzymatique. L’inhibition enzymatique peut induire des interactions indésirables. Ces interactions tendent à se produire plus rapidement que celles impliquant l’induction enzymatique car ce processus intervient dès que la concentration en médicament inhibiteur est suffisamment élevée pour entrer en compétition avec le médicament. Différentes formes de cytochrome P-450 peuvent être inhibées. Un médicament

n’affecte le métabolisme d’un autre médicament que si ce dernier est métabolisé par l’isoenzyme particulier qui est inhibé. La cimé-tidine inhibe le métabolisme de certains médicaments potentielle-ment toxiques comme la phenytoïne, la warfarine et la théophylline. L’érythromycine inhibe aussi les cytochromes P-450 augmentant ainsi l’activité de la théophylline, de la warfarine, de la carbamazépine et de la digoxine.

Polymorphismes génétiquesLa pharmacogénétique se définit comme la science qui étudie l’in-fluence des facteurs génétiques sur les réactions de l’organisme au médicament. Les réactions aux médicaments varient d’un individu à l’autre. Comme ces variations se distribuent généralement suivant une courbe de Gauss, on peut admettre que la réponse soit multi-factorielle. Toutefois, certains médicaments induisent des variations discontinues. Dans ce cas, la population peut être divisée en deux ou plusieurs groupes, ce qui suggère un polymorphisme lié à un seul gène. Ainsi, environ 8 % de la population présentent une déficience dans l’expression du CYP2D6, l’isoenzyme du P-450 responsable de l’hydroxylation de la débrisoquine. Cette faible activité d’hydroxyla-tion entraîne une réponse exacerbée et prolongée aux médicaments comme le propranolol et le métoprolol (Chapitre 15) qui sont large-ment métabolisés par le foie.

Enzymes qui acétylent les médicamentsLa N-acétylase hépatique présente un polymorphisme génétique. Environ 50 % de la population acétyle rapidement l’isoniazide (un médicament antituberculeux) alors que les autres 50 % l’acétylent len-tement. Une acétylation lente est due à la présence d’un gène autoso-mique récessif associé à une diminution de l’activité de la N-acétylase hépatique. Les acétylateurs lents sont susceptibles d’accumuler de façon importante le médicament et de présenter des réactions secon-daires.

Pseudocholinestérase plasmatiqueDans de rares cas (<1 : 2500), on observe l’apparition une déficience enzymatique corrélée avec une augmentation de la durée d’action du suxaméthonium (fréquemment utilisé comme agent bloquant les transmissions neuro-musculaires) d’environ 6 minutes à 2 heures et même davantage.

Age.L’activité enzymatique associée aux microsomes du foie de même que la fonction rénale sont diminués à la naissance, spécialement chez les bébés prématurés. Les deux systèmes se développent rapidement durant les quatre premières semaines de la vie. Plusieurs méthodes permettent de calculer les doses pédiatriques (voir le Bristish National Formulary).

Chez les personnes âgées, le métabolisme hépatique des médica-ments peut diminuer, bien que ce soit surtout une diminution de la fonction rénale qui soit observée. Après 65 ans, la filtration gloméru-laire (GFR) diminue de 30 % et ensuite de 1-2 % chaque année (en raison d’une perte de cellules et d’une diminution du flux urinaire). C’est pourquoi chez les personnes âgées, il faut administrer des doses de médicament plus faibles que chez les individus jeunes, spécialement en ce qui concerne les médicaments agissant sur le système nerveux central (ex. opioïdes, benzodiazépines, antidépresseurs), auxquels les personnes âgées semblent plus sensibles (par un mécanisme encore inconnu).

Métabolisme et toxicitéLes produits du métabolisme médicamenteux peuvent parfois pré-senter une toxicité pour divers organes, spécialement pour le foie. Le paracétamol, un analgésique léger et largement utilisé subit nor-malement des étapes de glucuronidation et sulfatation. A haute dose cependant ces processus saturent et le médicament est alors conjugué au glutathion. Si l’apport en glutathion est réduit on observe alors une accumulation d’un métabolite actif, hépatotoxique et potentiel-lement létal (Chapitre 46).

Métabolisme des médicaments

16

Les anesthésiques locaux (supérieur gauche) sont utilisés pour pré-venir la sensation de douleur en bloquant de manière réversible la conduction nerveuse. La plupart de ces molécules étant des bases faibles, elles se trouvent sous forme protonée à pH physiologique (inférieur gauche). C’est cependant la forme non ionisée (lipophile) ( ) qui pénètre dans le nerf. Une fois dans l’axone, certaines molé-cules ( BH+ ) sont ionisées entraînant ainsi le blocage des canaux Na+ ( ) et la genèse du potentiel d’action (à gauche en bas sur la figure).

D’une manière générale les fibres nerveuses sont toutes sensibles aux anesthésiques locaux mais la sensibilité des fibres de petit dia-mètre est plus grande que celle des fibres de plus grand diamètre. Un bloc différentiel peut être obtenu où les douleurs légères et les fibres autonomes sont bloquées sans affecter le toucher et la motri-cité. Les anesthésiques se distinguent par leur puissance intrinsèque, leur durée d’action, leur toxicité et leur pouvoir de pénétration dans les muqueuses.

En présence de concentrations sanguines suffisamment élevées, les anesthésiques locaux peuvent réduire l’excitabilité d’autres tissus (ex. le myocarde) bien que les principaux effets indésirables affectent préférentiellement le système nerveux central.

La lidocaïne est l’anesthésique local le plus utilisé. Il agit plus rapidement et présente une stabilité plus élevée que les autres anes-thésiques locaux. Sa durée d’action est d’environ 90 minutes lorsqu’il est administré avec l’épinéphrine. La prilocaïne est semblable à la lidocaïne mais à doses équipotentes cette molécule est métabolisée de façon plus importante et présente une toxicité plus faible. La bupivacaïne agit lentement au début (près de 30 minutes après son administration) mais possède une très longue durée d’action, jusqu’à 8 heures. Elle est ainsi utilisée en administration péridurale lors du travail de la femme enceinte. C’est également l’agent principal utilisé

aux Royaumes Unis pour les anesthésies spinales. La benzocaïne est un anesthésique local neutre, insoluble dans l’eau et de faible acti-vité. Cet anesthésique est utilisé pour les anesthésies de surface dans des tissus non-enflammés (ex. la bouche et le pharynx). L’utilisation d’agents plus toxiques comme la tétracaïne et la cocaïne est plus limitée. La cocaïne est essentiellement utilisée comme anesthésique de surface où c’est son activité vasoconstructive intrinsèque qui est recherchée (ex. au niveau nasal). Des gouttes de tétracaïne sont uti-lisées en ophtalmologie pour anesthésier les cornées, mais des médi-caments moins toxiques comme l’oxybuprocaïne et la proxymetacaïne sont meilleurs car ils sont moins irritants.

Des réactions d’hypersensibilité peuvent se produire avec des anesthésiques locaux, spécialement chez des patients atypiques, et de manière plus fréquente avec la procaïne et d’autres esters de l’acide p-aminobenzoïque.

Canaux Na+

Les tissus excitables possèdent des canaux Na+ voltage dépendants composés d’une grande sous-unité glycoprotéique de type a et parfois de deux sous-unités b plus petites dont la fonction reste inconnue. La sous-unité a possède quatre domaines identiques, chacun comportant six hélices a transmembranaires (S1-S6). Les 24 hélices cylindriques sont associées dans la membrane pour former un canal central. On ne connaît pas exactement le mécanisme d’action des canaux voltage dépendants mais leur conductance (gNa+) est donnée par l’équation gNa+ = g–Na+ m3h, où g–Na+ est la conductance maximale, m et h représentent des constantes d’entrée qui dépendent du potentiel de membrane. Dans la figure, ces constantes sont schématiquement représentées comme les portes du canal. Au potentiel de repos, la

5 Anesthésiques locaux

B + H+

'Récepteur'

Portes hPortes m

Le médicamentlie davantage le canal inactivé

Incapacité à atteindre le seuil

Dépolarisation rapide

Seuil

–20 mV

IntracellulaireAxone

Processusnormaux

Anesthésiqueslocaux

Portes hfermées

Portes m

Portes h

–50 mV–70 mV

Au potentiel derepos, les canauxs’inactivent

Benzocaïne(non chargée)

BH+ B + H+

La plupart des anesthésiquesExtracellulaire

Extracellulaire

Canaux Na+ fermés(au repos)

Canaux Na+

ouverts Canaux fermés(inactivés)Membrane axoniqueCH3

CH2

NEt2

CHNH

CO

Chimie

AMIDES

ESTERSCocaïneBenzocaïneTétracaïneProcaïne

8,58,9

LevobupivacaïneBupivacaïne 8,1

pKa

LidocaïnePrilocaïneRopivacaïne

7,97,9

Effet du pH

La plupart des anesthésiques sont des bases faibles (B) B + H+ BH+ (forme protonée).La proportion relative des deux formes est donnéepar l’équation :

log = pKa – pHB

BH+

ex. 8,4 – 7,4 = 1Les molécules ionisées prédominent (10 :1).

Anesthésiques locaux

Potentiel d’action

BH+CH2

NH2

CH2

C O

O

NEt2

17

plupart des portes h (bleu) sont ouvertes et les portes m (jaune) sont fermées (canal fermé). Une dépolarisation peut entraîner l’ouverture des portes m (canal ouvert) mais une dépolarisation importante du potentiel d’action peut induire une fermeture du canal en fermant les portes h (inactivation). Cette séquence est illustrée dans la moitié supérieure de la figure (de gauche à droite). La porte m correspond aux quatre hélices chargées positivement S4 qui sont susceptibles d’ouvrir le canal par un mouvement de rotation vers l’extérieur en réponse à une dépolarisation de la membrane. La porte h, respon-sable de l’inactivation, pourrait correspondre à la boucle intracellu-laire qui relie l’hélice S3 à l’hélice S5 et qui basculerait dans l’ouver-ture centrale du canal en la fermant.

Potentiel d’actionLorsque suffisamment de canaux Na+ sont ouverts, la vitesse d’en-trée des ions Na+ dans l’axone dépasse la vitesse de sortie des ions K+. A ce potentiel seuil, l’entrée supplémentaire d’ions Na+ induit une dépolarisation de la membrane. Ceci provoque l’ouverture d’un plus grand nombre de canaux Na+ entraînant une autre vague de dépolarisation, ouvrant davantage de canaux Na+ et ainsi de suite. L’entrée rapide d’ions Na+ va rapidement dépolariser la membrane pour atteindre un potentiel d’équilibre en Na+ (environ +67 mV). L’inactivation des canaux Na+ et l’expulsion continue des ions K+

induira alors une repolarisation de la membrane. Les canaux Na+

retrouvent finalement un état d’excitabilité normal et les pompes à Na+ annulent la perte en ions K+ et éliminent les ions Na+ en excès.

Mécanismes d’action des anesthésiques locauxLes anesthésiques locaux pénètrent dans l’axone sous forme de base libre liposoluble. Dans l’axone, les molécules sont protonées. Celles-ci entrent ensuite dans les canaux sodiques et les bloquent après liai-son à un « récepteur » présent au niveau de l’hélice transmembranaire S6. Les anesthésiques locaux quaternaires (complètement ionisés) n’agissent que lorsqu’ils sont injectés directement dans l’axone ner-veux. Les agents non-ionisés (ex. benzocaïne) pénètrent dans la mem-brane mais un blocage des canaux de type « tout ou rien » est observé. Les molécules ionisées ou non-ionisées agissent donc essentiellement de la même manière ; elles se lient à un « récepteur » présent sur les canaux sodiques. Ceci bloque le canal en prévenant l’ouverture des portes h (en augmentant l’inactivation). Dans certains cas, il y a tant de canaux inactivés que leur nombre descend en dessous d’une valeur minimale nécessaire pour que la dépolarisation atteigne son seuil et pour que le potentiel d’action soit généré. Le blocage nerveux peut alors se produire. L’effet des anesthésiques locaux dépend de leur uti-lisation car le blocage est proportionnel à la vitesse de la stimulation nerveuse. Ceci indique que davantage de molécules de médicaments (sous forme protonée) entrent dans les canaux sodiques lorsqu’ils sont ouverts provoquant ainsi une inactivation plus intense.

ChimieLes anesthésiques locaux couramment utilisés possèdent un pôle lipo-phile (il s’agit souvent d’un noyau aromatique) et un pôle hydrophile (habituellement une amine secondaire ou une amine primaire) reliés par une chaîne qui comporte un lien ester ou amide.

Réactions indesirablesSystème nerveux centralLes médicaments obtenus par synthèse induisent un état sédatif et de légers maux de tête. Ils peuvent cependant parfois induire de l’anxiété et de l’agitation vraisemblablement en déprimant les synapses cen-

trales inhibitrices. A des doses plus élevées, ces agents induisent une crispation nerveuse et des troubles de la vue. Une toxicité sévère est responsable de convulsions et peut entraîner un coma associé à une détresse respiratoire et cardiaque par dépression médullaire. Même la cocaïne, qui est un stimulant central, indépendamment de son activité anesthésique locale, peut causer la mort par détresse respiratoire.

Système cardiovasculaireA l’exception de la cocaïne qui induit une vasoconstriction-par inhi-bition de la recapture de la norépinéphrine (noradrénaline)- les anes-thésiques locaux induisent une vasodilatation qui est partiellement liée à une action directe sur les vaisseaux sanguins et partiellement à un effet de blocage du relai nerveux sympathique. La vasodilatation et la détresse du myocarde entrainent une diminution de la pression sanguine qui peut être relativement sévère surtout avec la bupiva-caïne. Le stéréoisomère (R−) de la bupivacaïne, la lévobupivacaïne serait moins cardiotoxique que la bupivacaïne racémique car l’iso-mère R(−) possède une affinité plus faible pour les canaux sodiques du myocarde que l’isomère S(+). La ropivacaïne constitue l’isomère (S) et posséderait également une cardiotoxicité faible.

Durée d’action. D’une manière générale, une bonne efficacité et une longue durée d’action sont liées à une haute liposolubilité qui détermine la pénétra-tion intracellulaire du médicament administré. Une vasoconstriction tend également à prolonger l’effet de l’anesthésique en réduisant sa distribution systémique. Cet effet peut être obtenu par l’administra-tion concomitante d’un agent vasoconstricteur comme l’épinéphrine (adrénaline), ou dans de plus rares cas, la norépinéphrine. L’adjonc-tion de vasoconstricteurs doit être proscrite en cas d’anesthésie sur les extrémités (doigts, orteil), car elle peut entraîner une ischémie et une gangrène.

Les amides sont déalkylées dans le foie alors que les esters (à l’exception de la cocaïne) sont hydrolysés dans le plasma par des pseudocholinestérases. Toutefois, le métabolisme médicamenteux exerce peu d’effet sur la durée d’action des médicaments en particu-lier dans les tissus.

Modes d’administrationAnesthésie de surface.Application locale sur les surface du tissus ou sur les muqueuses.

Anesthésie par infiltration.Injection sous-cutanée qui agit sur les terminaisons locales nerveuses. Un vasoconstricteur est généralement co-administré.

Blocs des nerfs.Il peut s’agir de techniques d’infiltration de l’anesthésique au niveau d’un nerf (anesthésie dentaire) ou d’autres méthodes comme l’épidu-rale et l’anesthésie spinale. Dans l’anesthésie spinale (bloc intrathécal) le médicament est injecté dans le liquide céphalorachidien au niveau de l’espace sous arachnoïdien. Dans l’anesthésie épidurale, l’anesthé-sique est injecté dans l’espace virtuel péridural. L’anesthésie spinale est une technique plus aisée à effectuer qu’une anesthésie épidurale mais cette dernière technique présente moins de complications post-anesthésie comme les maux de tête.

Anesthésie intraveineuse régionale. L’anesthésique est injecté par voie intraveineuse directement dans la veine d’un membre dont la circulation sanguine est interrom-pue momentanément par une compression (NDT). Un tourniquet empêche l’agent d’atteindre la circulation systémique.

Anesthésiques locaux

108

Index

abciximab 44, 45absorption 12, 12

interactions médicamenteuses 101acamprosate 69, 106acarbose 79, 79, 79aacébutolol 24acétazolamide, 26, 27, 34, 35acétylateurs phénotypes 15acétylcholine 8, 38, 41, 50, 51

actions 21inhibition de la libération 19jonction neuromusculaire 18, 19récepteurs 19, 21sécrétion acide 31système nerveux parasympathique 21

acétylcholinestérase 8acétylcystéine 98, 99, 106acide 5-aminosalycilique 33acide clavulanique 83acide folique 48, 49

antagonistes 95déficience 48

acide nalidixique 80, 81acide nicotinique 46, 46, 47acide ursodéoxycholique 33acides aminés, 50-1acides biliaires 32activateur du plasminogène tissulaire [tPA] 105acyclovir (aciclovir) 88, 88, 89adalimumab 96, 97adéfovir 89adénosine 40, 41administration locale 13administration orale 12, 13administration par voie rectale 13administration sublinguale 13adrénaline voir épinéphrineaffinité 8, 11âge et métabolisme des médicaments 15, 100, 105agents alkylants 94, 94, 95agents anti-IL-1 97agents bloquants les neurones adrénergiques 24-5

voir aussi sous adréno-récepteurs betaagents chélateurs 98agents inotropiques 42, 43agonistes 8

inverse 55partiel 10, 11

agonistes inverses 55agonistes partiels 10, 11AINSs 52, 53, 70-1, 70, 96

mécanisme d’action 70-1réactions indésirables 71, 104, 107

albendazole 91alcool 50, 68, 68, 69, 106aldostérone 8, 34-5, 34, 35, 72alendronate 73alfentanil 53, 65alimémazine 29allergènes 28allopurinol 71alosétron 33altéplase 44, 45amantadine 58, 58, 59, 88, 88, 89amibiase 93amikacine 84, 85amiloride 34, 35amine-oxydase 14aminoglycosides 18, 19, 84-5, 84aminosalicylates 32, 33

amiodarone 40, 41amisulpride 60amitriptyline 62, 63amlodipine 36, 37, 38, 39amoxycilline 30, 82, 82, 83amphétamines 14, 24, 24, 25, 68-9, 68amphotéricine 86, 86, 87, 92ampicilline 82, 83anakinra 96, 97analgésiques

AINS 52, 53, 70-1, 70voir aussi analgésiques opioïdes

analogues d’incrétine 78analogues de prostaglandines 26, 26anandamide 50, 51anaphylaxie 28-9, 28, 99anastrozole 95Ancylostoma duodenale 91androgènes 74, 74, 94anémie 48-9, 48anémie pernicieuse 49anesthésie de surface 16, 17anesthésie intraveineuse régionale 17anesthésie par infiltration 17anesthésique intraveineux 52, 53anesthésique locaux 9, 16-17, 16

chimie 17cornée 26durée d’action 17mécanisme d’action 17mode d’administration 17réactions indésirables 17, 100

anesthésiques par inhalation 52, 53angine de poitrine 38-9, 38

instable 38-9stable 38

angiotensine 50antagonistes 36, 37

ankylostomes 90, 91antagonistes 5HT3 66, 66antagonistes 8, 10, 11

chimiques 11irréversibles 10, 11non-compétitifs 11physiologiques 11voir aussi antagonistes compétitifs

antagonistes compétitifs 10, 11jonction neuromusculaire 18, 19

antagonistes de la vitamine K 44voir aussi warfarine

antagonistes des récepteurs adrénergiques 24-5, 24antagonistes histaminiques H2 30, 30, 31antagonistes irréversibles 10, 11antagonistes non-compétitifs 11antagonistes physiologiques 11antagonsites chimiques 11anthelminthiques 90-1, 90anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie

96-7, 96anti-hypertenseurs voir hypertensionanti-œstrogène 94anti-TNF 97antiacides 30, 30, 31antiarythmiques 9, 40-1, 41

réactions indésirables 41antibactériens

inhibition de la synthèse de la paroi bacté-riennes 82-3, 82

inhibition de la synthèse des acides nucléiques 80-1, 80

inhibition de la synthèse des protéines 84-5, 84

résistance 81toxicité sélective 81

antibiotiquescytotoxiques 95œil 26voir aussi antibactériens

anticholinestérases 8, 9, 18, 18, 19, 22, 22, 23mécanisme d’action 23myasthénie grave 19œil 26toxicité 23, 104

anticoagulants 44-5, 44anticonvulsivants 9anticorps monoclonaux 94, 94, 95, 96, 97anticytokines 97antidépresseurs 54, 55, 62-3, 62

mécanisme d’action 63antidépresseurs tricycliques 8, 9, 62, 62, 63

intoxication 98antidiabétiques 8, 9, 78-9, 78, 79antidiabétiques oraux 8, 9, 78-9, 78, 79antidiarrhéiques 33antiémétiques 52, 53, 66-7, 66antiépileptiques 56-7, 56antifongiques 86-7, 86antihistaminiques 28, 29, 66, 66antimétabolites 94, 94, 95antimuscariniques voir antagonistes muscariniquesantiparasitaires

anthelminthiques 90-1, 90antiprotozoaires 92-3, 92

antiprotozoaires 92-3, 92antipsychotiques voir neuroleptiquesantipyrimidines 95antirétroviraux 88antispasmodiques 32, 32antiviraux 88-9, 88

œil 26anxiété 54-5, 54anxiolytiques 54-5, 54apolipoprotéines 46apraclonidine 27aprépitant 66, 67ARMM 96-97, 96artéméther 93artémisinine 93arténusate 92, 93arthrite rhumatoïde 96arythmies

supraventriculaire 41ventriculaire 41

Ascaris lumbricoides 91aspartate 50Aspergillus fumigatus 87aspirine 14, 38, 44, 45, 70, 70

intoxication 99asthme 28-9, 28aténolol 24, 36, 38, 39, 40, 77athérosclérose 46, 47atorvastatine 46atovaquone 92, 93atracurium 18, 19atropine 22-3, 22, 23, 32, 40, 98, 104

œil 26aurothiomalate 96, 97azathioprine 19, 32, 33, 96, 96, 97azithromycine 84aztréonam 82

Les numéros de page en italique se rapportent aux diagrammes.

109

Index

baclofène 51bactéricides 81bactériostatiques 81Bacteroides 81barbituriques 51, 54, 68basiliximab 96, 97béclométhasone 28, 29, 73bendrofluméthiazide 34, 35, 36, 42, 42benzatropine 22, 58benzéraside 58, 58benznidazole 93benzocaïne 16, 16benzodiazépines 68, 69, 105, 106

anxiété 51, 52, 53, 54-5, 54épilepsie 57réactions indésirables 55

benzylpénicilline 82, 82, 83betahistine 66, 67betaméthazone 72, 73béthanecol 22, 22, 23bévacizumab 26, 27, 95bézafibrate 46, 47bicarbonate 13, 31, 99bicarbonate de sodium 13, 31, 99biguanides 78, 79biodisponibilité 13biphosphanates 73bisacodyl 32, 33bisoprolol 36, 42, 43bléomycine 94, 95bloc différentiel 16blocs des nerfs 17Borrelia burgdorferi 85brimonidine 26, 27bromocriptine 58, 59bronchodilatateurs 28, 29Brugia

B.malay 91B timori 91

budénoside 28, 29, 33, 73bumétanide 34, 42bupivacaïne 16, 16, 17buprénorphine 64, 65, 69bupropion 69buspirone 54, 54, 55busulphan 94butyrophénones 61

cabergoline 58caféine 50Campyilobacter 81canaux ioniques 9

canaux voltage dépendants 16-17canaux ioniques voltage dépendant 16-17canaux sodiques 17Candida albicans 85, 86cannabinoïdes 66cannabis 68, 69capécitabine 94carbamazépine 15, 56, 56, 57, 62carbapénèmes 82carbidopa 58, 58carbimazole 76, 77

réactions indésirables 100carcinogènes 100, 101cardiosélectivité 25carvédilol 24, 42, 43caspofongine 86, 86-87cataracte 26, 26céfadroxil 82, 83ceftazidime 82, 83ceftriaxone 82, 83céfuroxime 82, 83célécoxib 70, 70, 71cellules pacemaker 41

cellules pariétales 31centre de vomissement 66, 67céphalosporines 82-3, 82, 83

réactions indésirables 100cestodes 90, 90, 91cétirizine 29cétoacidose 78charbon activé 98, 99chimiothérapie 94chimiothérapie adjuvante 94chirurgie trabéculaire au laser 27Chlamydia 85chlorambucil 94chloramphénicol 84, 84chlordiazépoxide 69chloroquine 92, 92, 93chlorphénamine 28, 29, 104chlorpromazine 60, 61chlortalidone 36choc anaphylactique 25, 28-9, 28, 101, 104cholinomimétiques 22, 23, 32chylomicrons 46ciclosporine 96, 96, 97cimétidine 14, 15, 30, 31, 45cinétiques d’ordre un 12cinétiques d’ordre zéro 12cinnarizine 66, 67ciprofloxacine 80, 80, 81circulation enterohépatique 13cisatracurium 18, 19cisplatine 94citalopram 62clarithromycine 30, 84, 85clearance 13clindamycine 93clobazam 56, 57clométhiazole 54, 55, 68, 69, 99clomifène 74, 75clonazépam 57clonidine 24, 24, 36, 37, 69clopidogrel 38, 44, 45Clostridium difficile 83clotrimazole 86, 87clozapine 60, 61

réactions indésirables 100co-proxamol 98co-trimoxazole 80, 81, 92, 93Co-zidocapt 104coagulation sanguine 44-5, 44cocaïne 16, 17, 24, 25, 68, 69codéine 32, 33, 64, 64, 65colchicine 71colestipol 46, 47colestyramine 46, 47conjugaison 14constante d’affinité 11constante de dissociation 11constipation 33contraceptifs oraux 75corps ciliaire 27corticostéroïdes 72-3, 72, 96, 97

arrêt 106-7asthme et allergie 28, 29œil 26réactions indésirables 29tractus gastrointestinal 32

cortisol voir hydrocortisonecortisone 72, 72courbe concentration-réponse 10courbe concentration-temps, exponentielle 12courbe log dose-réponse 10,crétinisme 77crise addisonienne 107crises cholinergiques 18crises thyroïdiennes 77

crises thyrotoxiques 77cromoglicate 28, 29Cryptococcus neoformans 87cyclizine 66, 67cyclo-oxygénase 8cyclopentolate 26, 27

œil 26cyclophosphamide 94, 95cycloplégie 26, 26cytarabine 94

dabigatran 44, 45dactinomycine 94dalfopristine 84, 84, 85daltéparine 44dapsone 93darbépoétine alpha 49déficience en vitamine B12 48dégénération maculaire liée à l’âge 26, 27demi-vie 13déoxyadénosylcobalamine 49dépendance 54, 55, 64, 65, 68, 68dépression 62-63dermatophytes 87desferrioxamine 48, 98desflurane 52, 53desmopressine 35désogestrel 74dexaméthazone 67, 72, 73dexamphétamine 25dextropropoxyphène 64diabète mellitus 78-9, 78diacylglycérol 9diamorphine 64, 65, 68, 69diazépam 14, 54, 55, 56, 97, 105diclofénac 53, 70, 71dicyclovérine 32didanosine 89diéthylcarbamazine 90, 90, 91diéthylstilbestrol 74, 95difurtimox 93digoxine 40, 41, 42, 42, 43

mécanisme d’action 43, 105toxicité 43, 105

dihydrocodéine 64, 64diloxanide 92, 93diltiazem 38, 39diméthyltryptamine 68dinitrate d’isosorbide 38, 39diphénoxylate 32, 33Diphyllobrothrium latum 91dipyridamole 44, 45disopyramide 40, 41distigmine 18, 22distribution 12, 13

interactions médicamenteuse 101volume de 12, 13

disulfiram 69, 106diurétiques 34-5, 34

insuffisance cardiaque 42diurétiques d’épargne potassique 34diurétiques de l’anse 34, 34, 35

réactions indésirables 35diurétiques osmotiques 34dobutamine 24, 24, 42, 43docusate 32, 33dompéridone 32, 33, 58, 66, 67donépézil 51dopamine 8, 43, 50, 51, 58

agonistes 59antagonistes 60, 66, 66récepteurs 61

dorzolamide 26, 27dosage 13dosulépine 62, 63

110

Index

douleur neuropathique 57, 64douves 90, 90, 91doxazosine 36, 37doxorubicine 94, 95doxycycline 84, 93dropéridol 53dynorphines 64dyscrasies sanguines 101dysenterie amibienne 92dyskinésie 59

échinocandines 87éconazole 87ecstasy 68, 69édrophonium 18, 22, 23éfavirenz 88, 89efficacité intrinsèque 10, 11élimination 13, 100

cinétiques d’ordre un 12cinétiques d’ordre zéro 12

énalapril 36, 42, 43endocannabinoïdes 51endorphines 64enflurane 52, 53enfuvirtide 88, 89enképhalines 51, 64énoxaparin 44entacapone 58, 58, 59Entamoeba histolytica 81Enterobius vermicularis 91enzymes 8, 9

induction 14, 15inhibition 15

éphédrine 24, 24épilepsie 56-7

causes 57épinéphrine 14, 21, 24, 24, 25

asthme et allergie 28médullo surrénale 20

éplérénone 42époétine alpha-beta 49eptifibatide 38, 44, 45éruptions 101érythromycine 15, 84, 84, 85érythropoïétine 48, 49Escherichia coli 81, 83esters de choline 23estradiol 8, 74, 74, 75étanercept 96, 97état d’équilibre 13éthambutol 85éthanol 14, 15, 45éthinylestradiol 74éthosuximide 56, 56, 57étidronate 73étomidate 52, 53étoricoxib 70, 70, 71excitation du système réticulaire 53excretion 12

biliaire 13interaction médicamenteuse 101rénale 13

exénatide 78, 79exocytose 18, 19ézétimibe 46, 46-47

facteur intrinsèque 49Fansidar 93Fasciola hepatica 91fenbufène 71fénofibrate 46fentanyl 52, 53, 64, 65fer 48, 49

parentéral 49toxicité 49

fer dextran 48, 49

fer sucrose 48fexofénadine 29fibrates 46, 47fibrillation auriculaire 105, 107fibrinolytiques 44-5, 44fièvre-Q 85filaires 90, 91flécaïnide 40, 41flucloxacilline 81, 82, 82, 83fluconazole 86, 87

warfarine et 107flucytosine 86, 86, 87fludrocortisone 72, 72, 73flumazénil 55, 105fluorescéine 26, 26fluorouracile 94, 95fluoxétine 62flupenthixol 60, 61fluphénazine 60, 61flutamide 95foie 15follitropine 74fomépizole 98fondaparinux 44, 45forces de van der Waals 10forces intermoléculaires 10-11fumarate de fer 48fumer 39

voir aussi nicotinefurosémide 34, 35, 42, 42

GABA 8, 50-1, 50, 54gabapentine 56, 56, 57galantamine 51ganciclovir 88, 89

anesthésiques généraux 52-3, 52aspiration gastrique 98-9ganglioplégiques 22, 23gastrine 31gemfibrozil 47inhalation 52, 53intraveineux 52, 53lavage gastrique 98-9mécanisme d’action 53motilité et sécrétions 32-3, 32stimulants ganglionnaires 23tractus gastrointestinalulcère peptique 30-1, 31

ganglions paravertébraux 20ganglions prévertébraux 20gentamicine 84, 84, 85giardase 92, 93Giardia lamblia 81, 93glaucome 26, 27glibenclamide 78, 79glicazide 78, 79glipizide 78, 79glitazones 78, 79, 79aglucocorticoïdes 72-3, 72, 94, 95

réactions indésirables 73gluconate de fer 48glutamate 8, 50, 50, 51glycine 50, 50, 51glycosides cardiaques 8, 9GMP cyclique 21gonadoréline 75gonadotrophine chorionique humain 74, 75gonadotrophines 74, 75gonadotropin-releasing hormone 75goutte 71granisétron 66griséofulvine 86grossesse, nausées et vomissements 67

Haemophilus influenzae 83, 85hallucinogènes 69

halopéridol 60, 61halothane 52, 52, 53Helicobacter pilory, éradication 30, 30, 31, 104, 107hémicholinium 18hémodialyse 99hémoperfusion 99héparine 44, 44, 45

poids moléculaire faible 44, 45réactions indésirables 100

héroïne 64, 65, 68, 69herpes simplex virus 89histamine 8, 28, 29, 31, 50, 51, 100, 104HMG-CoA reductase 8hormone libérant la corticotrophine 73hormone libérant la thyrotrophine 77hormone luthénéisante 75hormone stimulant les follicules (FSH) 75hormones 8, 9

activant les gènes 72corticoïdes 72-3, 72hormones sexuelles 74-5, 74thyroïde 76-7, 76

hormones sexuelles 74-5, 74huile d’arachide 32, 33hydralazine 36, 37hydrate de chloral 54, 55, 68hydrocarbures aromatiques polycycliques 15hydrocortisone 29, 32, 72, 73, 104, 107hydrolyse 14, 14hydrophile 14hydroxychloroquine 96, 97hydroxycobalamine 48, 48hydroxyde d’aluminium 41hydroxyde de magnesium 31hydroxylation aromatique 14hyoscine 22-3, 22, 23, 51, 53, 66, 67hypercholestérolémie 47hyperglycémie 78hyperlipidémie 47hypertension 36-7, 37, 104hyperthyroïdisme 76-7hyperuricémie 35hypnotiques 54-5, 54hypoglycémie 79, 107hypokaliémie 35hypolipémiants 46-7, 46

réactions indésirables 47hypothyroïdisme 77

ibuprofène 70, 70, 71imidazoles 86, 86, 87imipramine 62, 63immunoglobuline E 29immunoglobulines 88-9immunomodulateurs 89immunosuppresseurs 96-7immunosuppresseurs antiprolifératifs 96, 97index thérapeutique 100indométacine 70, 71infarctus du myocarde 104infertilité 75infliximab 33, 96, 97inhalation 13inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 9, 26, 27, 34,

34, 35inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angio-

tensine voir inhibiteurs IECinhibiteurs de l’HMG-CoA reductase 46, 46, 47inhibiteurs de la calcineurine 96, 97inhibiteurs de la COX-2 70, 70, 104, 107inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 9inhibiteurs de la monoamine oxydase 9, 62, 62, 63inhibiteurs de la neuraminidase 88, 89inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 51, 106

111

Index

inhibiteurs de la pompe à protons 30, 30, 31, 104, 107

inhibiteurs de protéase 88, 88, 89inhibiteurs des canaux calciques 8, 9

angine de poitrine 38, 38, 39hypertension 36, 36, 37

inhibiteurs IEC 36, 36, 37, 105insuffisance cardiaque 42, 42, 43réactions indésirables 37

inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse 88, 88, 89

inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse 88, 88, 89

inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine 62, 62

injection intramusculaire 13injection intraveineuse 12, 13injection sous-cutanée 13inositol triphosphate 9insomnie 105insuffisance adrénalienne 107insuffisance cardiaque 42-3, 42, 105insuffisance rénale, inhibiteurs IEC 105insuline 8, 78

anticorps 79libération 79réactions indésirables 79récepteurs 79

insuline isophane 79insuline protamine zinc 79interactions médicamenteuses 15, 100, 101, 107

aminoglycosides 19benzodiazépines 55paracétamol 106pharmacocinétique 101pharmacodynamique 101sidénafil 106voir aussi métabolisme des médicaments

interféron- alpha 88, 88, 89pégylé 88, 89

interférons 89-9international normalized ratio 106intervention coronarienne percutanée 39intoxication 98-9, 98intoxication à l’éthylène glycol 98intoxication au mercure 98intoxication au méthanol 98intoxication au monoxyde de carbone 98intoxication au plomb 98iode 76iodures 77ipecacuanha 98ipratropium 22, 28, 29isocarboxaside 62isoflurane 52, 52, 53isoniazide 85isoprénaline 24, 25ispaghula 32itraconazole 86, 87ivermectine 90, 90, 91

kétamine 52, 53kétoconazole 86, 87

labyrinthite 67lactulose 32, 33lamivudine 88, 89lamotrigine 51, 56, 56, 57lansoprazole 30, 31latanoproste 26, 27laxatifs 32, 32, 33laxatifs de lest 32, 33laxatifs lubrifiants 33laxatifs stimulants 32, 33leishmaniose 92, 93lenogastrim 48, 95

Les numéros de page en italique se rapportent aux diagrammes

létrozole 95leu-enképhalines 50lévamizole 90, 90, 91lévétiracétam 56, 57lévobupivacaïne 16, 17lévodopa 58, 58, 59

réactions indésirables 59lévonorgestrel 74lévothyroxine 8, 76, 77liaison aux protéines 15lidocaïne 14, 16, 16, 40, 41liens hydrogènes 10linézolide 84, 84liothyronine 76, 77lipoproétines de faible densité 46lipoprotéine lipase 46lipoprotéines 46, 47lipoprotéines de très faible densité 46liposolubilité 12, 25liraglutide 78, 79lisinopril 36, 42, 43lithium 62, 63lofédixidine 69lofépramine 62, 63lopéramide 32, 33loratadine 29lorazépam 54, 55, 56, 56lormétazépam 54, 54losartan 36, 37, 43LSD 51, 68, 69luméfantrine 93lumiracoxib 70, 71luteinizing hormone releasing factor 50

mailles du trabéculum 27mal d’altitude 35mal de voyages 51, 66, 67mal des montagnes 35mal épileptique 56, 56maladie d’Alzheimer 51maladie de Chagas 93maladie de Graves 76-7maladie de Lyme 85maladie de Parkinson 50, 51, 58-9, 58

étiologie 59maladie du sérum 101maladie pulmonaire obstructive chronique,

bronchodilatateurs 29maladie vestibulaire 67maladies autoimmunes 96maladies inflammatoires de l’intestin 32, 33malarone 92, 93malathion 23mannitol 34mastocytes 29mauvaise utilisation des médicaments 68, 68, 105MDMA (‘ectasy’) 68, 69mébendazole 90, 90, 91médiateurs 28, 29médicaments agissant sur le potentiel d’action du

cœur 40, 40médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens

voir AINSsmédicaments anti-inflammatoires

œil 26tractus gastrointestinal 32, 32

médicaments anti-rhumatoïdes 96-7médicaments anticancéreux 95-5, 94

comme immunosuppresseurs 96médicaments antiplaquettaires 38, 44, 44, 45médicaments cytotoxiques voir agents anticancé-

reux

médicaments qui bloquent la jonction neuromus-culaire 18-19, 18

médicaments qui diminuent la sécrétion acide 31méfloquine 92, 93mélarsoprol 92, 93ménotrophine 74, 75mercaptopurine 33, 94méropénème 82, 83mésalazine 32, 33mescaline 68mestérolone 74, 74mestranol 74met-enképhaline 50métabolisme de premier passage 14, 15métabolisme des médicaments 14-15, 14

effet de l’âge 15interactions médicamenteuses 101réactions de phase I 14, 15réactions de phase II 14, 15saturation 12toxicité 15

métaraminol 24metformine 78, 79améthadone 14, 64, 65, 69méthicilline 82méthimazole 76méthionine 98, 99méthotrexate 33, 94, 94, 96, 96, 97méthylcobalamine 49méthyldopa 24, 36, 37

réactions indésirables 100méthylmalonyl-CoA mutase 49méthylphénidate 25méthylprednisolone 72métoclopramide 32, 33, 67métolazone 34, 34métoprolol 24, 36, 39, 42, 43métronidazole 30, 45, 80, 80, 81, 92, 93mexilétine 40miconazole 86, 87midalozam 55migraine 50milfétosine 92, 93minéralocorticoïdes 72-3, 72, 107minocycline 84minoxidil 36, 37miotiques 26, 26mirtazapine 62, 63misoprostol 30, 30, 71, 107mivacurium 18moclobemide 62, 63modafinil 25modulateurs de cytokines 96mofétil mycophénolate 96, 97moisissures 87molécules transductrices 11monoamine oxydase 8monoamines 50, 50, 51monobactames 82mononitrate d’isosorbide 38, 39monoxyde d’azote 21, 50, 50, 51, 52, 52, 53montélukast 28, 28, 70morphine 14, 32, 33, 64, 65, 68myasténie grave 18, 19Mycobacterium tuberculosis 85Mycoplasma pneumoniae 85mydriatiques 26, 26, 27myxœdème 77

N-déalkylation oxydative 14nabilone 66, 67nabumétone 70nadolol 24nalbuphine 65naloxone 14, 64-65, 98, 99, 105

112

Index

naltrexone 69nandrolone 74naproxène 70, 70, 71Necator americanus 91nématodes (vers ronds) 90, 90, 91nématodes 90, 90, 91néomycine 84, 85néostigmine 18, 18, 22, 23, 32nétilmicine 84, 85neuroleptiques 60-1, 60

mécanisme d’action 61réactions indésirables 60-1

neuropeptides 50, 51neurotransmetteurs au niveau central 50-1, 50neutropénie 48névirapine 88, 89niclosamide 90nicotine 22, 50, 68, 68, 69nifédipine 36, 37, 38, 39nitrates 38, 38, 39

réactions indésirables 39sildenafil et 106

nitrazépam 54nitroglycérine 38, 38, 39nitroimidazolines 80-1, 80nitroprusside 36, 37nocardiase 81norépinéphrine (noradrénaline) 8, 24, 24, 25, 41,

50, 51système nerveux sympathique 20, 21transport 9

noréthistérone 74norfloxacine 80, 81noyaux de la base 58nystatine 86, 86, 87

œil 26-7, 26œstrogènes 74, 74, 75, 94olanzapine 60olsalazine 33oméprazole 30, 31Onchocerca volvulus 91onchocercose 91ondansetron 66, 67opioïdes analgésiques 52, 53, 64-5, 64

dépendance 69, 105intoxication 98, 99

or voir aurothiomalateorganophosphorés 22, 23

intoxication 98, 104orphénadrine 58oseltamivir 88, 88, 89ototoxicitié 85oxprénolol 24oxybuprocaïne 16oxycodone 64oxydation 14, 14, 15oxygène 29

pacemakers 41paclitaxel 94, 95palivizumab 89pancréatine 32, 33pancuronium 18, 19paracétamol 15, 70, 70, 71

intoxication 98, 98, 99, 105-6paromycine 93paroxétine 62pegaptanib 26, 27pénicillamine 96, 97pénicillines 82-3, 82

réactions indésirables 83, 100, 104pentamidine 92, 93pentazocine 64, 65peptides opioïdes 64, 64, 65pergolide 58

péricyazine 60perphénazine 61péthidine 64, 65, 68pharmacocinétique 8

interactions médicamenteuses 101pharmacodynamique 8, 100

interactions médicamenteuses 101pharmacogénétique 14, 15phénelzine 62, 63phénobarbital 14, 15, 55, 56, 67phénothiazines 61, 66phénoxybenzamines 11, 24, 25phénoxyméthylpénicilline 82, 82, 83phentolamine 24, 25phényléphrine 24, 24, 26, 27phénytoïne 14, 56, 56, 57

réactions indésirables 100physostigmine 23phytoménadione 107picosulfate de sodium 33pilocarpine 22, 22, 23

œil 26, 27pindolol 24pioglitazone 78pipéracilline 82, 83pipérazine 90, 90,piroxicam 71plasmides 81Plasmodium

P. falciparum 92, 92P. malariae 92P. ovale 92, 92P. vivax 92, 92

plathyhelminthes 90, 90pneumocytose 92polyènes 87polymorphisme génétique 15pompe à sodium 9pontage artério-coronarien 39posoconazole 86potassium, digoxine et 105potentiel d’action 16, 17poux 23pralidoxine 23, 98, 104pramipexole 58pravastine 46praziquantel 90, 90, 91prazosine 25prednisolone 19, 72, 72, 73

arrêt 106-7asthme 28, 28comme immunosuppresseur 96, 96, 97maladie inflammatoire des intestins 32, 33

prégabaline 57prémédication 53préparations d’insuline 78, 78, 79préparations de fer 48, 49pression intraoculaire (PIO) 26, 27prilocaïne 16, 16primaquine 92, 92, 93pro-médicaments 14pro-opiomélanocortine 65probénécid 71, 83procaïnamide 40, 41procaïne 14, 16prochlopérazine 66, 67procyclidine 58prodynorphine 65proenképhalines 65progestérone 74progestogènes 74, 75proguanil 92, 92, 93prométhazine 29, 66, 67propafénone 40propanthéline 32

propofol 52, 52, 53, 56, 56propranolol 14, 24, 36, 38, 54, 77propylthiouracile 76, 77prostaglandines 8protecteurs de la muqueuse 30, 30, 31proxymétacaïne 16pseudocholinestérase 15Pseudomonas aeruginosa 81, 83, 85psilocine 68pyrazinamide 85pyridostigmine 18, 18, 22, 23pyriméthamine 92, 92, 93

quétiapine 60quinidine 100quinine 92, 93quinolones 80-1, 80quinupristine 84, 84, 85

raltitrexed 94ranibizumab 26, 27ranitidine 30, 31réactions d’hypersensibilité 101réactions d’oxydation au niveau des microsomes

15réactions de peur et de fuite 21réactions indésirables 9

anesthésiques locaux 17voir aussi réactions indésirables

réactions indésirables des médicaments 15, 100-1, 100

agonistes beta 29, 37AINS 71, 104, 107aminoglycosides 85antiarrythmiques 41benzodiazépines 55beta-bloquants 39, 43contraceptifs oraux 75corticostéroïdes 29diurétiques de l’anse 35glucocorticoïdes 73hypolipémiants 47inhibiteurs IEC 37insuline 79lévodopa 59médicaments cytotoxiques 95metformine 79neuroleptiques 60-1nitrates 39pénicillines 83, 100, 104

non predictable 100, 101predictable 100sulfamidés 81, 100thiazides 35xanthines 29voir aussi anaphylaxie

préparations de fer 48reboxetine 62récepteurs 8, 9

acétylcholine 19, 21couplage à la protéine G 9interactions médicamenteuses 10-11, 10localisation 11

récepteurs adrénergiques 20, 21récepteurs alpha-adrénergiques

agonistes 24, 24, 26inhibiteurs 24, 25, 36, 37

récepteurs au GABA 55récepteurs aux barbituriques 55récepteurs β-adrénergiques

agonistes 24, 24, 25, 29, 37asthme et allergie 28, 28, 29réactions indésirables 29, 37

β-bloquants 24, 25, 40, 104-5angine de poitrine 38, 38, 39états anxieux 54, 54

113

Index

hypertension 36, 37insuffisance cardiaques 42, 42, 43réactions indésirables 39, 43yeux 26, 27

récepteurs couplés aux protéines G 9récepteurs de réserve 10, 11récepteurs muscariniques 21, 22

agonistes 22, 22, 23, 26antagonistes 22, 22, 23, 28

anesthésie générale 52, 53antiémétiques 66, 66maladie de Parkinson 58, 58, 59système gastrointestional 32

récepteurs nicotiniques 19, 21agonistes 22, 104

récepteurs opioïdes 64, 65récepteurs sérotoninergiques 55réduction 14, 14rémifentanil 65répaglinide 78, 79réponse immune, maladies autoimmunes 96réserpine 62résines échangeuses d’anions 46, 46, 47résistance aux médicaments 11

médicaments anticancéreux 94, 95retéplase 44, 105rétinopathie 26, 97revascularisation 39rhume des foins 28-9, 28Riamet 92, 93ribavirine 89rifampicine 15, 80, 81, 85rimonabant 51rispéridone 60, 61ritonavir 88, 89rituximab 94, 95rivastigmine 51rocuronium 18, 19ropinirole 58, 59ropivacaïne 16, 17

salbutamol 24, 28, 29salmétérol 28, 28, 29Salmonella 81, 83saquinavir 88, 89sarin 104SARM 84scabies 23Schistosoma

S. haematobium 91S. japonicum 91S. mansoni 91

schistosomes 90schistosomiase 91schizonticides 92, 93schizonticides sanguins 92, 93schizophrénie 50seconds messagers 8, 9sécrétion acide 31sélectivité, récepteurs 9sélégiline 58, 58, 59sels de bismuth 30, 31séné 32, 33sérotonine 8, 50, 51sévoflurane 52, 52, 53sildénafil 21, 106simvastatine 46solution de Lugol 76somatostatine 50son 32sotalol 40, 41spasmogènes 29spécificité, récepteurs 9spironolactone 34, 35, 36, 42, 42Staphilococcus aureus 83, 84

statines 46, 46, 47stavudine 89stéroïdes anabolisants 74, 74stibogluconate 92, 93stimulants au niveau central 68-9stimulants de la motilité 32, 33Streptococcus

S. pneumoniae 81S. pyogenes 81

streptogramine 84, 85streptokinase 44, 45, 105streptomycine 84, 85Strongyloides 91substance P 50, 51

antagonistes 66, 67substituts nicotiniques 69succinylcholine, apnée 100sucralfate 30sulfadiazine 80, 81sulfadoxine 80, 93sulfalazine 32, 33, 96, 97sulfaméthoxazole 80sulfamides 80-1, 80

réactions indésirables 81, 100sulfate de fer 48sulfate de magnesium (MgSO4) 32, 33sulfinpyrazone 71sulphonylurés 78, 79sulpiride 60, 61sumatriptan 51suppléments pancréatiques 32, 32, 33suramine 92, 93suxaméthonium 18, 18sympathicomimétiques 24, 25, 43synapses cholinergiques 22-23, 22synaptobrévine 19syndrome de Ménière 67syndrome neuroleptique malin 61système de coagulation voir coagulation sanguinesystème nerveux autonome 20-1, 20système nerveux parasympathique 20-1, 20système nerveux sympathique 20-1, 20systèmes de transport 8, 9

tabac voir nicotinetachyphylaxie 11tacrolimus 96, 97Taenia

T. saginata 91T. solium 91

tamoxifène 74, 75, 95taxanes 94, 94, 95tégasérod 33teicoplanine 82témazépam 53, 54, 54, 69ténectéplase 105tentative de suicide 105-6teratogène 100, 101terbinafine 86, 86terbutaline 24, 28test de liaison 10, 11test respiratoire, Helicobacter pylori 107testosterone 8, 74, 74, 75tests biologiques 10, 11tétracaïne 16, 16tétracyclines 84-5, 84théophylline 28, 28, 29thérapie de réhydratation 33thiamine 106thiazides 34, 34, 35

hypertension 36, 36, 37insuffisance cardiaque 42réactions indésirables 35

thionamides 77thiopental 52, 52, 53, 55, 56, 56

thioridazine 61thrombolytiques 44-5, 105thrombose 45thymidine kinase 8thyroïde/médicaments anti-thyroïdiens 76-7, 76thyrotoxicose 77thyrotrophine 76, 77thyroxine 76, 77tiabendazole 90, 90, 91tiagabine 56, 57ticarcilline 82, 83tigécycline 84, 85timolol 24, 26, 27tinidazole 80, 81, 93tioguanine 94tirofiban 38, 44, 45tobramycine 84tolbutamide 78, 79tolérance 11, 64, 65, 68tolérance au glucose 35topiramate 56, 56, 57toxicité sélective 81Toxine botulique 18, 19Toxocara

T. canis 91T. cati 91

toxocariasie 91Toxoplasma gondii 81toxoplasmose 91transmetteurs 8, 9transport actif 9trastuzumab 94, 95travoprost 26trazodone 62, 63trématodes 90, 90, 91triamcinolone 72, 73triamtérène 34, 35triazoles 86, 86, 87Trichomonas vaginalis 81, 93trichomoniase 92, 93Trichuris trichiura 91trifluopérazine 61triiodothyronine 76, 77trimétaphan 22triméthoprim 80-1, 80tropicamide 22, 27

œil 26troubles du mouvement 60, 60troubles du sommeil 54-5, 54trychocéphales 90, 91Trypanasoma gambiense 93trypanosomiase 92, 93tubocarine 18tyramine 24

ulcère duodénal 104ulère peptique 30-1, 31uricosuriques 71

valaciclovir 88, 89valproate 51, 56, 56, 57, 62vancomycine 82-3, 82varicella zoster virus 89vasoconstriction

anesthésie locale 17médicaments du système nerveux autonome

25vasodilatateurs 36, 37vasopressine 34, 35vécuronium 18, 19venfalaxine 62, 63vérapamil 38, 39, 40, 41vers 90-1, 90vertéporfine 26, 26vertige 66-7, 67vigabatrine 51, 56, 57

114

Index

vinblastine 94, 95vincristine 94, 95voie d’administration 12-13voie nigrostriée 58volume de distribution 12, 13vomissement 66-7, 66, 98

induit par des médicaments 67voriconazole 86, 87

warfarine 14, 44, 45, 107

Wuchereria bancrofti 90

xanthynes 29réactions indésirables 29

zalcitabine 89zaléplon 54, 54, 55zanamivir 88, 89zidovudine 88, 89zolpidem 54, 54, 55

zone chemoréceptive 66zopiclone 54, 54, 55

α-méthyl-norépinéphrine 24

5-CH3-H4 folate-homocystéine méthyltransférase 49

5-nitro-imidazoles 80-1

Pharmacologiemédicale

5e édition

Neal

9 782804 181772

ISBN : 978-2-8041-8177-2

NEAL

Phar

mac

olog

iem

édic

ale

Mic

hael

Nea

l

Conc

eptio

n gr

aphi

que

: Prim

o&P

rimo

Phar

mac

olog

ie m

édic

ale

Mic

hael

Nea

l

Pharmacologie médicale est un ouvrage qui offre une synthèse desnotions essentielles de pharmacologie utiles pour les étudiants, lesenseignants et les professionnels du médicament. Cette nouvelleédition aborde la pharmacologie thérapeutique et en couvre tous lesdomaines importants. Dans cette 5e édition, un chapitre sur les médi-caments immunosuppresseurs et antirhumatismaux a été rajouté. L’originalité de cet ouvrage est de présenter sur deux pages se faisantface, un schéma illustrant les mécanismes d’action des médicamentspour chacune des classes pharmacologiques ainsi qu’un résumé desmécanismes, indications et effets secondaires des médicamentsenvisagés. Des questions-réponses de différentes études de caspermettent de revenir sur des points importants et de tester lesconnaissances et l’intégration des concepts.

Retrouver des compléments sur le site Web :www.ataglanceseries.com/pharmacology :

u des cas cliniquesu des flashcards

Michael Neal Professeur et président du département de phar-macologie et toxicologie, École de médecine etde dentisterie de l‘Hôpital Guy et St Thomas(UMDS). Département de pharmacologie,Hôpital St Thomas, Londres.

Traduction de la 7e édition anglaise : Livia Giurgea

Docteur en Biologie médicale appliquée. Elle travaille ausein de l’Organisation Européenne pour la Recherche et leTraitement contre le Cancer. En tant que Senior DataManager, elle est responsable de la gestion des données despatients inclus dans des études cliniques internationales.

Relecteur scientifique : Marie-Paule Mingeot-Leclercq

Chimiste, Docteur en Sciences pharmaceutiques et agrégéede l’Enseignement Supérieur, elle est Professeur àl’Université catholique de Louvain et dirige l’Unité dePharmacologie cellulaire et moléculaire et le Louvain DrugResearch Institute. Elle enseigne en co-titulature la biophy-sique, la biochimie et la pharmacologie générale aux futurspharmaciens.

LES POINTS CLÉS DE PHARMACOLOGIE MÉDICALE

•Reprend les concepts fondamentauxde la Pharmacologie médicale.

•Contient des figures en couleur.

•Présente des schémas sur deux pages en vis-à-vis.

•Inclut des études de cas.

•Explique les mécanismes mis en jeu suite à l’administration de médicaments et couvre le mode d’action et les effets des médicamentsutilisés en clinique.

NEAL PHARMACOLOGIE MEDICALE 5ed-A4_Seven roug+4e_pharmacologie 08/07/13 17:27 Page1