1

Nouveaux développements en matière d’épidémiologie et de

contrôle de la rage

Hervé Bourhy

Institut Pasteur

CNR de la rage

Centre collaborateur de l’OMS de référence et de recherche sur la rage

2

Objectifs

• Importance de la rage dans le monde

• Stratégies et outils de surveillance et de prophylaxie de la rage animale et humaine

• Importance de la surveillance

• Rôle de la prévention et de l’information

• Pistes d’amélioration

3

• Décrite dans le vieux monde avant 2300 avant JC• Encéphalite virale due à un lyssavirus• Zoonose• Transmise par morsure, griffure, ou léchage sur plaie (quelques rares cas par allogreffe)• 100% letale (quelques rares exceptions)• Méthodes de contrôle et de prévention sont connues • Les méthodes de contrôle les plus efficaces ciblent le réservoir animal

La Rage

4

1. Introduction sur la spécificité des zoonoses: des

problèmes complexes de santé publique

5

Le cycle de l’indifférence

• Grand intérêt pour les maladies nouvelles et émergentes

• La plupart des infections tropicales endémiques sont largement négligées

Faiblesse et manque de fiabilité des

données épidémiologiques

Priorité faible en matière de

recherche et de contrôle

Priorités régionales et nationales basées sur

l’importance des données

Manque d’intérêt

Adapted from S. Cleaveland

6

(Adapté de Taylor et al., 2001; Cleaveland et al., 2001; …)

Caractéristiques des agents émergents ou ré-emergents récents?

Catégorie Risque relatif

Caractère Zoonotique

Non zoonotique 0,52

Zoonotique 1,93

Position taxinomique

Virus 4,33

Bactérie 0,71

Champignon 0,33

Protozoaire 2,49

Helminthes 0,24

Voie de transmission

Contact direct 1,47

Contact indirect 0,80

Cycle vectoriel 2,35

7

2. Importance de la rage dans le monde

2.1. Une maladie négligée

8

(Adapté de McMichael, 2001)• Infrastructures de santé publique

Interruption, faiblesse des mesures de santé publique

Surveillance inadéquate des maladies transmissibles Mauvaises capacités de diagnostic Personnel inexpérimenté

• Evolution virale et adaptation Changement de virulence Adaptation à de nouvelles niches écologiques

• Mouvements d’individus et de population Augmentation des voyages Déplacements lointains facilités Translocation animale

• Changements environnementaux dus au développement économique

Développement de l’agriculture, d e l’élevage Modification du paysage, déforestation

• Nouveaux outils diagnostiques

Pourquoi les lyssavirus posent ils encore un problème ?

9

23,700

31,500

Urban17%

Rural83%

Knobel et al., Bulletin WHO, 83: 360-368,2005

India: ~ 19,000

China: ~ 2,500

La rage dans le monde (estimation)

10

Le risque est lié à l’âge

Les enfants sont plus souvent mordus que

les adultes … … Les enfants sont plus souvent mordus au niveau

de la tête et du cou.

>40% des traitements et des cas de mortalité concernent les enfants de moins de 15 ans

11

Composantes du fardeau de la rage• Santé humaine

– Mortalité– DALYs (Disability-adjusted life years ): indicateur quantitatif du fardeau

réel d’une maladie. Il correspond à la somme des années de bonne santé perdues soit par mortalité soit par invalidité.

– Impact psychologique des morsures aimales• Baisse de production des animaux de rente • Impact sur la conservation des espèces• Coût du contrôle et de la prevention de la maladie chez l’homme• Coût du contrôle et de l’élimination de la maladie chez les

animaux

12

Les décès dus à la rageLes décès dus à la rageLargement sous-estimée en Afrique et en Asie

– Les patients viennent rarement à l’hôpital – Prise en charge par la médecine traditionnelle, trop malades pour se

rendre à l’hôpital, manque de considération pour la médecine occidentale– Erreurs de diagnostic– Les cas ne sont pas rapportés au niveau central – sous notification de l’infection: au moins d’un facteur 100 (Tanzanie,

Cambodge)

Difficile d’obtenir des données fiables:

- sous notification de l’infection: au moins d’un facteur 100 (Tanzanie, Cambodge)

- Erreurs de diagnostic : 11.5% des cas d’infections du SNC attribués au paludisme étaient dus à la rage (Malawi; Mallewa et al., EID, 2007)

13

Cas de rage chez l’homme1996-2006

Totaux

Confirmés au laboratoire

(Source:OMS)

?

14

(Source:OMS)

Rage chez l’homme 1996-2006

Diagnostic clinique

Confirmation au laboratoire?

Problème de confirmation au laboratoire

15

Estimation de l’incidence de la rage à partir des Estimation de l’incidence de la rage à partir des données de morsures données de morsures

Cleaveland et al., Bull. WHO, 80: 304-310, 2005

Probability of developing clinical rabies

P2P2P2P2

P3P3P3P3

P4P4

P5P5P5P5

Exposition Exposition à un chien à un chien

enragéenragé

Exposition Exposition à un chien à un chien

enragéenragé

Site de Site de morsuremorsure

Site de Site de morsuremorsure

Tête/couTête/couTête/couTête/cou

Bras/mainBras/mainBras/mainBras/main

TroncTroncTroncTronc

Jambe/piedJambe/piedJambe/piedJambe/pied

P6P6P6P6

P7P7P7P7

P8P8P8P8

P9P9P9P9

InfectionInfectionpar la ragepar la rage

InfectionInfectionpar la ragepar la rage

Morsure parMorsure par un chien un chien suspectsuspect

Morsure parMorsure par un chien un chien suspectsuspect

P1P1P1P1

P10P10P10P10

Probabilité Probabilité de recevoirde recevoir

la PPEla PPE

Probabilité Probabilité de recevoirde recevoir

la PPEla PPE• Nombre officiel de décès en Tanzanie ~ 10 cas/an• Estimation par le modèle ~1500 (891-2238) par an• Statistiques officielles sous-estiment d’un facteur 100

16

1. Données de la surveillance: 63 cas humains (1998-2007)

2. Estimation à partir du modèle predictif:

810 cas humains en 2007 (95%CI 394-1607)

Incidence=5.8 (95% CI 2.8-11.5) pour 100,000(Ly et al., Plos NTD, 2009)

Cambodge

17

2. Importance de la rage dans le monde

2.2. De nombreux réservoirs

18

Une large variété de réservoirs animaux

Réservoir Hôtes secondaires Cul-de-sac

Animaux domestiques

19

De nombreuses espèces d’animaux sauvages agissent en tant que réservoirs

Plus de 98% des cas humains sont dus à des virus canins

20(Murphy et al., Science, 2001)

Les réservoirs de lyssavirus dans le monde animal

21

Les réservoirs de lyssavirus dans l’ordre des carnivores

Herpestidae

Canidae

Mephitidae

Procyonidae

Feliformia

Caniformia

(Adapté de Flynn et al., Syst Biol 2005)

22

(Adapté de Teeling et al., Science, 2005)

Familles de chauves-souris montrant des signes d’infection par les lyssavirus

> 1100 espèces différentes

23

2. Importance de la rage dans le monde

2.3. De nombreux virus

24

Phylogenetic analysis (ML) of the concatenated ORF (Delmas et al. PLoS ONE 2008)

Diversité des Lyssavirus

?

+++

+

+

+/-

RéservoirsAnimaux

Impact en santé publique

1

Génotypes

764

5

2

3

25

Différents génotypes

Espèces ou Genotypes Distribution géographique Espèces animales infectées dans la nature

1. Virus de la rage (+ souches vaccinales) (RABV)

Le monde entier sauf: Australie, Grande Bretagne, Irelande, Nouvelle Zélande, Japon, Scandinavie, Europe de l’ouest, Hawaii

Homme, carnivores sauvages et domestiques, chauves-souris hématophages et frugivores

2. Virus Lagos bat (LBV) Nigéria, Rep. Centrafricaine, Afrique du sud, Zimbabwé, Guinée, Sénégal, Ethiopie, Egypte

chauves-souris frugivores, chat, chien

3. Virus Mokola (MOKV) Nigéria, Rep. Centrafricaine, Zimbabwé, Cameroun, Ethiopie

Homme, chat, chien

4. Virus Duvenhage (DUVV) Afrique du sud, Zimbabwé Homme, chauves-souris insectivores

5. European bat lyssavirus 1 (EBLV-1)

Europe Homme, fouine, mouton, chauves-souris insectivores

6. European bat lyssavirus 2 (EBLV-2)

Europe Homme, chauves-souris insectivores

7. Australian bat lyssavirus (ABLV)

Australie Homme, chauves-souris insectivores et frugivores

NC. Virus Aravan (ARAV) Asie centrale (Kirghizistan) Chauves-souris insectivores

NC. Virus Khujand (KHUV) Asie centrale (Tadjikista n) Chauves-souris insectivores

NC. Virus Irkut Sibérie Chauves-souris insectivores

NC. Virus West Caucasian bat

Caucase Chauves-souris insectivores

26

RAGE

RAGE

RAGE

RAGE

RAGE

DUVENHAGE

LAGOS BATMOKOLA ABLV

EBLV-1

EBLV-2

RAGE

ARAVAN

KHUJANDIRKUT

WCBV

RAGE

De nombreux variants et une large

distribution géographique

27

Le chien est la source de nombreux variants

1213 AC792-1644

Plusieurs exemples d’adaptationà de nouvelles espèces

Contaminations secondairesAutres carnivoresIsolats canins

(Bourhy et al., J.Gen. Virol., 2008)

28

La rage chez les mangoustes

(Nel et al., 2005)

Mangouste jaune(Cynictis penicillata)

Mangouste rouge(Galerella sanguinea)

(Davis et al., 2007)

Ancêtre commun âgé d’environ 73 ans (55-181)

29

La rage du renard: un exemple récent d’adaptation

moléculaire

19681940?

SL CESL WE

SL NEESL EE

0.1

Chien viverrin- renard

Chien

Renard

(Adapté de Bourhy et al., 1999)

230 isolats (1974-1996)15 pays européens

Nyctereutes

procyonides

30

• Histoire en Europe

Ex: le chien viverrin1990-2008

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1990199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005200620072008

Year

Number of positive cases

Sources : Rabies Bulletin Europe

La rage chez les animaux sauvages non volants

31

Emergence de la rage chez les carnivores sauvages

américains

Cas index en Virginie en 1977

Procyon lotor

Mephitis mephitis

(Source: CDC, Atlanta)

32

Afrique du sud (1970): Chauve-souris?Nycteris thebaica

Nigéria (1956): Eidolon helvum

Centrafrique: Micropterus pusillus

Natal, Afrique du sud: Epomorphus wahlbergii

Guinée: Nycteris gambiense

Sénégal: Eidolon helvum

Génotype 2: Lagos bat virus (LBV)

Génotype 4: Duvenhage virus (DUVV)

En Afrique

Roussette des palmiers africaine

Nyctère de la thébaïde

33

Lyssavirus de chauves-souris en Australie (1996)

- Chauves-souris frugivores : Pteropus alecto, P. poliocephalus, P. scapulatus et P. Conspiculatis- Insectivores: Saccolaimus flaviventris- 2 cas humains- Caracterisation d’un nouveau génotype de lyssavirus: génotype 7 (Australian bat Lyssavirus)

Un programme de santé publique: éducation, conseils et mesures pour prévenir l’exposition et la contamination des chiroptérologues

34

Davis et al., Infection, Genetics and Evolution, 2006)

Les lyssavirus (génotype 1) en Amérique

Ancêtre commun âgé de moins de 200 ans

35

KVAV

WCBV

IV

Myotis blythii

Myotis mystacinus

Murina leucogaster

Miniopterus schreibersii

50

99100

100

56

6180

100

100

Genotype 6

Genotype 7

Genotype 1

Genotype 5

Genotype 4

Genotype 2

Genotype 3

KhujandAravan

Irkut

WCBV

Les nouveaux lyssavirus en Eurasie

(Adapté de Kuzmin et al., 2003; Botvinkin et al., 2003)

36

La rage des chauves-souris en Europe

• Transmission à des espèces non volantes: rare

•1 fouine en 2001 (EBLV-1), 4 moutons au Danemark en 2002 (EBLV-1), •un chat en France en 2008 (EBLV-1)

• 5 cas humains: Ukraine en 1977 (EBLV-1), Finlande en 1986 (EBLV-2), Russie en 1986 (EBLV-1), Ecosse en 2002 (EBLV-2), Ukraine en 2005 (?)

EBLV2

EBLV1aEBLV1b

• Deux virus différents

> 99% des cas chez Eptesicus serotinus

37

3. Stratégie de surveillance de la rage

3.1 Les acteurs de la surveillance

38

L’exemple français

Coordination

De nombreux autres ministères impliqués: intérieur, environnement, armée, transports…

39

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (LZW)sont requis pour visionner cette image.

Suspicions animales

Directions départementales des services vétérinaires

Suspicions d’exposition humaine

Centres anti-rabiques

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)

sont requis pour visionner cette image.

Suspicions de cas humain

Directions départementales des affaires sanitaires et sociales

Médecins Pharmaciens Vétérinaires …

SANTE AGRICULTURE

40

3. Stratégie de surveillance de la rage

3.2 La prophylaxie de la rage

41

• France = pays indemne de rage vulpine et canine depuis 2001

Protection du statut sanitaire français par des mesures aux frontières

Protocole de suivi des animaux suspects sur le territoire français

Protection du statut

42

Arbre de décisionArbre de décisionPersonnes mordues ou dont les muqueuses ou la peau

non intacte ont été en contact avec la salive d’un animal suspect

Laver la plaie avec de l’eau et du savon Recueillir les circonstances de l’exposition

L’animal a-t-il été capturé ?

PPE

NONOUI

Pas en bonne santé

Animal euthanasié et

cerveau envoyé au laboratoire

Test +

Test -

PPE Pas de PPE

En bonne santé

Commencer la PPE et mettre l’animal sous surveillance pendant 14 jours

Continuer la PPE

Est-ce que l’animal devient

suspect ? (malade ou meurt)?

OUI NON

Stopper la PPE

43

Infection Transmission Modification ducomportement

Mort

? 10 jours 2-5 jours

Période d’excrétion virale

Base de la période de mise sous surveillance(chien et chat)

44

3. Stratégie de surveillance de la rage

3.3 La surveillance passive

45

Transmission et cheminement du virus rabique

Transmission et cheminement du virus rabique

Morsure, griffure, léchage sur plaie, rares cas par aérosols

Récepteurs: ganglioside, phospholipide RnAch, p75NTR, NCAM

Implication des fibres motrices et/ou sensorielles

avec réplication locale ou montée directe

Transfert transneuronal vers le SNC

Dissémination virale périphérique en phase finale d’infection TISSU NON NERVEUX

(CELLULES MUSCULAIRES)

SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE

SYSTEME NERVEUX CENTRAL

MORT

FLUX AXOPLASMIQUE CENTRIPETE

RECEPTEURS

TISSUS NON NERVEUX(GLANDES SALIVAIRES)

FLUX AXOPLASMIQUE CENTRIFUGE

Neurotropisme

46

Période d’incubation de la rage chez l’homme

<10 10-30 31-90 91-365 >365

0 464(29,8)

846(54,4)

226(14,6)

19(1,2)

Intervalles en jours

Nombre depatients (%)

(D’après Fisbein, D.B., 1991)

47

(D’après Fisbein, D.B., 1991)

Stade Clinique

Durée

ExpositionPremierssymptomes

Premierssignes nerveux

ComaArythmie cardiaqueHypoventilationArrêt cardiaque

MortPériode d’incubation

20-60 jours

Prodromes

2-10 jours

Phase neurol. aiguë

2-10 jours 0-14 jours

Pri

ncip

au

x s

ign

es

clin

iqu

es

Fièvre, anorexie, nausée, vomissementmaux de tête, léthargiedouleur au niveau de la morsure

Anxiété, agitation, dépression

Aphasie, incoordinationparésie, paralysie, hydrohobie, spasmes du larynx, confusion, délires, hallucinationshyperactivité

48

Le genre Lyssavirus: structure et organisation génétique

Ordre: Ordre: MononegaviralesMononegavirales

Famille: Famille: RhadoviridaeRhadoviridae

Prototype: virus de la ragePrototype: virus de la rage

TRANSCRIPTION

leaderN P G L3' 5'

.GENOME (polarité négative) 12 kb

PPP

TRADUCTION

Nucléo-protéine

Phospho-protéine

Protéinede

matriceGlyco-protéine

Polymérase

M

REPLICATION

ARN génomique polarité(-)

ARN Antigénomique polarité (+)

MORPHOGENESE

.

Trailer

Complexe polymérasique

CYCLE REPLICATIF DES LYSSAVIRUS

80 nm

200 nm

49

• Le diagnostic clinique n’est pas fiable• Un diagnostic de la rage rapide est nécessaire afin d’orienter

la décision thérapeutique concernant les personnes à risque et de mettre en place les mesures nécessaires de prophylaxie

• Accroître la visibilité > Attirer l’attention des décideurs en santé publique

• Evaluation des stratégies de contrôle de la rage• Echange de données fiables au niveau international

Le diagnostic de laboratoire de la rage: pourquoi?

50

NON NERVOUS TISSUES(MUSCLE CELLS)

PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM

CENTRAL NERVOUS SYSTEM

DEATH

AXOPLASMIC FLOW

RECEPTORS ?

NON NERVOUSTISSUES( SALIVARYGLANDS)

AXOPLASMIC FLOW

Phase précoce d’infection

Phase tardive d’infection

>>> Diagnostic

Role des tissus nerveux et non nerveux

51

Mesures de précaution

au laboratoire

Laboratoire de sécurité de niveau 2 (3) Equipement individuel de protection (PPE)Travail dans des postes de sécurité

micobiologiqueLavage et décontamination des instruments

et des surfaces utiliséesAccès restreint Vaccination du personnelDécontamination et élimination des déchets

biologiques

52

TRANSCRIPTION

leader

N P G L3' 5'

.

GENOME (negative polarity) 12 kb

PPP

TRANSLATION.

Nucleo-protein

Phospho-protein

Matrix protein

Glyco-protein

Polymerase

M

REPLICATION

.

Genome (-)

Antigenome (+)

MORPHOGENESIS

.

Trailer

Polymerase complex

Les cibles du diagnostic

Post-mortemRT-PCR

IF, ELISA

Isolement

RFFIT, ELISA

53

TRANSCRIPTION

leader

N P G L3' 5'

.

GENOME (negative polarity) 12 kb

PPP

TRANSLATION.

Nucleo-protein

Phospho-protein

Matrix protein

Glyco-protein

Polymerase

M

REPLICATION

.

Genome (-)

Antigenome (+)

MORPHOGENESIS

.

Trailer

Polymerase complex

Les cibles du diagnosticIntra-vitam

RT-PCR

IF, ELISA

Isolement

MNT, RFFIT, ELISA

54

Les prélèvementsEn phase tardive d ’infection Prélèvements Durée d ’évolution clinique Température

0-8 jours >8 jours d ’expéditionSalive +++ +++ -20°CUrine +++ ?? -20°CBiopsie de peau +++ ++ -20°CSerum + ++ -20°CLCR (+) (+) -20°C

En post-mortem Biopsie cérébrale (diagnostic de certitude) (+4 ou -20°C)

Expédition avec un récipient triple emballage( http:www.pasteur.fr/sante/clre/chap/envois/accueil.html )

55

Biopsie utilisant une aiguille à baïonnette au travers de la fissure supra-orbitale

56

(cliché de B.M. Diop, CHU Fann, Dakar)

Biopsie par voie occipitale

Aiguille à biopsie (à baïonnette) ou aiguille à ponction lombaire

57

3. Stratégie de surveillance de la rage

3.4 Exemples de surveillance active

58

Colony 2

Colony 1

(Serra-Cobo et al.,EID, 2002 Amengual et al, PLoS ONE,2007)

Suivi longitudinal: 12 ans

Etudes épidémiologiquesModélisation

Etudes virologiquesEtudes écologiques

Myotis myotis

59

5. Législation

• Accroître l’information du public et des professionels (medias d’informations, écoles…) Mise en place d’un plan par le comité rage et incorporation d’acteurs essentiels comme cabinets ministériels, municipalités, services de communication, éducation nationale

Opportunité: journée mondiale de lutte contre la rage • Stimuler l’intérêt politique et financier

4. Information et communication

• Assister le gouvernement dans l’organisation et l’implémentation de la législation vétérinaire

60

61

62

63

64

6. Les pistes d’amélioration

65

La surveillance et le contrôle de la rage

Le constat:

• Une méconnaissance de la situation épidémiologique• Pas de données fiables sur l’incidence• Des difficultés pour déclarer et recenser les cas animaux et humains• Pas de réseau d’acheminement des prélèvements• Les traitements anti-rabiques non accessibles à une partie de la population (méconnaissance du problème, distance d’un centre de traitement, coût, croyances populaires).

66

Les atouts:

• Des caractéristiques épidémiologiques similaires dans de nombreux pays

• De nombreux centres d’expertises distribués sur le continent• Une dynamique régionale: SEARG, RABMEDCONTROL, Projet

du RIIP (Diagnostic de la rage humaine, RAGESTANDBIO, STOPRAGE), AFROREB, AREB, ASEAN + 3, etc)

Il faut structurer le contrôle de la rage au niveau national et au niveau des sous régions de l’OMS.

La surveillance et le contrôle de la rage

67

Améliorer la fiabilité des données épidémiologiques

• Rendre la rage à déclaration ou à notification obligatoire• Obtenir des données épidémiologiques sur la rage humaine et animale (nombre de cas, distribution géographique, nombre de PPE)

(www.AFROREB.info; www.AREB.info; www.RABMEDCONTROL.org)• Améliorer les réseaux d’acheminement des prélèvements• Mettre en place des laboratoires de diagnostic

68

Kits de transport de

terrain

Collectage rapide

Pas de dissection

Transport en glycérine PBS

Résistance à la dégradation

Pas de transport au froid

Taille réduite

69

Simplification du diagnostic intra vitam ou post mortem:

4 mm de diametre

Biopsie de peau prélevée au niveau de la nuque ou 3 prélèvements de salive

70

Number of samples Rate of positivity* Per patient Total At admission At discharge

Type of samples

Total Median range

Per sample

Per patient Per sample Per patient Per

sample Per

patient

Saliva 84 1 0-6 70,2% (84)

70,7% (41)

57,5% (33)

57,5% (33)

61,3% (31)

65,4% (26)

Urine 63 1 0-5 11,11%

(63) 17,6% (34)

8,3% (24)

8,3% (24)

15,8% (19)

15,8% (19)

Serum 46 1 1-3 0% (46)

0% (43)

0% (33)

0% (32)

0% (20)

0% (18)

Skin biopsy

60 1,5 0-3 98,33%

(60) 96,7% (31)

100% (33)

100% (29)

97,2% (36)

96,7% (31)

* Per sa mple: number of positive samples / total number of the considered sample; per patient: number of patients with at least one positive sample / number of total patients from whom the considered sample was collected.

Résultats d’une étude multicentrique (Cambodge, Sénégal, Madagascar, France) sur le diagnostic de la rage

humaine

(Dacheux et al., CID, 2008)

71

Prise en charge des patients exposés

• Information des populations et des professionnels de santé sur le risque lié à la rage

• Accroitre le nombre de centres de prise en charge des patients exposés

• Quantités limités de vaccin moderne, coût élevé de la prophylaxie post-exposition:

> utiliser des schémas de vaccination par voie ID,

> prise en charge publique du coût de la PPE

72

• Lavage abondant de la plaie à l’eau et au savon• Désinfection de la plaie à l’alcool après élimination

de toute trace de savon

Si contact de catégorie 3 (ou cas particulier du contact avec une chauve-souris

• Infiltration locale des immunoglobulines antirabiques (autant que le permet l’anatomie)

• Injection du reste de la dose à distance du site d’injection du vaccin (deltoïde ou face antérolatérale de la cuisse)

• Injection d’un vaccin efficace produit sur culture cellulaire suivant un protocole reconnu

Les mesures à prendre rapidement en cas de contact à risque

73

Jours

0 7 28 90

0 7 90

Traitement post exposition 8 sites(Ig antirabiques)

Protocoles de traitementpar injection intra-dermique

Sites x8 x4 x1 x1

Traitement post exposition 2 sites

3 28

Sites x2 x2 x2 x1 x1

Vaccins classiques produits sur culture cellulaire; 0,1ml

74

Les RIG procurent une protection en attendantle développement de la réponse immunitaire

active

0 9 42 jours

0,5

100

Seuil de séroconversion de l’OMS

Zone de protection (immunisation active)

Titr

e e

n a

ntic

orp

s (M

oye

nne

gé

omé

triq

ue) Anticorps

antirabiques

IU/ml

Zone à risque nécessitant l’administration de RIG

(Adapté de Helmick et al., 1982)

75

N° de vaccinations

PEP en 2008 Disponibilité des

ERIG Prise en charge

N° de centres prévention

Algérie 80 000 oui

Gratuit dans la plupart des secteurs

sanitaires (vaccin + RIG)

>100 (dans la plupart des services d'urgence)

Bénin 440 (60% incomplets) oui patient 21

Burkina Faso 985 oui vaccin :

subventionné RIG : patient

2 (secteur public)

Cameroun 859 oui patient 3

Côte d’Ivoire 1 131

(ruptures de stock dans secteur public)

non ruptures de stock

patient 25 (secteur public)

Gabon 128 depuis janvier

2008 patient 2 (secteur public)

Madagascar 25 000 uniquement à

l’Institut Pasteur Gratuit 25

Mali 380 non

patient 1

Maroc 50 000 non

Gratuit (vaccin + RIG)

147

Niger 15 (60% incomplets) non

patient 1

RCA 979 100 doses

fournies par MSF patient

4 (secteur privé uniquement)

Rep. Congo 1582 non

patient 2 (secteur public)

Sénégal 842 depuis mars 2008 patient 1

Institut Pasteur Dakar Togo > 2 000 oui patient Lomé + chefs-lieu

Tunisie 34 784 oui Gratuit (vaccin + RIG)

206 (secteur public)

Inaccessibilité des patients aux RIG en Afrique

(D’après Dodet et al., Vaccine, 2009)

76

F(ab’)2: Digestion protéolytique par la pepsine

Les 2 fragments Fab’ restent associés par les ponts disulfures interchaînes

VH: V-DOMAIN d’une chaîne lourdeVL: V-DOMAIN d’une chaîne légèreCH1: C-DOMAIN d’une chaîne lourdeCL: C-DOMAIN d’une chaîne légère

IntérêtFC absent (pas d’activation du complémentPréservation du site d’attachementqDemi-vie plus longuePas d’atteinte rénaleHautement purifié (2 chromatographies successives)Effets indésirables # 1% (Lang et al, 1998; Quiambao et al., 2008)

http://imgt.cines.fr/textes/IMGTeducation/Tutorials/IGandBcells/_FR/Structure3D/Figure3.html

77

Développements d’AcM humains (1)

• Spécificités complémentaires (cibler différents épitopes non chevauchants)

• Spectre large (cibler des épitopes conservés ou plusieurs épitopes complémentaires)

• Efficacité in vitro (Activité neutralisante vis-à-vis de nombreux isolats)

• Efficacité in vivo (épreuve expérimentale chez le hamster)

• Essais chez l’homme: effets indésirables, tolérance, efficacité…

78

L’exemple d’un cocktail (1)(D’après De Kruif et al., 2007 et Bakker et al., 2008)

79

Contrôle de la rage dans les populations canines

• Augmenter la couverture vaccinale chez le chien– Les vaccins modernes sont efficaces et peu coûteux– La vaccination par voie parentérale doit être privilégiée

(+ voie orale dans certaines circonstances)– Le coût de la vaccination doit en partie être supporté par le secteur public

• Gestion de la population canine– Restriction du mouvement– Contrôle de l’habitat– Contrôle de la reproduction

80

Ro : taux de reproduction

Ro : « Une échelle de Richter » pour lesmaladies transmissibles ?Rougeole Ro = 15 à 20Grippe Ro = 1,8 à 2,5Variole Ro = 3SRAS Ro = 2Hepatite B-Groupes à haut risque Ro = 4 à 8,8-Population générale Ro = 1,1

1,1<Rage du chien< 2 (Hampson et al., 2009)

81

Théorème du seuil, pérénité du cycle : R0 > 1

Contrôle et prévention de l’enzootie rabique

Taux de reproduction de base

R0 = .c.d

Probabilité de transmission

Durée ducontact

Période de contagion

VaccinationRéduction des populations

Tenue en laisse

Réduction des mouvements de population

82

Campagne nationale de vaccination en Tanzanie

(S. Cleaveland)

83

Baisse significative du nombre de blessures par morsure et de la demande en prophylaxie post-exposition

Gains économique et de santé publique

Impact de la vaccination du chien

Cleaveland et al., Vaccine, 2003

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

Jan-93 Jun-94 Oct-95 Mar-97 Jul-98 Dec-99 Apr-01

Monthly incidence (bites from suspected rabid dogs/100,000 people)

Vaccinated zone

Non-vaccinated zone

84

• Développer de nouveaux produits en particulier pour pallier le manque d’immunoglobulines antirabiques

• Déterminer le risque pour la santé publique du aux nouveaux variants de lyssavirus

• Comprendre la dynamique de l’infection dans les populations animales (RABMEDCONTROL.org)

• Comprendre les mécanismes écologiques et biologiques qui conditionnent le franchissement de la barrière d’espèce

• Développer de nouvelles stratégies pour traiter les patients: compréhension des mécanismes de réplication virale afin de les bloquer (VIZIER.org)

Des travaux de recherche sont encore nécessaires

85

Tous ensemble pour lutter contre la rage

86

Remerciements

Zélie lardon, UPRE DyLAHAlexandra Mailles, InVSSarah Cleaveland, Univ. EdimburgMaryvonne Goudal, CNRRageLaurent Dacheux, CNRRage, UPRE DyLAHhttp://www.who.int/rabies/rabnet/en/http://www.who-rabies-bulletin.org/AFSSA-Malzeville

Et tout le personnel de l’unité Dynamique des lyssavirus et adaptation à l’hôte et du CNR de la rage