Nouvelles perspectives de traitement pour les patients ...img.medscape.com/article/769/887/769887_french_transcript.pdf · YBruce Wilson, BSc Directeur Scientifique, WebMD Global,

Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partieMichele Maio, MD, PhD

Soutenu par une bourse éducative indépendante de

WebMD Global, LLCCe document est exclusivement destiné à des fins éducatives.

Aucun crédit de FMC ne sera accordé pour la lecture de ce document.Pour participer à cette activité, visitez le site

http://www.medscape.org/viewarticle/769887

Pg.2

Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 1ère partie

Public cible Cette activité éducative est destinée à un public international de professionnels de santé, à l’exclusion des professionnels de santé exerçant aux États-Unis.

Cette activité est destinée aux oncologues, radiothérapeutes, chirurgiens en oncologie, dermatologues, pathologistes et autres professionnels de santé impliqués dans le diagnostic, la prise en charge et le traitement des patients atteints de mélanome métastatique.

ObjectifL’objectif de cette activité est de présenter aux participants des cas cliniques réalistes relatifs à la prise en charge du mélanome métastatique et d’encourager une prise de décision fondée sur les dernières découvertes en termes d’approches thérapeutiques.

Objectifs d’apprentissageÀ la fin de cette session de formation, les participants devraient être en mesure de :

1. Résumer les dernières données cliniques relatives aux nouveaux traitements émergents pour le mélanome métastatique, y compris le blocage de CTLA-4 et l’inhibition du gène BRAF

2. Comprendre, à la fois, la cinétique unique de la réponse au blocage de CTLA-4, le rôle des biomarqueurs sériques, et leurs implications respectives dans l’évaluation de l’efficacité clinique et de l’impact du traitement sur la progression de la maladie chez les patients atteints de mélanome métastatique

3. S’être familiarisé avec les événements indésirables propres au blocage de CTLA-4 et aux autres protocoles d’immunothérapie et être capable de mettre en œuvre des stratégies pour anticiper, identifier et gérer ces effets indésirables

4. Discuter de nouveaux schémas thérapeutiques et identifier les patients atteints de mélanome métastatique qui seraient de bons candidats pour les protocoles d’immunothérapie, que ce soit en première ou en deuxième ligne de traitement

Pour toute question concernant le contenu de cette activité, contacter le fournisseur accrédité pour cette activité CME/CE à [email protected].

Pour toute assistance technique, contacter [email protected]

Configuration matérielle/logicielle requisePour accéder à Medscape Éducation les utilisateurs auront besoin de :

• UnordinateuravecuneconnexionInternet.

• InternetExplorer6.xousuivant,Firefox2.xousuivant,Safari2.xousuivantoutoutautrenavigateurconformeaux normes W3C.

• AdobeFlashPlayeret/ouunnavigateurcompatibleHTML5peutêtrenécessairepourlalecturevidéoouaudio.

• Ponctuellement,d’autreslogicielssupplémentairespeuventêtrenécessaires,telsquePowerPointouAdobeAcrobatReader.

www.medscape.org/case/melanomapart1

Pg.3

Les auteurs et leurs déclarations

Expert

Michele Maio, MD, PhD

Président,Divisiond’oncologiemédicaleetimmunothérapie,Départementd’oncologieduCHUdeSienne, Sienne,Italie Déclarations : Michele Maio, MD, PhD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :

J’ai assuré les fonctions de conseiller ou consultant pour les Laboratoires: Bristol-Myers Squibb et Roche J’ai assuré les fonctions de conférencier ou j’ai fait partie d’une agence de conférenciers travaillant pour le compte des Laboratoires Bristol-Myers Squibb J’ai reçu des subventions des Laboratoires Bristol-Myers Squibb à des fins de Recherche Clinique

Dr Maio n’a pas l’intention de discuter d’utilisations hors indications de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou test diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Dr Maio a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou tests diagnostiques expérimentaux non approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Éditeur

YBruce Wilson, BSc

Directeur Scientifique, WebMD Global, LLC

Déclarations : Bruce Wilson, BSc, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer.

Rédacteur

Kate Hasal, MScRédacteur médical, WebMD Global, LLC

Déclarations:KateHasal,MSc,n’aaucunerelationfinancièrepertinenteàdéclarer.

Examinateur du contenu

Nafeez Zawahir, MD

Directeur clinique FMC

Déclarations : Nafeez Zawahir, MD, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer.

Pg.4


Cas clinique 1 Hommede61ansavecunhistoriquedemélanomecutanédestadeIV-M1aetprésentantuntauxderéférenceélevédelactatedéshydrogénase(LDH).3lignesdechimiothérapie,ontéchoué,dontunepremièrelignedetraitementparcisplatineplusdacarbazine, puis une deuxième ligne de traitement par fotémustine, et enfin, une troisième ligne de traitement par paclitaxel. En 2008, le patient a ensuite été traité avec ipilimumab à 10 mg/kg, grâce à un programme d’accès élargi.

QUESTION 1 : Lequel des choix suivants est un critère de mauvais pronostic dans le mélanome métastatique ?

Réponses proposées

Nombre de traitements antérieurs

TauxdeLDHélevé

Sexe féminin

Mutations du gène BRAF

Résistance au traitement du mélanome Ilestbienconnuquelesmélanomesmétastatiquespeuventêtretrèsagressifsetrésistantsautraitement.Enfait,danscettepathologie,lamoyennedeSurvieGlobale(SG)despatientstraitésparlesprincipauxagentsdechimiothérapiesystémique:la dacarbazine ou le témozolomide, est de seulement 9 mois. Même lorsque des réponses se produisent, elles sont rarement durables[1,2]. En fait, une récente méta-analyse a révélé que seulement 11% des patients présentent des rémissions à long terme, de 18 mois ou plus, à partir de l’initiation de la chimiothérapie systémique[3].

Traditionnellement, les patients atteints de mélanome qui sont plus âgés, en mauvais état général, sont de sexe masculin, ou qui présentent des métastases cérébrales sont classés comme étant à risque plus élevé, associé à un pronostic médiocre. Les patients présentantdestauxélevésdeLDHonttendanceàavoirunmoinsbonpronostic[4-7]. Avec l’introduction de l’ipilimumab et du vemurafenib, il existe toutefois un renouveau d’ espoir pour les patients présentant ces facteurs prédictifs de mauvaise réponse. Plusprécisément,desanalysesconduitessurlessous-groupesontdémontréquel’âge,lesexe,letauxderéférencedeLDH,ouencore le stade métastatique de la maladie, n’ont aucune influence sur la SG [8-10]. De plus, à la fois l’ipilimumab et le vemurafenib ont démontré une efficacité chez des patients souffrant de mélanome et présentant des métastases cérébrales [11-14].

Jusqu’àrécemment,lesoptionsdetraitementpourunmélanomemétastatiquedestadeavancé(stadeIV)étaientlimitéesetcomprenaientladacarbazine,letémozolomide,l’interleukine2(IL-2),etlefotémustine.[15,16] Les patients traités avec la dacarbazine ont 1 chance sur 8 de voir leurs tumeurs rétrécir, et aucun bénéfice en termes de temps de survie supplémentaire n’aétéobservé.L’IL-2àfortedosen’ad’effetcuratifquechez4%despatientsdestadeIV,maisestassociéàdeseffetssecondairestrèsgravesetmortels,enmoyennechez1patientsur50.Dansl’ensemble,l’usagedesthérapiessystémiquescontrelemélanomemétastatiqueaétélimitéenraisondefaiblestauxderéponse,d’uneduréecourtedelaréponseetdestauxdesurvieà5ansinférieursà10%,avecdesduréesmédianesdesurviedeseulement6à9mois[17]. Après des années d’options limitées, maintenant 2 nouvelles thérapies, l’ipilimumab et le vemurafenib, ont montré une amélioration de la survie et sont source d’espoir pour les patients atteints de mélanome. De plus, l’interféron-alfa2b pégylé a été approuvé en 2011 après avoir démontré un impact durable sur la survie sans récidive chez les patients présentant un mélanome a ganglions lymphatiques sentinelles positifs ayant été réséqués chirurgicalement[15].

Vemurafenib, un inhibiteur de BRAFLorsque les mélanocytes normaux se transforment en cellules malignes, plusieurs mutations progressives et des changements épigénétiques se produisent qui altèrent les processus de différenciation, prolifération et mort cellulaires et augmentent également la susceptibilité aux rayons ultraviolets[18-20]. Plusieurs mutations ont été identifiées localement comme base du mélanome et en fonction des modalités et de l’intensité de l’exposition au soleil. En pratique, les patients sont souvent classés en fonction de la présence de mutation des gènes BRAF(protéinekinasesérine-thréonineB-RAF),NRAS,etc-KIT,quisontdesciblessur lesquelles on peut agir. BRAF est une composante de la voie MAPK (« mitogen-activated protein kinase », protéine kinase


Pg.5

activéeparmitogène)quipromeutlacroissancecellulaire.Environ40%à50%despatientsatteintsdemélanomeprésententune mutation du gène BRAF,15%à20%présententunemutationdeNRAS,et7%à10%présententunemutationdec-KIT[21]. La grandemajorité(90%)desmutationsdeBRAF sont appelées mutations de BRAFV600Ecarlavalineenposition600surlachainedes acides aminés a été remplacée par l’acide glutamique[22]. On pense que cette mutation entraine une hyperstimulation de la voieMAPK/ERK(«extracellularsignalregulatedkinase»,kinaseréguléeparunsignalextracellulaire),conduisantàl’expressiond’un gène altéré associé à des taux d’apoptose diminués, une activité métastatique augmentée, un pouvoir envahissant accru, et à l’angiogenèse [22,23].

Le vemurafenib est un inhibiteur de BRAFV600Eoralquiareçul’AMMauxÉtats-Uniscommepremièrelignedetraitementdansl’indication des mélanomes métastatiques non opérables et porteurs de la mutation BRAFV600E.EnFévrier2012,l’Agenceeuropéenne des médicaments a délivré l’AMM pour le vemurafenib en monothérapie chez le patient adulte dans le traitement du mélanome métastatique ou porteur de la mutation BRAFV600etnonopérable[24].Aucoursdel’essaicliniquedephaseIsurl’inhibiteur de BRAF(BRIM-1),danslemélanome,letraitementparvemurafenibaentraînéunerégressionpartielleoutotaledelatumeur chez 81% des patients[25].L’essaicliniqueBRIM-2adonnédesréponsescomplètesoupartiellesconfirméespour52,3%despatients,avecunemédianedesurviesansprogressiondelapathologiede6,2mois[26]. Les derniers résultats de la grande étude prospective,randomiséeBRIM-3portantsur675patientsontétéprésentésen2012aucongrèsannueldel’AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO)[27].Danscetessaiclinique,lespatientsontreçu960mgdevemurafenibparvoieoraledeuxfoisparjour,ou 1000 mg/m2 de dacarbazine à par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. En comparaison avec la SG médiane de 9,7 mois despatientstraitésparladacarbazine,lespatientstraitésparvemurafenibavaientuneSGde13,6mois.Lasurvieà6mois(85%vs66%)etàlasurvieà12mois(56%vs44%)étaientégalementsignificativementmeilleuresavecletraitementparVemurafenibpar rapport à la dacarbazine. Globalement, le traitement des patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation BRAFV600parvemurafenibadémontréunrisquedemortalitédiminuéde30%.

QUESTION 2 : Lequel des choix suivants décrit le mécanisme d’action de l’ipilimumab ?

L’inhibition du signal négatif délivré aux lymphocytes T activés par CTLA-4 (« cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 », antigène4associéauxlymphocytesTcytotoxiques)

InhibitiondeBRAF

Activation polyclonale des cellules B

Activité lymphokine des lymphocytes T

Immunisationactivepardescellulesprésentatricesd’antigènes

Explication de la réponse : CTLA-4 est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab est un potentialisateur des cellulesTquibloquespécifiquementlesignald’inhibitiondeCTLA-4,cequientraînel’activation,laproliférationetl’infiltrationlymphocytaire des lymphocytes T dans les tumeurs, conduisant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de l’ipilimumab est indirect, à travers la potentialisation de la réponse immunitaire apportée par les lymphocytes T. L’ipilimumab n’agit pas sur BRAF, à l’inverse des inhibiteurs de BRAF(parex:vemurafenib).L’activationpolyclonaledescellulesBestuneréponse humorale aux infections et n’est pas liée au mélanome ; les cellules T activées par les lymphokines n’ont pas d’action contre les cellules du mélanome, mais ne sont pas liées à l’ipilimumab ; et l’immunisation active avec des cellules présentatrices d’antigène est une approche associée aux vaccins, qui est un axe de recherche actif dans le mélanome.

Thérapies ciblant CTLA-4 : ipilimumab et tremelimumabLesanticorpsquiciblentCTLA-4empêchentl’interactionentrelesmoléculesco-stimulatricesB7.1etB7.2(CD80etCD86)etlaliaison au CTLA-4. En supprimant le signal d’inhibition du CTLA-4, le système immunitaire peut réagir naturellement aux cellules cancéreuses grâce au renforcement de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T[28]. Actuellement, un inhibiteur du CTLA-4, l’ipilimumab, est disponible, et un autre, le tremelimumab, est en développement clinique.

Les résultats des essais cliniques avec ipilimumab ont clairement démontré son efficacité dans la production de réponses durablesautraitementpourcertainspatientsatteintsdemélanomemétastatique.UneétudecliniqueinternationaledephaseIIIaétéréaliséesur676patientspositifsàHLA-A*0201atteintsdemélanomemétastatiquenonopérablequiavaientvuleurmaladie

Pg.6


progresseralorsqu’ilsrecevaientuntraitementpardacarbazine,témozolomide,fotémustine,carboplatine,ouIL-2[9]. Les patients étaientrépartisparrandomisation(rapport3:1:1)pourrecevoirl’ipilimumabà3mg/kgtoutesles3semainespourunmaximumde 4 traitements, ainsi que des vaccins au peptide gp100 du mélanome, ipilimumab seul, ou gp100 seul. Dans l’ensemble, la SG médianeaétéamélioréede3,6mois(10,0vs6,4mois)danslegroupeipilimumabplusgp100parrapportàgp100seul.Enoutre,l’ipilimumabseulaentraînéuneaméliorationde3,7moisparrapportaugp100seul.Cesdonnéesontétélespremièrespreuvesd’une augmentation statistiquement significative de la survie dans le traitement du mélanome métastatique. En outre, le traitement par ipilimumab plus gp100 a réduit la progression de la maladie de 19% par rapport à gp100 seul ; ipilimumab seul aréduitlerisquedeprogressiondelamaladiede36%.UneautreétudedephaseIIIaétéréalisée,sur502patientsnaïfsdetraitementatteintsdemélanomemétastatiquequiétaienttraitésparipilimumabà10mg/kg,plusdacarbazineà850mg/m2,oudacarbazine seule[29].Iciaussi,l’associationipilimumabplusdacarbazineaentraînéuneaugmentationdelaSGmédianede2,1mois, et le risque global de décès a été réduit de 28%. Bien qu’environ 20% seulement des patients traités par ipilimumab aient présentéuneréponsepartielleouuneréponsecomplète(RC),pourlespatientsquirépondent,laréponseautraitementestplusdurablequecelledelachimiothérapietraditionnelle(Tableau1)[30]. Sur la base de ces données, l’ipilimumab a été approuvé dansl’indicationdumélanomemétastatiquenonopérableàlafoisparlaUSFoodandDrugAdministration(FDA)etl’Agenceeuropéenne des médicaments.

Tableau 1. Durée de la réponse lors des essais cliniques de phase 3 avec ipilimumab

AdaptédeHodiFS,etal.NEnglJMed.2010;363(8):711-723;RobertC,etal.NEnglJMed.2011;364(26):2517-2526.[9,29]

Le programme d’accès élargi au traitement par ipilimumabLors du congrès de l’ASCO 2012, des données du programme d’accès élargi au traitement par l’ipilimumab ont été présentées qui ont confirmé que l’ipilimumab à 10 mg/kg peut induire des réponses durables[31].Entreaoût2007etoctobre2008,906patientsont été inclus dans la phase d’induction et traités avec 10 mg/kg toutes les 3 semaines x 4 doses. Dans la phase d’entretien, les patients ont reçu 10 mg/kg toutes les 12 semaines jusqu’à ce qu’il n’existe plus de bénéfice clinique, qu’une toxicité inaccept-able soit présente, ou que les patients refusent de continuer le traitement. Le protocole a été modifié en mars 2011 pour inclure la collecte rétrospective des SG pour les patients traitées par 10 mg/kg comme critère d’évaluation exploratoire. La collecte des donnéesdeSGpourl’ipilimumabà10mg/kgaétélancéeen2011,2,5ansaprèslaclôturedelaphased’inclusion.Lespatientsperdusdevueaprès2-3ans(~20%)departicipationàl’étuden’ontpasétéconsidéréscommevivantsdanscetteanalyseet,parconséquent,letauxdeSGestsous-estimé.Selonlesdonnéesdisponiblesrecueilliesàpartird’octobre2011,183(22%)patientsétaientenvieaprès2ans,et138(17%)étaientencoreenvie3ansaprèsledébutdutraitement.C’estunrésultatimportantcarcela démontre que, dans la vie quotidienne, en dehors des essais cliniques, ce type d’agent peut améliorer la survie des patients atteints de mélanome avec des toxicités similaires à celles observées dans les essais cliniques. Les données du programme européen d’accès élargi à l’ipilimumab recoupent les données américaines. Encore une fois, environ 20% des patients sont encore en vie après 3 ans.

Traitement d’association avec ipilimumabDeux essais cliniques portant sur un traitement d’association avec ipilimumab ont été présentés à l’ASCO 2012 : ipilimumab plus fotémustine et ipilimumab plus témozolomide. Le fotémustine est largement utilisée en Europe, car elle traverse la barrière hémato-encéphalique.L’essaicliniqueNIBIT-M1étaituneétudedephaseII,ouverte,àbrasuniqueportantsur86patientsatteints

Bras de traitement 18 mois (%) 24 mois (%) 36 mois (%)

Ipilimumab+gp100 30,0 21,6

Ipilimumabseul 33,2 23,5

Gp100seul 16,3 13,7

Ipilimumab+dacarbazine 28,5 20,8

Dacarbazine+placebo 17,9 12,2


Pg.7

de mélanome, dont 20 présentaient des métastases cérébrales asymptomatiques, inclus de juillet 2010 à avril 2011[11]. Enparticulier,lecontrôledelapathologieaétéobservéchez50%despatientsprésentantdesmétastasescérébrales,indépendamment de la radiothérapie. Bien que ces données soient très préliminaires, les résultats semblent indiquer que le traitement conventionnel des patients atteints de mélanome métastatique et présentant des métastases cérébrales pourrait être amélioré par l’utilisation de traitements systémiques qui ne nécessitent pas de radiothérapie complémentaire.

Lesrésultatsd’unepetiteétudedephaseIIdétaillantl’efficacitéetlasécuritéenpremièrelignedetraitementparl’ipilimumabplus témozolomide ont également été présentés, démontrant un taux de réponse global de 28%[32].Ici,lesdonnéesavecletémozolomidesontenaccordaveclesdonnéesdel’étuded’associationavecladacarbazine(l’étudeBREAK-3)etdémontrentl’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de l’association.

TremelimumabEn plus de l’ipilimumab, un autre anticorps anti-CTLA-4, le tremelimumab, est également en phase avancée de développement. CesonttousdeuxdesanticorpsmonoclonauxentièrementhumainsantiCTLA-4.L’ipilimumabestuneimmunoglobuline(Ig)d’isotypeG1etletremelimumabestunanticorpsd’isotypeIgG2nefixantpaslecomplément[33]. Malheureusement, aucun avantage significatif sur la survie dans le mélanome n’a été démontré avec le tremelimumab vs dacarbazine ou témozolomide[34].

Figure 1A

Figure 1B

Le patient a présenté une progression de la maladie, comme en témoigne l’apparition de métastases hépatiques multiples sur le scanneràl’évaluationtumoraledelasemaine12(Figure1A),malgrédespremierssignesderégressiondemétastasescutanéespréexistantes(Figure1B).

QUESTION 3 : Quelle est l’étape de traitement la plus appropriée pour un patient dont la maladie progresse après plusieurs semaines d’immunothérapie ?

Ajouter dacarbazine/chimiothérapie à l’ipilimumab

Poursuivre le traitement pendant 4 à 8 semaines de plus et évaluer à nouveau

Passer immédiatement le patient à un inhibiteur de BRAF

Ajouter un inhibiteur de BRAF à l’ipilimumab

Pg.8


L’éducationdespatientsestd’uneimportanceprimordiale.Ilestessentielpourlesoncologuesdediscuteraveclespatientsdelapossibilité que cela puisse prendre du temps pour que l’immunothérapie ait un effet et que, pendant les premières semaines de traitement avec l’ipilimumab, des lésions préexistantes puissent progresser. Les patients pourraient être rassurés après avoir appris que l’expérience clinique avec ipilimumab montre que la régression de la maladie peut survenir même après une progression initiale et, lorsque la régression se produit, elle tend à être durable et persiste sur une longue période.

Cas 1 (suite)Pendant le traitement d’entretien, la progression initiale du mélanome du patient dans le foie s’est stabilisée en semaine 24 par rapport à la semaine 12, et une réduction progressive du volume tumoral des métastases cutanées a été observée. Des biopsiestumoralesdeslésionscutanéesensemaine56(figure2)etdeslésionshépatiquesensemaine102(figure3)ontdémontré l’absence de cellules néoplasiques. Plus précisément, la coloration à l’hématoxyline-éosine a montré de fortes modifications régressives à la fois dans les zones plates et nodulaires des biopsies tumorales ; les mélanocytes néoplasiques étaient pratiquement absents dans toute la lésion. Par conséquent, le patient a présenté une réponse pathologique complète à la fois au niveau du foie et des lésions cutanées. Les réponses cliniques ont été évaluées en suivant les critères de l’Organisation mondialedelasanté(OMS)[35].

Figure 2

Composantenodulaire,hyperpigmentéedelalésionentouréepardeszonesplanespigmentées(A),grossissementx25.Détaildelazoneplane,montrantleschangementsrégressifs,avecunelégèrefibrose,desmélanophages,etdesvaisseauxsanguins(B),grossissementoriginalx100.Desnoyauxincoloresdemacrophagesessentiellementchargésdemélanineetdeslymphocytessontdétectablesàlafoisdansleszonessupérieures(C)etinférieures(D),plusfibreusesde la lésion nodulaire, grossissement x 400.]


Pg.9

Figure 3

L’examen histologique des métastases hépatiques du mélanome en semaine 102 a montré une nécrose massive des mélanocytes. Sur la gauche, des fibroblastes bien conservés et de rares lymphocytes à l’intérieur d’un septum fibreux et des mélanophages sont reconnaissables.]

QUESTION 4 : Selon les critères de réponse liés au système immunitaire (« immune-related response criteria », irRC), qu’est-ce qui constitue une progression de la maladie chez un patient prenant de l’ipilimumab ?

Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l’étude ; en plus de l’augmentation relative de 20%, la somme doit aussi démontrer une augmentation absolued’aumoins5mm

Aumoins25%d’augmentationdelasommedesproduitsdes2plusgrandsdiamètresperpendiculairesparrapportau nadir et/ou une progression non-équivoque de lésions non référencées et/ou l’apparition de nouvelles lésions (en tout pointdonné)

Aumoins25%d’augmentationdelachargetumoraleparrapportaunadir(entoutpointunique)lorsde2observations consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle

Aucun des cas mentionnés ci-dessus

Le défi d’évaluer avec précision la réponse au traitement par ipilimumabTraditionnellement, la réponse à la chimiothérapie tend à se produire dans les jours ou semaines suivant le début du traitement. L’ipilimumab quant à lui, est associé à un modèle unique de réponse, avec de grandes variations dans le temps, le délai et la nature de la réponse au traitement, liées au mécanisme d’action des immunothérapies et inhérentes aux différences interindividuelles de la réponse immunitaire. Les oncologues n’ayant pas l’expérience des traitements par immunothérapie peuvent trouver qu’il est particulièrement difficile d’évaluer la réponse au traitement et de prendre les décisions thérapeutiques nécessaires aux étapes suivantes du traitement. Le déroulement de la réponse qui a eu lieu dans ce cas, chez un patient lourdement pré-traité, atteint de mélanome avancé qui a progressé en début de traitement par ipilimumab, est similaire à celuiobservéaucoursdesessaiscliniquesavecipilimumab.Ilaétéétabliquelecontrôledelamaladiepeutêtreretardésoustraitement par ipilimumab ou même survenir après une progression initiale de la maladie. En fait, des semaines ou des mois peuvent s’écouler avant de constater une infiltration immunitaire des lésions néoplasiques. Au cours de la phase d’induction de 12 semaines, les tumeurs peuvent également sembler progresser en raison de l’augmentation transitoire de leur masse [36,37]. Si les cliniciens ne sont pas au fait de cette forme singulière de réponse aux protocoles d’immunothérapie, ils pourraient arrêter le traitement prématurément[37].

Pg.10


Lorsd’essaiscliniques,4schémasdifférentsderéponsesàl’ipilimumabontétéidentifiés,commeindiquédansleTableau2:(1)Réponsepourleslésionsderéférence,(2)unediminutionlenteetrégulièredelachargetumorale,(3)uneaugmentationinitialedelachargetumoralesuivied’uneréponsepositive,et(4)l’apparitiondenouvelleslésionssuivied’uneréponseàlafoissurlesnouvelles lésions et sur les lésions de référence[37,38].EnutilisantlescritèresRECIST(«ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors»,évaluationdelaréponsesurlestumeurssolides)oulescritèresmodifiésdel’OMS,cesaugmentationstransitoiresdelachargetumorale seraient classées comme une progression de la maladie et échec du traitement. Par conséquent, de nouveaux critères deréponseafférentsausystèmeimmunitaire(irRC)ontétémisaupointpourdécrireplusprécisémentlaréponsecliniqueàl’ipilimumab[37]. Bien que ces irRC fassent encore l’objet de débats, leur validation est en cours, et ils peuvent être utiles aux oncologues pour évaluer efficacement la réponse au traitement par ipilimumab[11].

Tableau 2. Critères de réponse : Critères de réponse liée au système immunitaire (irRC) vs les critères de l’organisation mondiale de la santé (OMS)

Réponse au traitement

Progression de la maladie

Réponse partielle

Réponse complète

Maladie stable

Critères irRC

Aumoins25%d’augmentationdelachargetumorale*parrapportaunadir(entoutpointdonné)lorsde2observa-tions consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle

≥50%deréductiondelachargetumoralepar rapport au point de référence lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum

Disparition de toutes les lésions lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum.

Niunediminutionde50%delachargetumorale par rapport aux valeurs de ré-férence,niuneaugmentationde25%parrapport au nadir, ne peuvent être établies

Critères OMS

Aumoins25%d’augmentationdelaSPDparrapport au nadir et/ou une progression non-équivoque de lésions non référencées et/ou l’apparition de nouvelles lésions (en tout point donné)

≥50%deréductiondelaSPDdetoutesleslésionsindexées par rapport à leur point de référence lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum, en l’absence de l’apparition de nouvelles lésions ou de progression évidente des lésions non référencées

Disparition de toutes les lésions lors de 2 observations consécutives distantes de 4 se-maines minimum.

Niunediminutionde50%delaSPDparrapportàlaréférence,niuneaugmentationde25%parrapport au nadir, en l’absence de nouvelles lésions ou de progression sans équivoque de lésions non référencées, ne peuvent être établies

*Chargetumorale=lésionsderéférencesetnouvelleslésionsmesurablesSPD=sommedesproduitsdes2plusgrandsdiamètresperpendiculairesTirédeWolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009;15:7414-7420.[37]

Par conséquent, l’ipilimumab peut ne pas être un choix de traitement approprié chez les patients atteints d’une maladie qui progresse rapidement. Dans ce cas, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées[10]. En outre, bien que la réponse immunitaire lente en phase d’induction sous ipilimumab puisse présenter un intérêt pour les patients traités avec vemurafenib en première phase d’une stratégie de traitement séquentiel, chez les patients présentant une maladie qui progresse rapidement après une rechute et une progression malgré un traitement par vemurafenib, les médecins peuvent se retrouver avec une courte marge de temps pour tenter d’enchainer sur un traitement consécutif par ipilimumab.


Pg.11

Cas 1 (suite)

Figure 4

Le patient, en cours de traitement d’entretien présentait conjointement une RC au niveau des métastases cutanées et des métastaseshépatiques.Lorsdel’évaluationdestumeursensemaine164,lepatientavaitdéveloppédenouvellesmétastasescutanées(Figure4,flèches)toutendemeurantenRCauniveaudufoie.Parconséquent,ilareçuuneré-inductionparipilimumabà 3 mg/kg, par voie intraveineuse en jour 1, à 3 semaines d’intervalle x 4 lors d’un nouveau programme d’accès élargi qui ne prévoitpasdetraitementd’entretien(semaine1delaré-induction).Douzesemainesaprèsledébutdutraitement,lepatientaprésentéuneréponsepartielle(semaine12delaré-induction)auniveaudesnouvelleslésionscutanées,lesquellesontprogressivement disparu jusqu’à l’atteinte d’une RC en semaine 24 de la ré-induction. Cette RC se maintient 1 an après la fin de la ré-induction, et ce, même en l’absence de traitement d’entretien.]

Quels sont les avantages potentiels d’une ré-induction par ipilimumab ou d’un traitement d’entretien ?Ce cas démontre l’importance potentielle de la ré-induction ou du traitement d’entretien lorsque l’ipilimumab est utilisé dans le traitement du mélanome métastatique chez certains patients. En particulier, il reste à déterminer si 4 cycles sont suffisants ou si la ré-induction ou le traitement d’entretien pourraient améliorer l’efficacité sans aggraver la toxicité. Les données provisoires de l’étudeCA184-025ontsuggéréquejusqu’à50%despatientstraitésparipilimumab-peuventrépondreàlathérapiederé-induc-tion[39].Hodietsesco-investigateurs[9]ontnotéque68%despatientsayantreçuuntraitementderé-inductionparipilimumabont présenté une réponse ou une stabilisation durable de la maladie sans toxicité supplémentaire significative. Cependant, dans une autre étude comparant l’efficacité et l’innocuité de l’ipilimumab seul à 3 mg/kg pendant 4 cycles, avec ipilimumab plus dacarbazine, les patients avaient été autorisés à passer à un traitement d’association s’ils présentaient une progression de la maladie[40]. Aucun des patients qui a changé de traitement n’a présenté de réponse. De toute évidence, une étude plus approfondie est nécessaire, mais le développement de biomarqueurs pour prédire la réponse au traitement de ré-induction pourrait aider les médecins et guider la pratique clinique quotidienne à l’égard des patients et du choix du traitement.

Ilestànoterquecepatientn’ajamaisprésentéd’événementindésirable(EI)liéautraitementparipilimumabpendanttouteladurée de la thérapie par ipilimumab. Bien que, dans certains essais cliniques, d’aucuns aient suggéré qu’il pourrait y avoir une corrélation entre la survenue d’évènements indésirables liés à l’ipilimumab et le contrôle de la maladie, cette association de cause à effet ne fait clairement pas l’unanimité[41]. En fait, ce cas est le parfait exemple d’un patient qui a obtenu une réponse durable

Pg.12


avec le traitement par ipilimumab, mais qui n’a présenté aucun évènement indésirable lié à l’ipilimumab. Le profil global de sécurité observé ici pour l’ipilimumab est similaire à celui des essais cliniques de phase 2 et 3[9,42].

CAS CLINIQUE 2Unhommede43anssouffrantd’unmélanomecutanédestadeIV-M1c,présentantdesmétastaseshépatiques,auniveaudelarate,desganglions,etdestissusmous,associéàuntauxélevédeLDHderéférenceetdontletraitementaéchouésur3lignessuccessives.Ilareçudel’ipilimumabà10mg/kgdanslecadred’uneétudedephaseII[30]. À l’origine, le patient présentait des métastasesauniveaudufoie,delarate,desganglionsetdestissusmous(figure5).

Figure 5. Évaluation de référence

À l’origine, le patient présentait des métastases au niveau du foie, de la rate, des ganglions et des tissus mous.

CAS CLINIQUE 2, SUITE Lors de l’évaluation des tumeurs en semaine 12, selon les critères de l’OMS, le patient présentait une stabilité de sa pathologie avecuneréponsepartiellesubséquentelorsdel’évaluationtumoraleensemaine20.Ensemaine12(septembre2007),lepatienta présenté une régression de toutes les lésions néoplasiques de référence, mais les lésions spléniques pré-existantes avaient augmentédevolume(lepatientadoncétéclassécommeayantunemaladiestable).Unepoursuitedelarégressiondeslésionsmétastatiques préexistantes a été observée à la semaine 24, alors que la maladie progressait encore dans la rate. À ce stade, le patientaétéclassécommeayantuneréponsepartielle(figures6-7).


Pg.13

Figure 6. Régression des ganglions abdominaux et des lésions sous-cutanées.

Figure 7.

Régression des ganglions abdominaux et des lésions sous-cutanées.

Pg.14


QUESTION 5 : Après avoir reçu l’ipilimumab, les lésions métastatiques préexistantes du patient ont régressé, mais la maladie a encore progressé dans la rate. Quelle prochaine étape choisiriez-vous dans le traitement de la maladie de ce patient ?

Stopper l’ipilimumab

Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 1 cycle supplémentaire, puis réévaluer

Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 2 cycles supplémentaires et ajouter carboplatine/paclitaxel

Augmenter la dose de l’ipilimumab et continuer pendant 2 cycles supplémentaires

Explication de la réponse :En raison de l’apparition lente de l’effet de l’immunothérapie, il peut sembler que l’ipilimumab soit inefficace lorsqu’une croissance tumorale est observée immédiatement après le début du traitement. Toutefois, il est recommandé de poursuivre le traitement et de réévaluer ensuite avant de modifier la dose, d’ajouter une chimiothérapie, ou de passer à un autre traitement.

Cas 2 (suite)En Semaine 24, en décembre 2007, le patient a subi une splénectomie en raison de la progression de la maladie spécifiquement sur cet organe, mais étant considéré comme en rémission partielle, il a poursuivi le traitement dans l’étude suivante (BMS CA184-025)avecl’ipilimumabà10mg/kg.Ensemaine70,aucoursdelaphased’entretiendel’étude,lepatientaprésentéunehépatotoxicité de grade 3.

QUESTION 6 : Parmi les options suivantes, laquelle représente la meilleure option de traitement pour la prise en charge des évènements indésirables du patient ?

Infliximab

Metronidazole

Rifaximin

Corticostéroïdesensystémique

Loperamide

Explication de la réponse : Le traitement immunosuppresseur est une pierre angulaire de la stratégie de prise en charge des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire car la grande majorité des événements indésirables associés avec le blocage de CTLA-4 sont auto réactifs. Lesstéroïdessontgénéralementutiliséspendant1à2semainespourtraiterlesévènementsindésirableslégersàmodérés,liésà la réponse immunitaire, mais les évènements indésirables modérés ou graves, liés à la réponse immunitaire peuvent nécessiter unecorticothérapiepouvantdurer30à45joursavecunelentediminutiondeladose.Letraitementparlefacteurdenécrosetumoralealfa(TNF-alpha)associéàinfliximabpeutêtreutiliséavecsuccèspourtraiterlesévènementsindésirablesliésàlaréponseimmunitaireétantréfractairesauxstéroïdes.Lemétronidazoleetlarifaximinesontdesantibiotiquesetnesontpasindiquésencasd’hépatotoxicité,quiestunEIliéaumédicament.Laloperamideestutiliséepourtraiterladiarrhée.


Pg.15

Cas 2 (suite)L’hépatotoxicité du patient a disparu dans les 3 semaines après le traitement avec dexaméthasone à 8 mg par voie intraveineuse deux fois par jour pendant 7 jours.

Prise en charge des EI liés à la réponse immunitaireCiblerCTLA-4avecuneimmunothérapieparipilimumabpeutentraînerdessymptômesd’autoréactivitéd’intensitélégèreàmodérée, qui sont très différents des symptômes observés après une chimiothérapie traditionnelle cytotoxique[43].Le moment d’apparition de chacun des principaux évènements indésirables liés au traitement a une cinétique typique, et des algorithmes spécifiques de traitement ont été développés pour gérer les effets secondaires[44,45].

Alorsquecertainsauteursontnotéquelaréponsecliniqueàl’immunothérapieestencorrélationaveclagravitédesEIliésàla réponse immunitaire, aucune corrélation définitive n’a été observée[46,47].Lestypesd’EIliésàlaréponseimmunitairelesplusfréquemment observés avec le traitement par anticorps anti-CTLA4 sont d’ordre gastro-intestinaux et dermatologiques et se manifestent sous forme d’éruptions cutanées et de diarrhées. Quelques cas de perforations gastro-intestinales fatales sont survenus dans les premières phases du développement clinique de l’ipilimumab et en l’absence d’algorithmes de traitement appropriés. En outre, des endocrinopathies, y compris des inflammations de l’hypophyse, ont été signalées, et certaines d’entre ellespeuventconduireàunehypothyroïdiepermanenteetuneinsuffisancesurrénale.Dansuneanalysegroupéede14essaiscliniquesavecipilimumabportantsurprèsde1500patients(n=1498),desdiarrhées,éruptionscutanéesetdespruritsontétéobservésleplusfréquemment(Tableau3).Dansl’ensemble,32,5%despatientsontprésentéunévénementindésirabledetypegastro-intestinalinflammatoire,telquecoliteouentérocolite,et3cas(0,2%)ontétémortels[37].

Tableau 3. Événements indésirables lors d’essais cliniques avec ipilimumab groupés*

Évènement indésirable† Tout grade, n (%) Grade 3/4, n (%) Grade 5, n (%)‡

Diarrhée 554(37,0) 104(6,9) 0(0)

Éruptioncutanée 498(33,2) 37(2,5) 0(0)

Prurit 412(27,5) 6(0,4) 0(0)

Colite 123(8,2) 74(4,9) 1(<0,1)

Fonction hépatique anormale 74(4,9) 17(1,1) 1(<0,1)

Neuropathie sensitive périphérique 67(4,5) 6(0,4) 0(0)

Hypopituitarisme 40(2,7) 31(2,1) 0(0)

Hypothyroïdie 27(1,8) 2(0,1) 0(0)

Entérocolite 18(1,2) 9(0,6) 0(0)

N=1498;*rapportédans≥1%despatients;†toutescauses;‡grade5=décèsTiréde:IbrahimRA,etal.JClinOncol.2011;29(Suppl):Abstract8583.[48]

Pg.16


Signes/symptômes

Tout changement dans les habitudes normales de défécation ou un changement par rapport à la référence(parexemple,semaineprécédente,visitelaplusrécente) • Diarrhée • douleursabdominales • Sangoumucusdanslessellesavecousansfièvre • Signesd’irritationpéritonéalecompatiblesavecuneperforationdel’intestin • Iléus

Élévation des marqueurs de la fonction hépatique • AST>2,5foisLSN • ALT>2,5foisLSN • Bilirubinetotale>1,5foisLSN

PruritÉruption cutanée

Neuropathie motrice et sensorielle • Faiblesseunilatéraleetbilatérale • Altérationssensorielles • Paresthésie

FatigueMaux de têteModifications de l’état mentalDouleurs abdominalesHabitudesdedéfécationanormalesHypotensionAnomaliesdanslesanalyseset/oulesvaleurssériquesdelafonctionthyroïdienne

Organe

Gastrointestinaux

Foie

Peau

Neurologiques

Endocrine

AST=aspartateaminotransférase;ALT=alanineaminotransférase;LSN=LimitesupérieurdelanormaleTiré de : http://www.yervoy.com/hcp/pdf/rems-management-guide.pdf[49]

À mesure que l’expérience avec l’ipilimumab se développe, la prise en charge des évènements indésirables liés à la réponse immunitaires’estaméliorée.Parexemple,dansladernièreétudedephaseIIIpourévaluerl’efficacitéetl’innocuitédeladacarbazine, aucun décès lié au traitement n’a eu lieu chez des patients traités par ipilimumab plus dacarbazine, alors qu’un patient dans le groupe dacarbazine en monothérapie est décédé[29]. Compte tenu de la gravité potentielle de ces problèmes de sécurité, des algorithmes de traitement, une liste contrôle des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire, destinée aux infirmiers ainsi qu’une carte d’alerte patient à conserver en permanence dans son portefeuille ont été réalisés. Divers programmesd’évaluationetd’atténuationdurisque(«riskevaluationandmitigationstrategy»,REMS)ontégalementétémisaupoint afin de guider les cliniciens dans la gestion des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire[49,50]. Avec l’utilisation de ces principes de prise en charge, la plupart basés sur le mode d’action, les événements indésirables liés à l’ipilimumab sont généralement légers, gérables, et, dans la plupart des cas, réversibles[44,45]. En outre, le fait de suivre ces lignes directrices de près aentraînéunerésolutionplusrapidedessymptômesetdevraitaméliorerdefaçonsignificativel’utilisationauquotidiendecetagent en pratique clinique réelle[51]. Des recommandations sur les signes et symptômes spécifiques à suivre de près sont présentés(Tableau4)ainsiquedesstratégiesdetraitementspécifiquesàutiliserencasd’apparitiond’évènementsindésirablesliés à la réponse immunitaire.

Tableau 4. Réactions indésirables liées à la réponse immunitaire Signes et symptômes


Pg.17

Le traitement immunosuppresseur est une pierre angulaire de la stratégie de prise en charge car la grande majorité des événementsindésirablesassociésaublocagedeCTLA-4sontautoréactifs.Lesstéroïdessontgénéralementutiliséspendant1à 2 semaines pour traiter les évènements indésirables légers à modérés liés à la réponse immunitaire, mais les évènements indésirablesmodérésàgravesliésàlaréponseimmunitairepeuventnécessiterunecorticothérapiepouvantdurer30à45jourssuivie d’une lente diminution de la dose[42,52].Letraitementparlefacteurdenécrosetumoralealfa(TNF-alpha)enassociationavecinfliximab peut être utilisé avec succès pour traiter les évènements indésirables liés à la réponse immunitaire qui sont réfractaires auxstéroïdes[50].

Cas 2 (suite)Une augmentation des enzymes hépatiques peut être observée fréquemment au cours du traitement par ipilimumab, mais l’exclusion rigoureuse des autres causes potentielles a révélé, dans ce cas précis, un abus d’alcool par le patient. Par conséquent, l’abus d’alcool n’a pas pu être écarté comme cause potentielle de l’hépatotoxicité. Sur la base de ces constatations, et selon les directives du protocole de traitement, le patient a ensuite continué le traitement par voie intraveineuse toutes les 12 semaines mais avec une réduction de la dose à 3 mg/kg. Depuis août 2012, le patient demeure sous traitement, sans effets secondaires et en rémission partielle.

QUESTION 7 : Pour un patient atteint de mélanome métastatique et porteur de la mutation BRAF, avec un bon score d’état général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (score d’état général de 1), et seulement 1 facteur de risque pronostique (LDH élevée), quelle stratégie de traitement serait la plus appropriée ?

Commencer avec l’ipilimumab et poursuivre avec un inhibiteur de BRAF

Commencer avec un inhibiteur de BRAF et poursuivre avec l’ipilimumab

Les deux séquences sont/pourraient être efficaces

Utiliser une association ipilimumab/inhibiteur de BRAF

QUESTION 8 : Quelle est le raisonnement thérapeutique derrière l’association entre immunothérapie et inhibiteur de BRAF chez les patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation de BRAF ?

L’inhibition de BRAF potentialise l’activation des cellules B et, agissant ainsi en synergie avec le potentiel immunologique de l’ipilimumab, améliore son activité thérapeutique

L’ipilimumab peut surmonter des mécanismes sélectifs de résistance moléculaire aux inhibiteurs de BRAF qui se développent généralement après quelques mois de traitement avec ces agents

L’association est cliniquement efficace et a moins d’effets secondaires par rapport aux deux agents utilisés seuls

L’inhibition de BRAF peut rapidement détruire les cellules tumorales, permettant la libération d’antigènes du mélanome qui sont effectivement traités par le système immunitaire qui est simultanément activé par l’ipilimumab. Ce processus devrait permettre à terme une reconnaissance plus efficace par les cellules T et l’élimination des cellules du mélanome

Justification de l’association et/ou de l’utilisation successive d’inhibiteurs de BRAF et d’ipilimumabEn plus de l’ipilimumab, l’inhibiteur de BRAF, vemurafenib est maintenant disponible pour le traitement du mélanome avancé. Bien que le vemurafenib soit généralement associé à une apparition rapide de la réponse tumorale, une résistance intrinsèque et/ou acquise peut se développer, et la durée médiane jusqu’à reprise de la progression de la pathologie est généralement inférieure à 7 mois[53].De plus, lorsque la progression se produit chez les patients traités par vemurafenib, la progression peut être très rapide pourprèsdelamoitiédespatients.Parexemple,39patientsdel’essaicliniqueBRIM-2sontdécédésàcausedelaprogressiondelamaladie;41%decespatients(16)sontdécédésdansles28joursaprèsleurdernièredosedevemurafenib[54]. En outre, dans l’essaicliniqueBRIM-3,42patientssontdécédésenraisondelaprogressiondelamaladie,eticiencore,52%(22patients)sontdécédés dans les 28 jours après leur dernière dose[55]. En comparaison, le traitement par ipilimumab est associé à une évolution lente de la réponse tumorale et un faible taux de réponse objective, mais les réponses qui se produisent sont généralement résistantes et prolongées[56,57].

Pg.18


Ces profils distincts pourraient être complémentaires et pourraient, en fait, constituer une justification à la fois pour le traitement en association, et le traitement en séquence. Les études pré-cliniques ont permis d’établir un raisonnement suggérant que l’inhibition de BRAFV600puisseagirensynergiepourpréserverlaviabilitéetlefonctionnementdescellulesT et potentiellement augmenter l’expression des antigènes tumoraux par les cellules du mélanome ainsi que leur reconnaissance par les lymphocytes T spécifiques du mélanome, ce qui les rend ainsi plus sensibles aux stratégies de traitement immunothéra-peutique[58,59].Lesrésultatsdansl’essaicliniqueBRIM-3d’uneanalysepost-hocdespatientstraitésparvemurafenibsuggèrentquelespatientsayantdesfacteurspronostiquesnégatifs,ycomprisuntauxélevédeLDHouunscored’étatgénéralECOGde1,ontprésenté la plus forte réduction du risque de décès[24]. Ceci suggère que les patients avec le moins bon pronostic ont tiré le plus grand bénéfice du traitement par vemurafenib. En théorie, les patients les plus à risque d’une progression rapide de la maladie pourraient potentiellement bénéficier du traitement par association ipilimumab-vemurafenib. Cette association fait l’objet d’une étudemulticentriqueprospectivedephaseI/IIportantsurdespatientsatteintsdemélanomemétastatiquepositifpourlamutation BRAFV600,avecdesrésultatsattendusen2015[60].

Bien que d’autres études soient nécessaires avant qu’une recommandation sur l’utilisation de l’association puisse être faite, la thérapie séquentielle peut également être utile, comme cela a été démontré dans de nombreuses autres études pré-cliniques et cliniques qui ont démontré les avantages issus d’une succession optimale des deux agents[61,62]. Dans un scénario, l’inhibition de BRAF pourrait être administrée pour réduire considérablement la charge tumorale, puis ipilimumab pourrait être administré pour produire une réponse durable de longue durée. Alternativement, vemurafenib pourrait être utilisé après ipilimumab pour réduire la charge tumorale en cas de progression de la maladie. En général, le meilleur patient candidat pour l’immunothérapie est un patient présentant une pathologie à évolution lente. Comme nous l’avons appris avec les données sur le blocage par les anticorps anti-CTLA-4, l’immunothérapie nécessite du temps pour entrer en action, il est donc crucial de ne pas utiliser cette approche sur les patients dont la pathologie progresse très rapidement. Le patient ne présentant pas de masse tumorale importante est probablement le meilleur candidat pour l’immunothérapie, même en présence d’une tumeur présentant une mutation de BRAF.

Comme 2 agents sont disponibles actuellement, l’utilisation de ces agents en séquence, plutôt que chacun en monothérapie, pourrait bien générer de meilleurs résultats pour les patients. Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer la synchronisation optimale de la thérapie séquentielle et également, pour mieux définir les critères définissant une progression rapide.


Pg.19

Références1. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol.2009;27(36):6199-6206.2. Patel PM, Suciu S, Mortier L, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomideversusdacarbazineinstageIVmelanoma:finalresultsof arandomizedphaseIIIstudy(EORTC18032).Eur J Cancer. 2011;47(10):1476-1483.3. Kim C, Lee CW, Kovacic L, Shah A, Klasa R, Savage KJ. Long-term survival inpatientswithmetastaticmelanomatreatedwithDTICortemozolomide. Oncologist.2010;15(7):765-771.4. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol.2001;19(16):3635-3648.5. FidlerIJ,SchackertG,ZhangRD,RadinskyR,FujimakiT.Thebiologyof melanoma brain metastasis. Cancer Metastasis Rev.1999;18(3):387-400.6. MinorDR,MooreD,KimC,etal.Prognosticfactorsinmetastatic melanoma patients treated with biochemotherapy and maintenance immunotherapy. Oncology.2009;14(10):995-1002.7. Staudt M, Lasithiotakis K, Leiter U, et al. Determinants of survival in patients with brain metastases from cutaneous melanoma. Br J Cancer. 2010;102(8):1213-1218.8. ChapmanPB,HauschildA,RobertC,etal.Improvedsurvivalwith vemurafenib in melanoma with BRAFV600Emutation.N Engl J Med. 2011;364(26):2507-2516.9. HodiFS,O’DaySJ,McDermottDF,etal.Improvedsurvivalwithipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med.2010;363(8):711-723.10. Tuma RS. Melanoma: Two experts on their first-line treatment choices for patients with advanced disease: start with the tortoise or the hare? Oncology Times.2012;34(1):7-8.11.DiGiacomoAM,AsciertoPA,PillaL,etal.Ipilimumabandfotemustine inpatientswithadvancedmelanoma(NIBIT-M1):anopen-label, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Aug 10. [Epub ahead of print]12.LongGV,KeffordRF,CarrPG,etal.Phase1/2studyofGSK2118436,a selectiveinhibitorofV600mutant(mut)BRAF kinase: evidence of activity inmelanomabrainmetastases(mets).Ann Oncol. 2010;21(Suppl8):viii12.13.MargolinK,ErnstoffMS,HamidO,etal.Ipilimumabinpatientswith melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(5):459-465.14. Weber JS, Amin A, Minor D, Siegel J, Berman D, O’Day SJ. Safety and clinical activity of ipilimumab in melanoma patients with brain metastases: retrospective analysis of data from a phase 2 trial. Melanoma Res. 2011;21(6):530-534.15.EggermontAM,RobertC.Newdrugsinmelanoma:It’sawholenew world. Eur J Cancer.2011;47(14):2150-2157.16.LebbeC,LoriganP,AsciertoP,etal.Treatmentpatternsandoutcomes amongpatientsdiagnosedwithunresectablestageIIIorIVmelanoma inEurope:aretrospective,longitudinalsurvey(MELODYstudy).Eur J Cancer.2012Jun26.[Epubaheadofprint]17.CulverME,GatesmanML,ManclEE,LoweDK.Ipilimumab:anovel treatment for metastatic melanoma. Ann Pharmacother. 2011;45(4):510-519.18. Demierre MF, Nathanson L. Chemoprevention of melanoma: an unexplored strategy. J Clin Oncol. 2003;21(1):158-165.19. Sigalotti L, Covre A, Fratta E, et al. Epigenetics of human cutaneous melanoma: setting the stage for new therapeutic strategies. J Transl Med. 2010;8:56.20.WhitemanDC,WattP,PurdieDM,HughesMC,HaywardNK,GreenAC. Melanocytic nevi, solar keratoses, and divergent pathways to cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(11):806-812.

21.JiZ,FlahertyKT,TsaoH.TargetingtheRASpathwayinmelanoma.Trends Mol Med.2012;18(1):27-35.22.DaviesH,BignellGR,CoxC,etal.MutationsoftheBRAF gene in human cancer. Nature.2002;417(6892):949-954.23. Flaherty KT, Fisher DE. New strategies in metastatic melanoma: oncogene-defined taxonomy leads to therapeutic advances. Clin Cancer Res.2011;17(15):4922-4928.24. Zelboraf® Summary of Product Characteristics. http://www.medicines.org. uk/EMC/medicine/26056/SPC/Zelboraf+240+mg+Film-coated+Tablets/ Accessed August 12, 2012.25.FlahertyKT,PuzanovI,KimKB,etal.Inhibitionofmutated,activatedBRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med.2010;363(9):809-819.26.RibasA,KimKB,SchuchterLM,etal.BRIM-2:Anopen-label,multicenter phaseIIstudyofvemurafenibinpreviouslytreatedpatientswith BRAFv600emutation-positivemetastaticmelanoma.J Clin Oncol. 2011;29(suppl):Abstract8509.27.ChapmanPB,HauschildA,RobertC,etal.Updatedoverallsurvival(OS) resultsforBRIM-3,aphaseIIIrandomized,open-label,multicentertrial comparing BRAFinhibitorvemurafenib(vem)withdacarbazine(DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600Emutatedmelanoma.JClin Oncol.2012;30(suppl):Abstract8502.http://www.asco.org/ASCOv2/ Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstract ID=97795AccessedAugust12,2012.28.WeberJ.Immunecheckpointproteins:anewtherapeuticparadigmfor cancer—preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade. Semin Oncol. 2010;37(5):430-439.29.RobertC,ThomasL,BondarenkoI,etal.Ipilimumabplusdacarbazinefor previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2526.30. Di Giacomo AM, Danielli R, Guidoboni M, et al. Therapeutic efficacy of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, in patients with metastatic melanoma unresponsive to prior systemic treatments: clinical and immunological evidence from three patient cases. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(8):1297-1306.31.HamidO,HwuW-J,RichardsJM,etal.Ipilimumab(Ipi)expandedaccess program(EAP)forpatients(pts)withstageIII/IVmelanoma:10mg/kg cohortinterimresults.JClinOncol.2012;30(suppl):Abstract8508.http:// www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&c onfID=114&abstractID=96668AccessedAugust12,2012.32.PatelSP,HwuW-J,KimKB,etal.PhaseIIstudyofthefrontlinecombination of ipilimumab and temozolomide in patients with metastatic melanoma. J ClinOncol.2012;30(suppl):Abstract8514.http://www.asco.org/ASCOv2/ Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=114&abstract ID=93186AccessedAugust12,2012.33. Ribas A. Clinical development of the anti-CTLA-4 antibody tremelimumab. Semin Oncol.2010;37(5):450-454.34.SalamaAK,HodiFS.CytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen-4.Clin Cancer Res.2011;17(14):4622-4628.35.DiGiacomoAM,DanielliR,CalabroL,etal.Ipilimumabexperienceinheavily pretreated patients with melanoma in an expanded access program attheUniversityHospitalofSiena(Italy).Cancer Immunol Immunother. 2011;60(4):467-477.36.PennockGK,WaterfieldW,WolchokJD.Patientresponsestoipilimumab,a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? Am J Clin Oncol. 2011 Feb 17. [Epub ahead of print]

Pg.20


37.WolchokJD,HoosA,O’DayS,etal.Guidelinesfortheevaluationof immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res.2009;15(23):7412-7420.38.SchadendorfD,AlgarraSM,BastholtL,etal.Immunotherapyof distantmetastaticdisease.AnnOncol.2009;20(suppl6):vi41-vi50.39.HarmankayaK,MinorD,LinetteG,etal.Ipilimumabre-inductionafter progressioninpatientswithadvancedmelanomaenrolledinphaseII clinicaltrials.ProgramandabstractsoftheJointECCO15-34thESMO Multidisciplinary Congress; September 20-24, 2009; Berlin, Germany. Abstract P-9317.40.HershEM,O’DaySJ,PowderlyJ,etal.AphaseIImulticenterstudyof ipilimumabwithorwithoutdacarbazineinchemotherapy-naïvepatients with advanced melanoma. Invest New Drugs.2011;29(3):489-498.41.LutzkyJ,WolchokJ,HamidO,etal.Associationbetweenimmune-related adverseevents(irAEs)anddiseasecontroloroverallsurvivalinpatients (pts)withadvancedmelanomatreatedwith10mg/kgipilimumabinthree phaseIIclinicaltrials.J Clin Oncol.2009;27(suppl):Abstract9034.42. Weber J. Review: anti-CTLA-4 antibody ipilimumab: case studies of clinical response and immune-related adverse events. Oncologist. 2007;12(7):864-872.43.MakerAV,PhanGQ,AttiaP,etal.Tumorregressionandautoimmunityin patients treated with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockadeandinterleukin2:aphaseI/IIstudy.Ann Surg Oncol. 2005;12(12):1005-1016.44. Di Giacomo AM, Biagioli M, Maio M. The emerging toxicity profiles of anti- CTLA-4 antibodies across clinical indications. Semin Oncol. 2010;37(5):499-507.45.KaehlerKC,PielS,LivingstoneE,SchillingB,HauschildA,SchadendorfD. Update on immunologic therapy with anti-CTLA4 antibodies in melanoma: identification of clinical and biological response patterns, immune-related adverse events, and their management. Semin Oncol. 2010;37(5):485-498.46.KirkwoodJM,TarhiniAA,PanelliMC,etal.Nextgenerationofimmuno therapy for melanoma. J Clin Oncol.2008;26(20):3445-3455.47. Weber J. Overcoming immunologic tolerance to melanoma: targeting CTLA-4withipilimumab(MDX-010).Oncologist.2008;13(suppl4):16-25.48.IbrahimR,BermanD,DePrilV,etal.Ipilimumabsafetyprofile:summary of findings from completed trials in advanced melanoma. J Clin Oncol. 2011;29(suppl):Abstract8583.49. Bristol-Myers Squibb. Yervoy immune-mediated adverse reaction management guide. 2011. http://www.yervoy.com/hcp/pdf/ rems-management-guide.pdf Accessed August 12, 2012.50.KahlerKC,HauschildA.Treatmentandsideeffectmanagementof CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9(4):277-286.

51.O’DayS,WeberJS,WolchokJD,etal.Effectivenessoftreatment guidance on diarrhea and colitis across ipilimumab studies. J Clin Oncol. 2011;29(suppl):Abstract8554.52.AntoniaS,MuleJJ,WeberJS.Currentdevelopmentsofimmunotherapyin the clinic. Curr Opin Immunol. 2004;16(2):130-136.53.SosmanJA,KimKB,SchuchterL,etal.SurvivalinBRAFV600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012;366(8):707-714.54.ClinicalTrialResultInformation:Anopen-labelmulticenterstudyonthe efficacyofcontinuousoraldosingofRO5185426ontumourresponsein previously treated patients with metastatic melanoma. Available at: http:// www.rochetrials.com/studyResultGet.action?studyResultNumber=NP22657 AccessedAugust6,2012.55.ClinicalTrialResultInformation.BRIM3:Arandomized,open-label, controlled, multicenter, global study on progression-free and overall survivalinpreviouslyuntreatedpatientswithunresectablestageIIICor stageIVmelanomawithV600EBRAFmutationreceivingRO5185426or dacarbazine. http://www.roche-trials.com/studyResultGet.action?studyRes ultNumber=NO25026AccessedAugust6,2012.56.FarolfiA,RidolfiL,GuidoboniM,etal.Ipilimumabinadvancedmelanoma: reports of long-lasting responses. Melanoma Res.2012;22(3):263-270.57.OttensmeierC,WeberJ,HaanenJB,etal.Ipilimumabproducesdurable objective responses in patients with previously treated, advanced melanoma:resultsfromaphaseIIItrial. Ann Oncol.2010;21(suppl):vii401. Abstract1326P.58.BoniA,CogdillAP,DangP,etal.SelectiveBRAFV600Einhibitionenhances T-cell recognition of melanoma without affecting lymphocyte function. Cancer Res. 2010;70(13):5213-5219.59.Comin-AnduixB,ChodonT,SazegarH,etal.TheoncogenicBRAF kinase inhibitor PLX4032/RG7204 does not affect the viability or function of human lymphocytes across a wide range of concentrations. Clin Cancer Res. 2010;16(24):6040-6048.60.Clinicaltrials.gov.PhaseI/IIipilimumabvemurafenibcombo. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01400451?term=vemurafenib+ipilim umab&rank=1AccessedAugust19,2012.61.LynchTJ,BondarenkoI,LuftA,etal.Ipilimumabincombinationwith paclitaxelandcarboplatinasfirst-linetreatmentinstageIIB/IVnon-small- cell lung cancer: results from a randomized, double-blind, multicenter phaseIIstudy.J Clin Oncol.2012;30(17):2046-2054.62.ZitvogelL,ApetohL,GhiringhelliF,KroemerG.Immunologicalaspectsof cancer chemotherapy. Nat Rev Immunol.2008;8(1):59-73.


Pg.21

Réponses aux questions

QUESTION 1 : Lequel des choix suivants est un critère de mauvais pronostic dans le mélanome métastatique ?

Réponses proposées

Nombre de traitements antérieurs

Taux de LDH élevé

Sexe féminin

Mutations du gène BRAF

Explication de la réponse : Parmileschoixproposés,seulletauxélevédeLDHestuncritèredemauvaispronosticpourlemélanomemétastatique.Lesautresfacteurs sont : un âge avancé, un mauvais état général, le sexe masculin, ou la présence de métastases cérébrales. Les patients présentantdestauxélevésdeLDHonttendanceàavoirunmoinsbonpronostic.LesmutationsdugèneBRAF n’ont aucun effet sur le pronostic mais servent seulement à préciser le type de mélanome.

QUESTION 2 : Lequel des choix suivants décrit le mécanisme d’action de l’ipilimumab ?

L’inhibition du signal négatif délivré aux lymphocytes T activés par CTLA-4 (« cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 », antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques)

InhibitiondeBRAF

Activation polyclonale des cellules B

Activité lymphokine des lymphocytes T

Immunisationactivepardescellulesprésentatricesd’antigènes

Explication de la réponse : CTLA-4 est un régulateur négatif de l’activation des cellules T. L’ipilimumab est un potentialisateur des cellules T qui bloque spécifiquementlesignald’inhibitiondeCTLA-4,cequientraînel’activation,laproliférationetl’infiltrationlymphocytairedeslymphocytes T dans les tumeurs, conduisant à la mort des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de l’ipilimumab est indirect, à travers la potentialisation de la réponse immunitaire apportée par les lymphocytes T. L’ipilimumab n’agit pas sur BRAF, à l’inverse des inhibiteurs de BRAF(parex:vemurafenib).L’activationpolyclonaledescellulesBestuneréponsehumoraleauxinfectionsetn’est pas liée au mélanome ; les cellules T activées par les lymphokines n’ont pas d’action contre les cellules du mélanome, mais ne sont pas liées à l’ipilimumab ; et l’immunisation active avec des cellules présentatrices d’antigène est une approche associée aux vaccins, qui est un axe de recherche actif dans le mélanome.

QUESTION 3 : Quelle est l’étape de traitement la plus appropriée pour un patient dont la maladie progresse après plusieurs semaines d’immunothérapie ?

Ajouter dacarbazine/chimiothérapie à l’ipilimumab

Poursuivre le traitement pendant 4 à 8 semaines de plus et évaluer à nouveau

Passer immédiatement le patient à un inhibiteur de BRAF

Ajouter un inhibiteur de BRAF à l’ipilimumab

Pg.22


Explication de la réponse : La réponse à l’immunothérapie est normalement retardée et, au cours des premières semaines de traitement, la maladie semble souvent progresser plutôt que de se stabiliser ou de régresser. La méthode appropriée consiste à poursuivre le traitement pendant plusieurs semaines et réévaluer les tumeurs. L’ajout d’un agent à l’ipilimumab ou le passage à un autre agent ne serait pas approprié à ce stade.

QUESTION 4 : Selon les critères de réponse liés au système immunitaire (« immune-related response criteria », irRC), qu’est-ce qui constitue une progression de la maladie chez un patient prenant de l’ipilimumab ?

Au moins une augmentation de 20% de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l’étude ; en plus de l’augmentation relative de 20%, la somme doit aussi démontrer une augmentation absolue d’au moins 5 mm

Aumoins25%d’augmentationdelasommedesproduitsdes2plusgrandsdiamètresperpendiculairesparrapportaunadir et/ou une progression non-équivoque de lésions non référencées et/ou l’apparition de nouvelles lésions (en tout point donné)

Aumoins25%d’augmentationdelachargetumoraleparrapportaunadir(entoutpointunique)lorsde2observations consécutives à au moins 4 semaines d’intervalle

Aucun des cas mentionnés ci-dessus

Explication de la réponse : Les critères de réponse liés au système immunitaire définissent une progression de la maladie par l’existence d’une augmentation d’aumoins25%delachargetumoraleparrapportaunadir(entoutpointdonné)lorsde2observationsconsécutivesàaumoins4semainesd’intervalle.LepremierchoixcorrespondauxcritèresRECIST,ledeuxièmechoixcorrespondauxcritèresdel’OMS.

QUESTION 5 : Après avoir reçu l’ipilimumab, les lésions métastatiques préexistantes du patient ont régressé, mais la maladie a encore progressé dans la rate. Quelle prochaine étape choisiriez-vous dans le traitement de la maladie de ce patient ?

Stopper l’ipilimumab

Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 1 cycle supplémentaire, puis réévaluer

Continuer l’ipilimumab à la même dose pour 2 cycles supplémentaires et ajouter carboplatine/paclitaxel

Augmenter la dose de l’ipilimumab et continuer pendant 2 cycles supplémentaires

Explication de la réponse :En raison de l’apparition lente de l’effet de l’immunothérapie, il peut sembler que l’ipilimumab soit inefficace lorsqu’une croissance tumorale est observée immédiatement après le début du traitement. Toutefois, il est recommandé de poursuivre le traitement et de réévaluer ensuite avant de modifier la dose, d’ajouter une chimiothérapie, ou de passer à un autre traitement.

QUESTION 6 : Parmi les options suivantes, laquelle représente la meilleure option de traitement pour la prise en charge des évènements indésirables du patient ?

Infliximab

Metronidazole

Rifaximin

Corticostéroïdes en systémique

Loperamide


Pg.23

Explication de la réponse : Le traitement immunosuppresseur est une pierre angulaire de la stratégie de prise en charge des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire car la grande majorité des événements indésirables associés avec le blocage de CTLA-4 sont auto réactifs. Lesstéroïdessontgénéralementutiliséspendant1à2semainespourtraiterlesévènementsindésirableslégersàmodérés,liésà la réponse immunitaire, mais les évènements indésirables modérés ou graves, liés à la réponse immunitaire peuvent nécessiter unecorticothérapiepouvantdurer30à45joursavecunelentediminutiondeladose.Letraitementparlefacteurdenécrosetumoralealfa(TNF-alpha)associéàinfliximabpeutêtreutiliséavecsuccèspourtraiterlesévènementsindésirablesliésàlaréponseimmunitaireétantréfractairesauxstéroïdes.Lemétronidazoleetlarifaximinesontdesantibiotiquesetnesontpasindiquésencasd’hépatotoxicité,quiestunEIliéaumédicament.Laloperamideestutiliséepourtraiterladiarrhée.

QUESTION 7 : Pour un patient atteint de mélanome métastatique et porteur de la mutation BRAF, avec un bon score d’état général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (score d’état général de 1), et seulement 1 facteur de risque pronostique (LDH élevée), quelle stratégie de traitement serait la plus appropriée ?

Commencer avec l’ipilimumab et poursuivre avec un inhibiteur de BRAF

Commencer avec un inhibiteur de BRAF et poursuivre avec l’ipilimumab

Les deux séquences sont/pourraient être efficaces

Utiliser une association ipilimumab/inhibiteur de BRAF

Explication de la réponse : Dans les directives de prise en charge du mélanome, le rythme de succession des lignes de traitement reste une question ouverte, donc commencer avec l’ipilimumab et poursuivre avec un inhibiteur de BRAF, ou l’inverse, sont des stratégies tout aussi appro-priées. L’association de l’ipilimumab et d’un inhibiteur de BRAF est une stratégie viable si leur utilisation successive ne produit pas de réponse au traitement.

QUESTION 8 : Quelle est le raisonnement thérapeutique derrière l’association entre immunothérapie et inhibiteur de BRAF chez les patients atteints de mélanome métastatique porteurs de la mutation de BRAF ?

L’inhibition de BRAF potentialise l’activation des cellules B et, agissant ainsi en synergie avec le potentiel immunologique de l’ipilimumab, améliore son activité thérapeutique

L’ipilimumab peut surmonter des mécanismes sélectifs de résistance moléculaire aux inhibiteurs de BRAF qui se développent généralement après quelques mois de traitement avec ces agents

L’association est cliniquement efficace et a moins d’effets secondaires par rapport aux deux agents utilisés seuls

L’inhibition de BRAF peut rapidement détruire les cellules tumorales, permettant la libération d’antigènes du mélanome qui sont effectivement traités par le système immunitaire qui est simultanément activé par l’ipilimumab. Ce processus devrait permettre à terme une reconnaissance plus efficace par les cellules T et l’élimination des cellules du mélanome

Explication de la réponse :Les cellules de mélanome détruites par l’inhibition de BRAF libèrent des antigènes du mélanome dans la circulation, activant ainsi les cellules T qui ciblent alors les cellules du mélanome. L’ipilimumab inhibe CTLA-4, un régulateur négatif de l’activation des lymphocytes T, ce qui permet au système immunitaire d’éliminer les cellules tumorales de mélanome. Les inhibiteurs de BRAF ne potentialisent pas l’activation des cellules B, et l’ipilimumab n’a pas d’effet sur les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF. L’association d’une immunothérapie et d’un inhibiteur de BRAF comporte un risque plus élevé d’effets secondaires que chaque agent en monothérapie.

Documents

Nouvelles perspectives de traitement pour les patients ...img.medscape.com/article/769/887/769887_french_transcript.pdf · YBruce Wilson, BSc Directeur Scientifique, WebMD Global,