Numérothématique Thrombose de stent · réalités Cardiologiques #318_Avril 2016 Numérothématique Thrombose de stent 3 N. MENEVEAU Pôle Cœur-Poumon, CHUJeanMinjoz,BESANÇON

Coordination : N. Meneveau

cardiologiques

û Mensuel # 318 • Avril 2016

Numéro thématiqueThrombose de stent

www.realites-cardiologiques.comLa FMC du cardiologue d’aujourd’hui pour préparer la médecine de demain

Entresto™ est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l’insuffisancecardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite.*Entresto™ est non remboursable et non agréé aux collectivités à la date de janvier 2016 (demande d’admissionà l’étude). Prise en charge selon les conditions définies à l’article L.162-16-5-2 du Code de la Sécurité Socialesuite à l’ATU de cohorte accordée du 21/04/2015 au 03/01/2016.

24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, 97 mg/103 mgcomprimés pelliculés

Les mentions légales sont disponibles sur le site internet de l’EMA : http://www.ema.europa.eu

* Résumé des Caractéristiques du Produit EntrestoTM

D151

24-1

6/01

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2214

4/PM

/012

-Jan

vier2

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettral’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

réalités Cardiologiques # 318_Avril 2016


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➞ N. MENEVEAUPôle Cœur-Poumon,CHU Jean Minjoz, BESANÇON.

Éditorial

La thrombose de stentdans tous ses états

L a thrombose de stent est une complication rare mais qui reste redou-table, grevée d’une mortalité élevée. Sa survenue est multifactorielle.Elle dépend du patient, de son traitement, de la lésion elle-même ou de

la procédure d’angioplastie. En l’espace de quelques années, l’évolution de latechnologie des stents et les progrès pharmacologiques obtenus avec les nou-veaux antiagrégants plaquettaires ont permis de réduire le risque de thrombosede stent de façon significative.

Plus récemment, l’imagerie endoluminale, en particulier la tomographie parcohérence optique (OCT), s’est montrée déterminante dans la compréhensiondu mécanisme de la thrombose et sa prise en charge. Dans le registre PESTO,conduit dans 17 centres français, l’OCT a identifié une cause mécanique poten-tiellement responsable de la thrombose dans 97 % des cas (malapposition, rup-ture d’une plaque de néo-athérome, sous-déploiement, mailles non couvertes).L’analyse de ces informations a permis de guider la stratégie thérapeutique dansplus de la moitié des cas. Il reste à déterminer si cette modification de la prise encharge est ou non associée à une réduction des événements cardiovasculaires.

La prévention des thromboses de stent repose en partie sur l’évolution desendoprothèses. La réduction de l’épaisseur des mailles, l’avènement de nou-velles drogues et de nouveaux polymères ont eu pour conséquence de réduirece risque. Les stents actifs à polymère biodégradable ou dépourvus de polymèreont montré des résultats prometteurs qu’il conviendra de confirmer en pratiqueclinique quotidienne. Il en est de même des stents entièrement biorésorbables.

Si les nouveaux inhibiteurs des P2Y12 se sont montrés efficaces à prévenir lesthromboses de stent dans les syndromes coronariens aigus, le monitoring de l’in-hibition plaquettaire par des tests spécifiques n’a pas fait la preuve de son bénéficeclinique. La thérapie sur mesure, comme celle testée dans l’essai ANTARCTICqui évalue l’ajustement de la posologie du prasugrel en fonction des tests pla-quettaires, pourrait améliorer l’efficacité et la sécurité d’emploi des inhibiteursdes P2Y12. Cette approche individuelle de la prise en charge pharmacologiques’applique déjà à la durée optimale de la bithérapie antiagrégante plaquettaire,qui peut être raccourcie dans certaines situations à haut risque hémorragique etprolongée au-delà de 1 an chez les patients à haut risque thrombotique.

Ce Numéro thématique de Réalités Cardiologiques a été élaboré par des auteurs ayantactivement contribué aux progrès accomplis ces dernières années dans le domainepharmacologique ou dans celui de l’imagerie. Tout ce que le cardiologue, interven-tionnel ou non, doit connaître de la thrombose de stent s’y trouve. Bonne lecture !

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PHARMACOVIGILANCE : 01 60 54 38 22 ou [email protected]. INFORMATION MEDICALE : [email protected]. Vous pouvez communiquer toutélément d’information relatif à la visite médicale de RCP Sante à cette même adresse. EXPLOITANT : Eurodep Exploitant - 10 rue Antoine de Saint Exupery -77290 Mitry Mory. DISTRIBUTEUR : RCP Santé, 13 rue Camille Desmoulins 92130 Issy-les-Moulineaux, [email protected]

Les données personnelles collectées et traitées par RCP Santé dans le cadre de ses relations avec les professionnels de santé sont enregistrées et réservéesà l’usage du ou des services concernés. Vous pouvez vous adresser au Directeur général de RCP Santé par courriel [email protected] obtenir communication et, le cas échéant, rectification ou suppression des informations personnelles vous concernant.

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Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.Rapiscan est un vasodilatateur coronarien sélectif destinéà être utilisé comme agent de stress pharmacologiquelors de la scintigraphie de perfusion myocardique (SPM)chez les patients adultes ne pouvant réaliser une épreuved’effort adéquate.

réalitéscardiologiquesComité d’HonneurPr J. Acar, Pr M. Bertrand, Pr J.P. Bounhoure,Pr J.P. Bourdarias, Pr M. Brochier, Pr J.P. Broustet,Pr A. Casassoprana, Pr J. Deanfield,Pr J.M. Gilgenkrantz, Pr P. Godeau, Pr R. Gourgon,Pr R. Grolleau, Pr L. Guize,Pr P. Hugenholtz, Pr J. Kachaner, Pr H. Kulbertus,Pr J. Lanfranchi, Pr P. Lesbre, Pr S. Levy,Pr J.M. McKenna, Pr J.M. Mallion, Pr G. Motté,Pr A. Nitenberg, Pr J.Y. Neveux, Dr J.P. Ollivier,Pr J. Puel, Pr M. Safar, Pr K. Schwartz,Pr P.W. Serruys, Pr R. Slama, Pr B. Swynghedauw,Pr P. Touboul, Pr P.E. Valère

Comité ScientifiquePr J. Amar, Pr P. Amarenco, Pr M.C. Aumont,Pr J.P. Bassand, Pr J.P. Becquemin, Pr A. Benetos,Pr A. Berdeaux, Pr J. Blacher, Pr J.J. Blanc,Pr O. Blétry, Pr M.G. Bousser, Pr E. Bruckert,Pr B. Chamontin, Pr B. Charbonnel, Pr A. Cohen,Pr S. Consoli, Pr Y. Cottin, Pr J.C. Daubert,Pr J. de Leiris, Pr H. Douard, Pr J.L. Dubois-Randé,Pr. H. Eltchaninoff, Pr J.L. Elghozi, Pr J. Ferrières,Pr M. Galinier, Pr J. Garot, Pr P. Gibelin,Pr T. Gillebert, Pr X. Girerd, Pr P. Guéret,Pr P.J. Guillausseau, Pr A. Hagège,Pr T. Hannedouche, Pr O. Hanon,Pr L. Hittinger, Pr B. Iung, Pr Y. Juillière,Pr E. Kieffer, Pr J.M. Lablanche, Pr A. Leenhardt,Pr J.Y. Le Heuzey, Pr D. Loisance,Pr J. Machecourt, Pr J.L. Mas, Pr G. Meyer,Dr J.P. Monassier, Pr J.J. Mourad,Pr G. Montalescot, Pr A. Pavie, Pr R. Roudaut,Pr D. Sidi, Pr M. Slama, Pr G. Slama,Pr J.L. Schlienger, Pr G. Steg, Pr D. Thomas,Pr C. Tribouilloy, Pr P. Valensi, Pr E. Van Belle

Comité de Lecture/RédactionDr B. Brembilla-Perrot, Dr J. Chapman,Dr B. Cormier, Dr X. Copie, Pr J.N. Dacher,Dr M. Dahan, Dr T. Denolle, Dr F. Diévart,Dr P. Dupouy, Dr F. Extramiana, Dr L. Fermont,Dr J.M. Foult, Dr D. Himbert,Pr Ph. Hoang The Dan, Pr P. Jourdain,Dr J.M. Juliard, Dr D. Karila-Cohen, Pr J.P. Laissy,Dr S. Lafitte, Dr D. Logeart, Dr D. Marcadet,Dr P.L. Massoure, Pr J.L. Monin, Dr M.C. Morice,Pr A. Pathak, Dr J.F. Paul, Dr D. Payen,Dr O. Paziaud, Dr F. Philippe,Dr G. Pochmalicki, Dr P. Réant, Dr Ph. Ritter,Pr J. Roncalli, Dr C. Scheublé, Dr L. Tafanelli,Dr B. Vaisse, Pr B. Verges

Rédacteur en ChefDr M. Genest

Conseiller ScientifiqueDirecteur des opérations spécialesDr F. Diévart

Directeur de la PublicationDr R. Niddam

Réalités Cardiologiquesest édité par Performances Médicales91, avenue de la République75540 Paris Cedex 11Tél. : 01 47 00 67 14, Fax : 01 47 00 69 99E-mail : [email protected]

Secrétariat de RédactionM. Meissel, A. Le Fur

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Rédacteur graphisteM. Perazzi

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Coordination : N. Meneveau

cardiologiques

û Mensuel # 318 • Avril 2016


www.realites-cardiologiques.comLa FMC du cardiologue d’aujourd’hui pour préparer la médecine de demain

3 Éditorial :La thrombose de stentdans tous ses étatsN. Meneveau

7 Incidence, facteurs prédictifset impact des stentsde dernière générationP. Deharo, Th. Cuisset

13 Place de l’OCT dans la compréhensiondes mécanismes de thrombosede stentG. Souteyrand, N. Amabile,P. Motreff

16 Durée des antiagrégants plaquettairesaprès stenting, gestion de la périodepériopératoire et des traitementsanticoagulants associésK. Blanchart, F. Beygui

23 Contribution des tests d’agrégabilitéplaquettaire: mythes et réalitésL. Cacoub, M. Kerneis, J. Silvain

28 En pratique, on retiendra

Un bulletin d’abonnement est en page 29.

Photo de couverture :© hywards@Shutterstock.

Avril 2016 #318


c’est aussi de bonsacides gras saturés

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Legrand P. Intérêt nutritionnel des principaux acides gras des lipides laitiers. Sci Aliments 2008 ; 28 (1-2) : 34-43.Actualisation des Apports Nutritionnels Conseillés (ANC) pour les acides gras. Avis de l’AFSSA du 16 mars 2010.

Phot

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Le beurre, de bons acides grasindispensables à une alimentation équilibrée.De bons acides gras insaturés> 30% de mono-insaturés (dont l’acide oléique) qui exercent un rôle favorable sur les risques cardio-vasculaires.> 3 % de poly-insaturés essentiels (oméga 3 et oméga 6) que l’organisme ne peut fabriquer.

De bons acides gras saturés> des AG saturés à chaîne courte et moyenne (11 %) qui n’augmentent pas le cholestérol, se métabolisent

rapidement et ne s’accumulent pas dans le tissu adipeux.> de l’acide myristique (11 %) qui module l’activité de certaines protéines cellulaires et exerce un effet favorable

sur le HDL cholestérol.> de l’acide stéarique (11 %) qui est métabolisé dans l’organisme en acide oléique.

Le beurre, c’est aussi des vitamines A et DUne noisette de beurre (10 g), c’est seulement 74 kcal

Mono-insaturésdont oléique

Oméga 3et oméga 6

CLA

Chaînes courteset moyennesMyristiqueStéariquePalmitiqueAutres

3%

7%

26%

11%

11%

11%

30%

1%

PAR JOUR20g



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RÉSUMÉ : Les facteurs de risque de thrombose de stent sont multiples et peuvent relever du patient, de sontraitement, de la lésion ou encore de la procédure d’angioplastie. Les stents actifs ont été développés dans lebut de réduire l’incidence des resténoses intrastent,processus compliquant environ 20 % des implantations destents nus. Les stents actifs de 1re génération ont contribué à réduire significativement ce risque. Néanmoins,un surrisque de thromboses de stent, en particulier tardives, a été rapidement identifié. Le mécanismephysiopathologique associe une inflammation chronique de l’endothélium au contact de la plateforme dustent (une fois que la drogue antiproliférative a été complétement libérée) à une endothélialisation retardée.Cela a conduit à l’extension à 1 an d’une double antiagrégation plaquettaire après un stenting coronaire.Les stents actifs de 2e génération sont caractérisés par des mailles plus fines, de nouvelles drogues et denouveaux polymères. Actuellement, les stents de dernière génération sont entièrement biorésorbables etpermettent de supprimer de façon théorique ce risque d’inflammation chronique. Néanmoins, les résultatsdes analyses post-marketing sont en faveur d’un taux non négligeable de thromboses de stent, en particulierlors d’une implantation dans le cadre d’un syndrome coronaire aigu.

Incidence, facteurs prédictifset impact des stentsde dernière génération

[ Incidence

L’incidence des thromboses de stent seconçoit selon le délai d’apparition et letype de stent implanté. Un panel impor-tant de stents nus ou actifs est à dispo-sition du cardiologue interventionnel,variantselonleurplateforme, l’épaisseurde leur maille, le type de polymère, sonépaisseur et son caractère durable, ainsique la drogue libérée (fig. 1).

Dans lesannées1990,marquant ledébutde l’implantation des stents coronaires,le phénomène de thrombose de stent arapidement été mis en évidence en rai-sondesagravitéclinique.L’introductiond’unedoubleantiagrégationplaquettairea conduit à une baisse très significativedes taux de thromboses de stent (25 % à

6 mois sous anticoagulants dans les pre-mières sériesen1991) [1].L’introductiondesstentsactifsde1re générationaconsi-dérablement réduit le taux de resténosesintrastentencomparaisonavec lesstentsnus, par l’intermédiaire de la délivrancede sirolimus et de paclitaxel au contactde l’endothélium [2].

Néanmoins, les cliniciens ont été rapi-dement alertés par un taux plus élevéde thromboses de stent (tardives et trèstardives) associé à l’usage de ces stentsactifs de 1re génération. Le mécanismephysiopathologique impliqué est lié à unretard d’endothélialisation et à une réac-tion d’hypersensibilité aux polymèresengendrant une inflammation localechronique. Cela a conduit à prolonger ladurée de bi-antiagrégation plaquettaire.

➞ P. DEHARO1,2, Th. CUISSET1

1 CHU de la Timone, MARSEILLE.2 Bristol Heart Institute,

ROYAUME-UNI.



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UltimasterMiStentComboDESyneOrsiroSynergyResoluteXiencePromus

Yukon PCEndeavorBioMatrixNobori

CypherTaxus

Plateforme ss ss ss CoCr ss CoCr PtCr CoCr PtCr CoCr CoCr ss CoCr CoCrmatérielleÉpaisseur de 132 140 120 91 87 81 91 74 60 81 100 64 80la maille (µm)Type de Durable Durable Biodégradable Durable Biodégradable Durable Durable Biodégradable Biodégradable Biodégradable Biodégradable Biodégradable BiodégradablepolymèreMatériau SIBS PEVA/PBMA PDLLA MPC/LMA/HPMA PDLLA PBMA/PVDF-HFP PBMA/PHMA/ PLGA PLLA PLLA PDLLA/PLGA PLGA PDLLA-PCLdu polymère

3-MPMA PVP/PVADistribution Circulaire Circulaire Abluminale Circulaire Circulaire Circulaire Circulaire Abluminale Circulaire Circulaire Abluminale Circulaire Abluminaledes couchesÉpaisseur du 22 13 10 6 5 8 6 4 7 < 3 5 10 15polymère (µm)Couche - - - - - - - - Carbure - Anti-CD34 - -supplémentaire de silicium AnticorpsDrogue libérée Paclitaxel Sirolimus Biolimus Zotarolimus Sirolimus Évérolimus Zotarolimus Évérolimus Sirolimus Novolimus Sirolimus Sirolimus Sirolimus

Fig.1 : Stents actifs. D’après Stefanini et al. Heart, 2014;100:1051-1061.

Tableau I.

Stents Patients Thromboses de stentprécoces

Thromboses de stenttardives

Thromboses de stenttrès tardives

SES vs BMSMauri et al., NEJM, 2007 [2] 4 545 0,5 % vs 0,3 % 0,1 % vs 1,0 % 0,9 % vs 0,4 %

PES vs BMSMauri et al., NEJM, 2007 [2] 4 545 0,5 % vs 0,5 % 0,4 % vs 0,3 % 0,9 % vs 0,6 %

ZES vs 1re G DES vs BMSKandzari et al., JACC C Int, 2013 [4] 3 616 0,62 % vs 0,11 %

vs 1,35 %0,31 % vs 1,73 %

vs 0,37 %

EES vs SESRäber et al., Circulation, 2012 [5] 8 031 0,6 % vs 1,0 % 0,1 % vs 0,3 % 0,6 % vs 1,6 %

EES vs PESRäber et al., Circulation, 2012 [5] 8 520 0,4 % vs 1,3 % 0,3 % vs 0,7 % 0,3 % vs 2,4 %

1re G DES polymère biodégradable vs SESStefanini et al., Lancet, 2011 [6] 1 707 2 % vs 2 % 0,4 % vs 1 % 0,4 % vs 2 %

2e G vs 1re G vs BMSTada et al., JACC C Int, 2013 [7] 18 334 0,5 % vs 0,7 %

vs 0,7 %1,0 % vs 2,2 %

vs 1,5 %

2e G DES polymère biodégradable vs SESStefanini et al., EHJ, 2012 [8] 4 062 1,1 % vs 1,5 % 0,2 % vs 1,3 %

2e G DES polymère biodégradable vs EESKereiakes et al., Circ C Int, 2015 [9] 1 684 0,4 % vs 0,6 % 0,1 % vs 0,1 %

ABSORB vs EESEllis et al., NEJM, 2015 [10] 2 008 1,1 % vs 0,7 % 0,5 % vs 0 %

3e G sans polymère vs BMSUrban et al., NEJM, 2015 [11] 2 466 1,0 % vs 1,2 % 1,1 % vs 1,0 %

BMS : bare-metal stent ; SES : sirolimus-eluting stent ; PES : paclitaxel-eluting stent ; DES : drug-eluting stent ; G : génération ; ZES : zotarolimus-eluting stent ; EES : everolimus-eluting stent.


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par lesétudesd’imagerieendocoronaire.Comme cela a déjà été notifié, les stentsactifsde1re générationsontassociésàunsurrisque de thromboses tardives.

La probabilité de survenue d’une throm-bose de stent est également corrélée aunombre de stents implantés et à leurlongueur [15]. Les stents de petit calibreou de calibre insuffisant par rapport à lalésion augmentent également ce risque.

Les malappositions ou sous-expansionsde stent sont également mises en cause,pouvant justifieruncontrôleendovascu-laire par imagerie intracoronaire.

Les fractures de polymères et le défautd’endothélialisation, ainsi que les dis-sections résiduelles post-stenting, sontdes facteurs favorisants identifiés par lesétudes d’imagerie.

4. Lésion

Les lésions complexes sont à haut risquede thrombose de stent. La revascularisa-tion d’occlusions chroniques augmentece risque, ainsi que les lésions de pontsveineux ou les resténoses intrastent. Les

2. Traitement antiagrégant

Le traitement instauré joue un rôlemajeur dans le risque de thrombose destent. L’arrivée des antiagrégants pla-quettaires (ticlopidine,puisclopidogrel)a clairement été un élément clé dans laprévention des thromboses, conduisantà la suspension des anticoagulants danscette indication [1]. Secondairement, lesnouveauxinhibiteursdurécepteurP2Y12plaquettaire ont prouvé une diminutionsignificative du taux de thrombose destent comparés au clopidogrel. Le prasu-grel est associé à une réduction de 58 %du risque relatif [12], alors que le ticagré-lor diminue de 32 % le taux de throm-boses de stent dans l’étude PLATO [13].

L’observance est, elle aussi, capitale. Unarrêt du traitement a clairement été asso-ciéàuneincidenceélevéedethrombosesde stent. C’est probablement le facteur leplus fortement associé au surrisque dethrombose de stent [14].

3. Procédure et stent

Les facteurs liés aux stents sont mul-tiples et ont été bien mis en évidence

Une durée de 1 an est recommandée parla Société Européenne de Cardiologieen cas d’implantation de stent actif de1re génération [3].

Lesstentsactifsde2e générationontalorsémergé. Ils sont caractérisés par de nou-velles drogues antiprolifératives (zota-rolimus et évérolimus). Ces innovationsont pour but de corriger les réactions tar-dives d’hypersensibilité liées aux poly-mères. Ceux-ci ont conduit à une réellesécuritéd’emploi.Untauxde thromboseinférieur à celui des stents de 1re géné-ration et à celui des stents nus a été misen évidence. La dernière génération destents, récemment commercialisée, cor-respondauxstentsactifsde3e génération(àpolymèresbiodégradables– isoformesd’acide polylactique ou acide polygly-colique principalement – ou sans poly-mère) et aux stents actifs entièrementbiorésorbables. Ces dernières prothèsesentièrement biorésorbables devraientpermettre, en théorie, d’éliminer ledéfaut d’endothélialisation et les réac-tions d’hypersensibilité tardives. De cefait, le risque de thrombose de stent trèstardive serait théoriquement nul.

Le tableau I offre une comparaison nonexhaustivedel’incidencedesthrombosesde stent en fonction du stent implanté.

[ Facteurs de risque

Ils sont multiples et pour la plupartbien identifiés. On distingue assez clas-siquement les facteurs de risque liés aupatient, au traitement antiagrégant, à lalésion, à la procédure et au stent (fig. 2).

1. Patient

Certains facteursderisque liésaupatientne sont pas modifiables. On retrouvele caractère diabétique sous insuline,l’insuffisance rénale chronique, l’alté-ration de la fraction d’éjection ventricu-laire gauche (FEVG) et l’existence d’unenéoplasie.

Thrombosede stent

Facteurs liés à l’AAPGénétique

Non-observanceClopidogrel vs P2Y12

Facteurs liés à la lésionBifurcationDissection

SCAOcclusions chroniques

Greffon saphène

Facteurs liés au patientInsuffisance rénale chronique

TabacDiabète

insulinodépendantFEVG

GénétiqueNéoplasie

Chirurgie prévue

Facteurs liés au stentet à la procédure

Nombre de stentsFracture

LongueurPetit calibre

MalappositionSous-taille

1re génération stent actif

Fig. 2 : Facteurs de risque de thrombose de stent. AAP : antiagrégant plaquettaire.



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Les polymères ont pour rôle d’assurerune meilleure diffusion et répartition duprincipeactif, ainsiquesa libérationpro-gressive. Comme cela a déjà été exposé,la persistance du polymère a été mise encause dans le processus d’inflammationrésiduelle ou hypersensibilité condui-sant à un surrisque de thrombose destent. Les stents actifs de 3e générationsont définis par l’absence de polymèreou par son caractère biodégradable ren-dant, à terme, le stent comparable à unstent nu. Les stents actifs biorésorbablesse sont également développés, permet-tant, en 2 à 4 ans, une disparition totaledes composants du stent. Plusieurs sonten cours d’évaluation. Le stent ABSORBest, à l’heure actuelle, le plus étudié.

1. Stents actifs de 3e générationsans polymère ou à polymèrebiodégradable

Les stents actifs à polymère biodégra-dable et/ou sans polymère peuventpotentiellementréduire le tauxdethrom-boses très tardives liées à la réactioninflammatoire et/ou à l’hypersensibilité

actifs de 2e génération en assurant undiamètre et une longueur de stent adap-tés, un déploiement à haute pressionet une post-dilatation. Les techniquesd’imagerie endocoronaire, bien que nonrecommandées en routine, peuvent êtretrès utiles pour évaluer les éventuellesmalappositions, sténoses,oudissectionsrésiduelles et fractures de stents.

[ Impact des stents dedernière génération

Tous les stents actifs actuellementcommercialisés ont les mêmes compo-sants ; ils diffèrent par la plateforme dustent, le type de polymère et la drogueutilisée. Le stent actif de 2e généra-tion à polymère durable délivrant del’évérolimus est considéré comme lestent de référence. On peut noter uneévolution claire dans le temps (fig. 3).Les stents actifs de dernière générationsont à opposer aux stents actifs de 1re et2e génération. Ils sont caractérisés pardes polymères durables biocompatiblesou résorbables.

lésions de type bifurcation augmententle risque de thrombose de stent.

L’implantation d’un stent lors d’unsyndrome coronaire aigu (SCA) est àplus haut risque. Cela est probablementmultifactoriel. Seraient impliqués lecaractère thrombotique ainsi que levasospasmesecondaire,quiaugmententla thrombogénicité localeet rendentpluscomplexe le calibrage du stent.

5. Prévenir la thrombose de stent

Il est, bien sûr, impossible de réduireà 0 % le risque de thrombose de stent.Certains facteurs de risque ne sont pasmodifiables. Il est néanmoins possiblede réduire le risque de thrombose destent associé à une angioplastie. Lasélectiondespatientsestprimordiale, ens’assurant de leur compliance, de l’ab-sence de geste invasif programmé et enévaluant leur risque hémorragique. Lesnouveaux inhibiteurs du P2Y12 doiventêtre privilégiés lorsqu’ils sont indiqués(syndrome coronaire aigu). Lors del’angioplastie, on privilégiera les stents

Couche depolymères

DrogueMailledu stent

Couche depolymères

Mailledu stent

Couche depolymères

DrogueMailledu stent DrogueMaille

du stent DrogueMailledu stent

Mailledu stent

Mailledu stent

Stent à polymèredurable

Stent à polymèredégradable Stent sans polymère Stent biodégradable

Fig. 3 : Représentation schématique de la structure de stents de 3e génération. D’après Stefanini et al. Heart, 2014;100:1051-1061.


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tion de stents biorésorbables (fig. 4). Ilsemble fluctuer entre 0 % et 2,4 % selonlesétudes.Le tauxélevédanscetteétudeserait lié à un surrisque en cas de syn-drome coronaire aigu, non confirmépour lemoment.Le risquemoyenestiméserait de 0,8 % à 30 jours et 1,2 % à10 mois, correspondant à 0,9 % en casd’implantation dans un contexte demaladie coronaire stable et 2,2 % en casde syndrome coronaire aigu [18].

Concernant lesautres stentsentièrementbiorésorbables, les résultats cliniquesdes stents biorésorbables DESolve(Elixir) n’ont pas été publiés. Le stentDREAMS (Biotronik) a été étudié chez46patientsavecdes résultatspeuexploi-tables.L’étudeBIOSOLVE-II est enphasede recrutement.

Bibliographie1. schömig a, neumann fJ, kastrati a et al.

A randomized comparison of antiplateletand anticoagulant therapy after the place-ment of coronary-artery stents. N Engl JMed, 1996;334:1084-1089.

2. mauri l, hsieh wh, massaro Jm et al.Stent thrombosis in randomized clinicaltrials of drug-eluting stents. N Engl J Med,2007;356:1020-1029.

taurer la vasomotricité et d’augmenter leremodelage positif artériel. Néanmoins,ce type de stent est caractérisé par unprofilmoinsbonque les stentsactifsnonbiorésorbables de dernière génération.

LescohortesABSORBApuisABSORBBconstituaient les deux études pilotesévaluant la1re et la2e générationdustentABSORBetassuraient0 %dethrombosede stent. L’essai ABSORB II, compa-rant le stent ABSORB au stent actif de2e génération délivrant de l’évérolimus,a publié des résultats intermédiaires à1 an. Il existe 5 % d’événements indé-sirables (majoritairement des infarc-tus) dans le bras ABSORB versus 3 %dans le bras stent actif conventionnel[17]. L’essai ABSORB III est un essai denon-infériorité qui offre une comparai-son randomisée entre stent ABSORB etstent actif de 2e génération délivrant del’évérolimus chez 2008 patients. Cetteétude est en faveur de la non-infério-rité du stent ABSORB. Néanmoins, cedernier est associé à des complicationsnumériquement plus fréquentes qu’encas d’implantation de stent actif [10].

Le taux de thromboses de stent n’est pasclairement maîtrisé en cas d’implanta-

associées aupolymère une fois la droguelibérée. Ils permettent d’obtenir unesurface de stent équivalente à celle d’unstent nu. La plupart des polymères bio-dégradables sont des isoformes d’acidepolylactique ou d’acide polyglycolique.Les études randomisées compilées dansune méta-analyse récente (89 essais et85490 patients) sont en faveur d’unesécurité d’utilisation comparable austent de 2e génération avec polymèredurable. À 1 an et à long terme, les stentsà polymères biorésorbables sont asso-ciés à une réduction du critère primaire(décès cardiovasculaires et infarctus),des infarctus, de la revascularisation duvaisseau cible, comparés aux stents nusou aux stents actifs de 1re génération.Néanmoins, les résultats sont équiva-lents à ceux des stent actifs de 2e géné-ration. Le taux de thromboses de stent à1 an est plus élevé dans le cas des stentsàpolymèrebiorésorbableversusunstentà l’évérolimus à polymère durable [16].

Une étude recente raporte une com-paraison randomisée d’un stent sanspolymère libérant du biolimus versusun stent nu avec une couverture par bi-antiagrégation plaquettaire de 1 mois.Celle-ci supporte la supériorité desstents de 3e génération sur les événé-ments cliniques. Les taux de thrombosesde stent sont numériquement inférieursdans ce groupe, sans significativité sta-tistique [11].

2. Stents totalement biorésorbables

Plusieurs stents actifs entièrementbiorésorbables ont été développés.Néanmoins, le stent biorésorbable déli-vrant de l’évérolimus avec un squeletteen PLLA (acide poly-L lactique) et unematriceenacidepoly-D-L lactique (stentABSORB) est le plus étudié. Ce stentn’est pas constitué de métal, mais d’unpolymère biorésorbable qui se dégradeau fil du temps et disparaît complète-ment en l’espace de 2 à 3 ans. Il permeten théorie d’augmenter la perméabilitéà long terme de la zone traitée, de res-

2,2 %0,3 %

1,2 %0,4 %

0,0 %0,0 %

0,0 %0,0 %

0,0 %0,0 %0,0 %

0,0 %

0,0 %0,6 %

1,4 %

2,4 %

1,4 %1,3 %

0,8 %

0,0 % 0,5 % 1,0 % 1,5 % 2,0 % 2,5 % 3,0 %

Kraak et al., AMC (EU 2014)ABSORB I (EuroPCR 2014)

Azzalini et al. (EuroPCR 2014)Abizaid et al., ABSORB EXTEND (EU 2014)

Serruys et al., ABSORB B (EU 2014)Onuma et al., ABSORB A (JACC CI 2013)

CORONARY CTO (EuroPCR 2014)Serruys et al., ABSORB II (Lancet 2014)

Registre ASSURE (EuroPCR 2014)BVS EXPAND (EuroPRC 2014)

Gori et al. (EU 2014)POLAR ACS (EuroPCR 2014)

Kajiya et al. (EU 2013)Diletti et al., BVS STEMI (EU 2014)

Kocka et al., PRAGUE-19 (EHU 2014)Wiebe et al. (CRC 2014)

Lelasi et al., Registre RAI (EU 2014)Capodanno et al., GHOST-EU (EU 2014)

Moyenne pondérée

Fig. 4 : Incidence des thromboses de stent précoces et globales. D’après Capodanno et al. EuroIntervention,2015:10.4244.



12

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13

RÉSUMÉ : La thrombose de stent est une complication rare, mais impliquant le pronostic vital des patients.Ses causes sont multifactorielles.L’angiographie coronaire reste très insuffisante pour rechercher une cause mécanique à ces thromboses destent. Avec l’imagerie endocoronaire, il est toutefois possible de les explorer de manière précise, notammentgrâce à l’apport de l’OCT (tomographie par cohérence optique),qui permet d’adapter la stratégie thérapeutique.Un registre français récent valide l’intérêt de l’OCT dans cette indication (registre PESTO).

Place de l’OCT dans la compréhensiondes mécanismes de thrombose de stent

L a thrombosedestentestunecom-plication rare, mais potentielle-ment mortelle. Elle est d’origine

multifactorielle. L’angiographie restetrès limitée pour rechercher une ano-maliemorphologiquepouvantexpliquerla thrombose et permettre d’adapter letraitement.

[ Définition

La thrombose de stent a été définiecomme suit par l’Academic ResearchConsortium en 2006 [1]:– unethrombosecertaineencasdeconfir-mation angiographique basée sur le fluxTIMI(associéeàunerécidiveischémiquede repos ou des modifications ECG ouuneélévationenzymatique)ouencoreencas de confirmation autopsique;– une thrombose de stent probable estdéfinie cliniquement en cas de mortinexpliquée dans les 30 jours suivant lapose du stent ou en cas d’infarctus dansle territoire de l’artère stentée;– une thrombose de stent est considé-rée possible en cas de mort inexpli-quée après le premier mois suivantle stenting.

En fonction du délai d’implantation, ondistingue: les thromboses aiguës (entre0 et 24 heures après l’implantation),subaiguës (entre J1et J30), tardives (entre1moiset1an)et très tardives (après1an).

La thrombose de stent est une complica-tion rare,mais potentiellement mortelle.Le taux de mortalité hospitalière est trèsvariable en fonction des registres, allantde 5 à 45 % [2]. L’incidence de la throm-bose de stent reste de 1 % à 1 an dans lesderniers registres.Le tauxde thrombosestardives et très tardives semble toutefoismoins élevé avec les stents actifs de der-nière génération.

Les thromboses aiguës et subaiguës sontsouvent dues à une complication procé-durale, tandis que les thromboses plustardivesontdescausesmultifactorielles.Dès2005,desregistresoudesétudesran-domisées ont permis de rapporter l’inci-dence et les facteurs de risque potentielsde thrombose à l’ère du stent actif [3, 4].L’arrêtprématurédutraitementantiagré-gant plaquettaire, l’insuffisance rénale,le diabète, l’altération de la fractiond’éjection du ventricule gauche appa-raissent comme des facteurs favorisant

➞ G. SOUTEYRAND1,N. AMABILE2, P. MOTREFF1

1 Service de Cardiologie,CHU, Clermont-Ferrand.2 Institut Mutualiste Montsouris,PARIS.



14

Devant la publication de ces nombreuxcas cliniques et de quelques études,l’OCT est apparue pour la première foisdans les dernières recommandationseuropéennes d’angioplastie dans l’ana-lyse des complications du stenting. Unregistre français impliquant 17 centresfrançais est en cours de publication dansl’European Heart Journal. 134 patientsprésentant une thrombose de stent ontété inclus. 120 ont peu bénéficié d’uneexploration OCT après thrombo-aspi-ration optimale. Il s’agissait, dans 75 %des cas, de thromboses très tardives.L’OCT a été réalisée dans 69 % descas de manière différée (délai médian:4 jours), ce qui a permis de découvrirune cause mécanique à la thrombosedans 97 % des cas.

Les causes de thrombose de stent retrou-vées ont été les suivantes:

lMalapposition (34 %) (fig. 1).

lRupture de néo-athérosclérose (22 %)(fig. 2A).

lSous-déploiement (11 %) (fig. 2B).

lMailles non couvertes (8 %) (fig. 2C).

lMailles à nu (8 %) (fig. 2D).

L’OCT a influencé la stratégie thérapeu-tique dans 55 % des cas. Ainsi, dans ceregistre, l’intérêt cliniquede l’OCTaprèsthrombose de stent est mis en avant,l’angiographie étant, quant à elle, lar-gement insuffisante pour la traiter demanière adéquate.

[ Conclusion

L’imagerie endocoronaire a désormaisune place prépondérante dans la gestiondescomplicationsdustenting.L’OCT,depar sa résolution, permet de rechercherdes anomalies morphologiques suscep-tibles de participer à la thrombose destent et d’adapter le traitement.

susceptible d’aider à la compréhensiondu mécanisme de thrombose et de gui-der la thérapeutique. L’OCT permet,au décours d’une angiographie, uneanalyse fine des stents et des complica-tions potentielles : malapposition desmailles, défaut de déploiement, défautde couverture néo-intimale des mailles,dissection en amont ou en aval dustent, présence de néo-athérosclérose,rupture de plaque, thrombus endolu-minal. L’identification, par l’OCT, de lacause de la thrombose est susceptiblede guider la prise en charge thérapeu-tique (thrombo-aspiration, ajustementdu traitement médical, geste addition-nel, que ce soit l’implantation d’unnouveau stent ou une post-dilatationau ballon).

Deux études récentes – Miyazaki et al.[8] et Guagliumi et al. [9] – ont comparéen OCT l’analyse des stents de patientsayant thrombosé à un groupe témoinn’ayant pas thrombosé. Ces deux étudesontmontrédemanièresignificativequ’ily avait plus de mailles non couvertes etmalapposéesdans legroupedespatientsayant thrombosé. La plus grosse étudeà l’heure actuelle a étudié des patientsprésentant des thromboses de stent tar-dives [10] à la fois après pose de stentsactifs ou de stents nus (33 stents). Danscette étude, l’OCT retrouvait une rup-ture de néo-athérosclérose chez tous lespatients ayant une thrombose de stentsnus et chez 70 % des stents actifs. Unedes limites de cette étude est la réalisa-tion de l’OCT sans thrombo-aspiration,or l’on sait qu’en présence d’une grossecharge thrombotique, l’OCT peut êtred’interprétation difficile. Néanmoins, larupture de néo-athérosclérose est l’unedes causes majeures de la thrombosede stent très tardive. Avec le vieillisse-mentdesendoprothèses implantées, elledevrait continuer à être l’une des causesprédominantes de la thrombose de stentdans le futur.L’OCTest l’examenderéfé-rence pour estimer cette néo-athérosclé-rose in vivo et adapter le traitement encas de rupture [11].

la thrombose, tout comme le traitementdes lésionsdebifurcation, lechevauche-ment de deux stents, la longueur totaledestent(s), le stenting des ostia… Autantde situations qui exposent à un sous-déploiement, à un défaut d’appositionet, à terme, à un défaut de réendothélia-lisation de l’endoprothèse.

[ L’imagerie endocoronaire

L’angiographie coronaire reste limi-tée pour diagnostiquer la cause d’unethrombose de stent. Et, dans les registresde thromboses de stent, l’attitude théra-peutique est de manière quasi systéma-tique une nouvelle angioplastie [5].

>>> L’échographie endocoronaire(IVUS) a été la première techniqued’imagerie endocoronaire à étudier lesmécanismes physiopathologiques dethromboses de stent très tardives. Leeet al. [6] ont publié en 2010, dans leJACC, une série de 30 thromboses trèstardives de stent (23 DES et 7 BMS)analysées en IVUS. Ils ne retrouvaientaucun cas de malapposition avec lesBMS (Bare-metal stents), alors qu’elleétaitprésente et potentiellement respon-sable dans 73 % des cas avec les DES(Drug-eluting stents). La thrombose trèstardive des BMS était liée à une rupturede néo-intima. Cette rupture de néo-intima est une notion récente. Les tra-vaux de Nakazawa, rapportés en 2011,soulignent la présence d’une néo-athé-rosclérose se développant tardivementdans les implants coronaires, et suscep-tible de se rompre et d’entraîner unethrombose [7]. Néanmoins, l’imageriepar échographie endocoronaire restelimitée par sa résolution et ne semblepas être le meilleur outil, notammentpour estimer une couverture de maillesou la malapposition.

>>> L’imagerie endoluminale fourniepar la tomographie par cohérenceoptique (OCT), dont la résolution est10 fois supérieure à celle de l’IVUS, est


15

Fig. 1 :Thrombose 4 ans après la pose d’un stent actif de 1re génération sur la coronaire droite.Malappositionsur tout le segment moyen de la coronaire droite découvert en OCT (étude PESTO).

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Fig. 2. A : OCT permettant de retrouver une rupture de néo-athérosclérose. B : thrombose de stent actif à3 semaines de l’implantation secondaire à un sous-déploiement du stent au niveau d’une branche latérale.C : resténose intrastent nu avec présence de néo-athérosclérose à 2 ans post-implantation. D : présence demailles à nu à 18 mois après l’implantation d’un stent actif (étude PESTO).

A

C

B

D



16

RÉSUMÉ : L’évolution de la technologie des stents et les progrès pharmacologiques obtenus avec les nouveauxantiagrégants plaquettaires ont permis de réduire au maximum les risques de thromboses de stent. Ainsi,dans la plupart des situations, la durée optimale de bithérapie recommandée après implantation de stentsactifs – classiquement 12 mois – peut être raccourcie jusqu’à 3, voire 1 mois dans certaines situations si besoin.Les associations d’anticoagulants et d’antiagrégants – de plus en plus fréquentes en raison de la présenceconcomitante de fibrillation atriale et de maladie coronaire – et les protocoles de bridge des antiagrégantsoraux en cas de chirurgie nécessitant un arrêt prématuré des antiagrégants, sont des situations encoreplus complexes pour lesquelles une approche individuelle mais aussi multidisciplinaire est nécessaire. Lesrecommandations européennes, en l’absence de validation scientifique des différentes stratégies possibles,laissent un champ relativement libre aux praticiens soignants pour décider de la stratégie la plus adaptéepour chaque patient.

Durée des antiagrégants plaquettairesaprès stenting, gestion de la périodepériopératoire et des traitementsanticoagulants associés

[ Durée de la bithérapieantiagrégante

En 1996, une publication de Schömiget al. a démontré la réduction des évé-nements cardiovasculaires majeurs etdes hémorragies grâce à l’association dedeux antiagrégants plaquettaires (aspi-rine et ticlopidine) durant 1 mois aprèsimplantation d’un stent nu comparati-vement à l’association AVK + aspirine[1], rendant ainsi possible l’utilisationquasi universelle des stents coronaires.Dans les syndromes coronariens aigus(SCA), l’intérêt de la poursuite decette bithérapie au-delà de 1 mois aété démontré dès le début des années2000 [2] via l’utilisation de la bithéra-pie antiagrégante aspirine + clopidogrelpendant 12 mois (étude PCI-CURE).

Les études ultérieures validant l’utili-sation des “nouveaux” antiagrégants(prasugrel et ticagrélor) par rapport auclopidogrel dans les SCA ont aussi com-paré les différentes bithérapies sur unedurée de 12 mois.

L’évolution des stents de moins enmoins thrombogènes avec des poly-mères biocompatibles, de même quedes traitements antiagrégants de plusen plus efficaces, ont réduit de façondrastique les risques de thrombosesde stent. Par conséquent, la questionde la durée optimale de cette associa-tion pour lutter efficacement contreles événements ischémiques, tout enlimitant au maximum la survenue decomplications hémorragiques, est légi-timement posée.

➞ K. BLANCHART, F. BEYGUIUnité de CardiologieInterventionnelleCHU Côte de Nacre,CAEN.


17

à la publication de nombreuses étudesd’interruption de la bithérapie, avec desdessins différents et des résultats parfoisdiscordants (tableau I).

Dans ce cadre, l’étude observation-nelle PARIS [6] datant de 2014 a mon-tré qu’une interruption de la bithérapieantiagrégante au cours du 1er mois post-implantation augmentait le risque dethrombose de stent, tandis qu’une inter-ruption après ce 1er mois était associéeà un faible risque de survenue de com-plications ischémiqueschezdespatientsdont 40 % avaient un SCA.

En raison de leurs caractéristiques, lesstentsactuelspermettentuneréendothé-lialisation plus rapide, tout en limitantla resténose intrastent et la thrombo-génicité [4]. Dans une méta-analyse de2014, l’utilisation des stents actifs denouvelle génération, comparativementaus stents nus, est associée à une réduc-tion des risques de thromboses de stent,denouvelle revascularisationetd’infarc-tus du myocarde [5]. La diminution desrisques de thromboses de stent d’uncôté et le risque hémorragique associéà la bithérapie prolongée de l’autre ontabouti logiquement à la mise en place et

Lors des premiers essais portant sur labithérapie au début des années 2000,100 % des stents implantés étaient desstents nus. Aujourd’hui, les stents actifssont largement prédominants. La néces-sité d’allonger la bithérapie antiagréganteavec les stents actifs de 1re génération dufait du risque accru de thrombose tardiven’est plus d’actualité avec les stents actifsde 2e à 4e génération. Le taux de throm-bosesdestentàlaphaseaiguëdesSCAestd’environ0,2 %avec lesstentsetdisposi-tifs modernes, alors qu’il était d’environ16 % au début des années 1990 [3] sousl’association aspirine + AVK.

Étude Publication Stent Durée(en mois)

Critère de jugementischémique

Critère de jugementhémorragique

Excellent Circulation, 2012 SES/EES 6 vs 12 = =Prodigy Circulation, 2012 PES/EES/ZES 24 vs 6 = l

Real/ZEST-LATE NEJM, 2010 PES/SES/ZES 12 vs 24 = =RESET JACC, 2012 SES/EES/PES 3 vs 12 = =MA EHJ, 2012 = l

OPTIMIZE JAMA, 2013 ZES 3 vs 12 = =ARCTIC int Lancet, 2014 40 %

1re génération18-30 vs 12 = = (majeurs)

l (tous)MA Lancet, 2014 = l

SECURITY JACC, 2014 Z/E/BES 24 vs 12 = * =TLPAS Circulation, 2015 PES 30 vs 12 s =ITALIC JACC, 2015 EES 24 vs 6 = =ISAR-SAFE AHA, 2014 ZES 12 vs 6 = = (TIMI) l (BARC)DAPT NEJM, 2014 P/S/E/ZES 30 vs 12 s* l

MA Lancet, 2014 = ?MA Am J Cardiol, 2014 ≥ 12 vs ≤ 6 = l

PEGASUS NEJM, 2015 > 12 vs 12 s l

OPTIDUAL EHJ, 2015 > 12 vs 12 ? =MA Catheter Cardiovasc Interv, 2015 ≥ 12 vs ≤ 6 = l

MA JACC, 2015 12 vs ≤ 6 = l

MA JACC, 2015 long vs court = * l

MA BMJ, 2015 > 12 vs 12< 12 vs 12

s*?

l

s

MA Lancet, 2015 court vs long = * s

MA : méta-analyse ; * : majoration de la mortalité toutes causes ; PES : stents actifs au paclitaxel ; SES : stents actifs au sirolimus ; EES : stents actifsà l’évérolimus ; ZES : stents actifs au zotarolimus ; BES : stents actifs au biolimus. = : pas de différence ; l augmentation du risque ; s diminutiondu risque par la bithérapie prolongée.

Tableau I : Tableau récapitulatif sur les durées de la bithérapie antiagrégante.



18

à 12 mois permet de réduire les risquesd’infarctus du myocarde et de throm-bose de stent au prix d’une majorationdu risque hémorragique.

>>> Une deuxième méta-analyse(4 études, 8163 patients) ne retrouveaucun bénéfice et confirme le risquehémorragique majoré avec le prolonge-ment de la bithérapie [15].

>>> Une troisième méta-analyse(10 études, 32135 patients) montre unediminution des complications hémorra-giques avec une bithérapie plus courte,maisunemajorationdurisquede throm-bose de stent [16].

>>> Enfin,unedernièreméta-analyse[17]portant sur 10 études (31666 patients)montreunemajorationsignificativedelamortalitéglobale, liéeàuneaugmentationde la mortalité non cardiovasculaire parles traitements prolongés.

l Qu’en est-il des recommandations?

Les recommandations européennes surla revascularisation myocardique de2014 [18], publiées avant les études etles méta-analyses récentes, préconisentla poursuite de la bithérapie antiagré-gante pendant au moins 1 mois en casd’implantation de stents nus, 6 moisen cas d’implantation de stents actifs et1 an après un SCA, et ce quelle que soitla méthode de revascularisation. Elleslaissent néanmoins une large place àl’adaptationindividualiséedecetteduréeenfonctiondurisquedupatient (<6moissihautrisquehémorragique;> 12moisencas de risque ischémique élevé).

Les réponses contradictoires apportéespar les études sur la durée idéale de labithérapie antiagrégante reflètent lavariabilité des patients et des présenta-tions cliniques, ainsi que les évolutionstechnologiques et pharmacologiquesqui, en réalité, rendent “obsolètes” lesstratégies thérapeutiques avant mêmequ’elles ne soient scientifiquement vali-

nementscardiovasculairesauprixd’unemajorationdessaignements.Ànoter tou-tefois qu’il existait une majoration desdécès toutescausesdans legroupebithé-rapie prolongée. Dans cette étude, 35 %des patients recevaient du prasugrel etles stentsde2e générationétaientutilisésdans 60 % des cas. L’analyse des sous-groupes de DAPT a révélé une interac-tionsignificativeavec le typedestent,unbénéfice de la bithérapie antiagréganteprolongée étant retrouvé avec les stentsde 1re génération. De façon concordante,la sous-étude de DAPT avec les stentsau paclitaxel de 1re génération – étudeTL-PAS [7] – a montré une diminutiondes événements ischémiques avec unebithérapie prolongée de 30 mois com-prenant du prasugrel comparativementà une durée classique de 12 mois, sansmajoration des saignements.

Enfin, l’étude PEGASUS [13] a comparéune bithérapie associant du ticagrélor(90 mg 2 ou 60 mg 2) et de l’aspi-rine à une monothérapie par aspirinechez des patients stables ayant eu unantécédent d’infarctus de myocarde 1 à3ansavant la randomisation.Elleamon-tré une diminution du critère primaireischémique dans les groupes ticagrélorauprixd’unemajorationdesévénementshémorragiques. Bien qu’il s’agisse d’uneétude de traitement médical, la plupartdes patients de la cohorte avaient desstents.Cependant, l’étudePEGASUSn’apas permis d’identifier les sous-groupesde patients bénéficiant particulièrementde ce traitement prolongé.

Devant ces résultats discordants concer-nant la durée optimale de la bithérapie,plusieursméta-analysesontétépubliéesafin de clarifier le message des études:

>>> Une première méta-analyse [14]incluant 10 études (32 287 patients)montre qu’une bithérapie de duréeinférieure à 12 mois diminue les com-plications hémorragiques sans majora-tion des événements ischémiques, alorsqu’une bithérapie de durée supérieure

De façon concordante, les études RESET[7] et OPTIMIZE [8] ont montré la non-infériorité d’une bithérapie courtede 3 mois, par rapport à une duréeclassique de 12 mois, après implanta-tion d’un stent actif en cas de maladiecoronarienne stable ou de SCA. Plusrécemment, l’étude ISAR-SAFE [9] aégalement démontré la non-inférioritéd’une bithérapie courte de 6 mois parrapport àuneduréeclassiquede12moisaprès implantation d’un stent actif, quece soit en situation stable ou après unSCA. L’étude ITALIC, bien que limitéepar un recrutement insuffisant, n’a pasretrouvé de différence entre une bithé-rapie de 6 ou 24 mois après mise enplace d’un stent actif dans une popula-tion à faible risque (exclusion des SCAavec élévation de la troponine). Enfin,l’étude française OPTIDUAL [10], pré-sentée à l’ESC cette année, comparantune bithérapie classique de 1 an à unebithérapieprolongéependant4ans, étaitnégative pour le critère primaire combi-nant mortalité toutes causes, infarctus etévénements hémorragiques majeurs. Ilexistait une réduction non significativedes événements ischémiques sans majo-ration des hémorragies dans le groupebithérapie prolongée, mais l’étude a étélimitée par une faible puissance et unarrêt prématuré des inclusions.

D’autres études ont montré des résul-tats différents rapportant un surrisquethrombotique après implantation destent actif et ont insisté sur l’intérêt de lapoursuite de l’association antiagréganteau-delà de 1 an. Dans une étude améri-caine publiée en 2007 [11], la poursuitede la bithérapie au-delà de 12 mois étaitassociée à une réduction de la mortalitéetdesrécidives ischémiquesencasd’im-plantation de stents actifs de 1re géné-ration comparativement aux stents nus.L’étudeDAPT[12]–comparantunestra-tégie de bithérapie prolongée (30 mois)après implantation d’un stent actif à unestratégie classique d’arrêt à 12 mois – amontré une diminution significative destaux de thromboses de stent et des évé-


19

ainsi qu’une réduction des événementshémorragiques après la 6e semaine dansle groupe trithérapie courte. Ces deuxétudes ont inclus des patients stables etdes SCA et, bien que limitées par leurtaille, elles tendent à montrer qu’untraitement moins agressif (AVK + clo-pidogrel) ou un traitement moins long(6 semaines) sont associés à une dimi-nution du risque de saignement sansaugmentation du risque d’événementscardiovasculaires majeurs. D’autresétudes sont actuellement en cours sur cesujet, parmi lesquelles l’étude MUSICAqui compare une bithérapie antiagré-gante à une trithérapie chez des patientsayant une FA à risque embolique faibleà modéré (CHADS ≤ 2) pris en chargepour une angioplastie.

Les AVK ont démontré leur efficacitédans la prévention de la thromboseartérielle et de la maladie coronaireen comparaison à l’aspirine, et dansla prévention d’événements thrombo-tiques après remplacement valvulaireaortique en comparaison au dabigatran.Enrevanche, laplacedesnouveauxanti-coagulants oraux – dabigatran, rivaroxa-ban, apixaban et edoxaban – nécessited’être précisée même si, intuitivement,ilspourraientêtre particulièrement inté-ressants dans cette indication en raisondu plus faible risque de complicationshémorragiques qui leur sont associéspar rapport aux AVK. Ainsi, les étudesPIONEER AF-PCI, RE-DUAL-PCI etOAC-ALONE vont comparer plusieursrégimes antithrombotiques incorporantrivaroxaban, dabigatran ou différentsanticoagulants respectivement.

l Que disent les recommandations?

Bien que l’équivalence entre les AVK etles anticoagulants directs oraux (ADO)ne soit pas démontrée et que les donnéessoient relativement éparses sur lesADO,les recommandations actuelles consi-dèrent que, selon les indications, l’atti-tude thérapeutique devrait être similaireentre AVK et ADO dans la FA. Dans les

lyser les risques ischémiques, coronaireset emboliques de la FA, et les mettre enbalance avec le risque de survenue desaignements. Pour cela, il faut s’aiderdes scores de risque, dont les plus uti-lisés sont le CHA2DS2-VASc et le scorede risque hémorragique HAS-BLED. Pardéfinition, en cas de maladie coronaireassociée à la FA, le score CHA2DS2-VASc est au moins égal à 1 et il existedonc une indication à un traitementanticoagulant.

Des étudesdecohortes,parmi lesquellesle registre danois [19], ont montré quel’adjonction d’un ou deux antiagré-gants plaquettaires en plus des antivita-mines K (AVK) chez des patients suivispour une FA et une maladie corona-rienne stable n’apportait pas de bénéficeen termes de prévention d’événementthromboembolique et majorait en outrele risque d’événements hémorragiques.Par ailleurs, la bi- ou monothérapieantiagrégante seule – sans AVK – dansce contexte est associée à une augmen-tation de la mortalité cardiovasculaire.

Ces travaux suggèrent que le traitementde choix chez les patients en FA ayantune maladie coronaire stable (> 1 anaprès un stent) est un traitement parAVK seul.

Dans le contexte de l’angioplastie coro-naire, l’étudeWOEST[20]acomparéunetrithérapieclassique–comprenantAVK,aspirineetclopidogrel–àunebithérapieAVK + clopidogrel, après implantationd’unstentchezdespatientsanticoaguléspour une durée de 12 mois. La prise declopidogrel seul, enplusde l’AVK,dimi-nuait les complications hémorragiquessans majorer les événements throm-botiques. L’étude ISAR-TRIPLE [21] acomparé une trithérapie aspirine + clo-pidogrel + AVK courte, de 6 semaines,à celle, plus classique, de 6 mois aprèsimplantation d’un stent actif. Elle aainsi montré l’absence de différencesignificative entre les deux stratégies entermes d’événements thrombotiques,

dées. Par rapport aux 12 mois validésdans les études pivots, le prolongementde la bithérapie diminue vraisembla-blement le risque ischémique chez lespatients à haut risque, au prix d’unemajoration du risque hémorragique,voire d’une augmentation de la morta-lité d’origine non cardiovasculaire. Enrevanche, le raccourcissement de labithérapie est associé à une réductiondu risque hémorragique, sans majora-tion évidente du risque ischémique. Ladurée idéale de la bithérapie antiagré-gante doit donc être adaptée à chaquepatient, en tenant compte du risqueischémique avant l’implantation dustent (antécédentscoronaires, traitementde base, présentation clinique, aspectsangiographiques), de la procédure d’an-gioplastie (type, nombre, localisationdes stents) et du risque hémorragique(âge, antécédents hémorragiques, trai-tements associés, comorbidités…). Lecardiologue interventionnel, disposantde l’ensemble de ces données, est doncau centre de cette gestion et devrait clai-rement mentionner et justifier le type etla durée de la bithérapie proposée pourchaque patient.

[ Et si mon patient est soustraitement anticoagulant ?

L’association des antiagrégants plaquet-taires aux anticoagulants oraux est uneproblématique posée fréquemment chezle coronarien, essentiellement en raisonde la fréquence de l’association de lamaladie coronaire et de la fibrillationatriale (FA),notammentchez lesujetâgé.Environ10 %despatientsprisenchargepour un SCA auront un épisode de FAdans les suites de celui-ci, et environ20 à 30 % des patients suivis pour uneFA ont des atteintes coronaires pouvantnécessiteruneangioplastie.L’évaluationdes avantages et des inconvénientsd’une trithérapie antithrombotique estparticulièrement importante dans cettepopulation à haut risque thrombotiqueet hémorragique. Il faut donc bien ana-



20

FA non valvulaire

Étape 1 :risqued’AVC

CHA2DS2-VASc = 1 CHA2DS2-VASc ≥ 2

Étape 2 :risque desaigne-ment

Bas à intermédiaire(HAS-BLED = 0-2)

Élevé(HAS-BLED ≥ 3)

Bas à intermédiaire(HAS-BLED = 0-2)

Élevé(HAS-BLED ≥ 3)

Étape 3 :étatclinique

Coronaropathiestable SCA Coronaropathie

stable SCA Coronaropathiestable SCA Coronaropathie

stable SCA

Si angioplastie Si angioplastie Si angioplastie Si angioplastie

Étape 4 :traitementantithrom-botique

0Bi- ou

trithérapieO A C

ou DAPA C

TrithérapieO A C Bithérapie

O C

ou DAPA C

Bi- outrithérapie

O A C Bi- outrithérapie

O A C

TrithérapieO A C

Bi- outrithérapie

O A C

Bi- outrithérapie

O A C4 sem.

BithérapieO A ou C

BithérapieO A ou C

BithérapieO A ou C

6mois Bithérapie

O A ou C

ou DAPA C

BithérapieO A ou C

BithérapieO A ou C

Bi- outrithérapie

O A C

12mois

Monothérapie O Monothérapie OAu

longcours

Temps depuisl’angioplastie

O Anticoagulant A Aspirine: 75-100 mg/j C Clopidogrel 75 mg/jDAP = double traitement antiplaquettaire.

Fig. 1 : Recommandations ESC sur la gestion de la bithérapie antiagrégante chez les patients en fibrillation auriculaire. D’après [22].


21

mieux 3 mois après l’implantation d’unstent nu (6 à 12 mois après un stentactif). En cas d’angioplastie au ballon,la chirurgie peut raisonnablement êtreprogrammée 2 semaines après la procé-dure.Chaquefoisquecelaestpossible, lachirurgie doit donc être reportée jusqu’àla fin de la durée prévue pour la bithé-rapie antiagrégante. Si cela n’est paspossible, la bithérapie antiagrégante ou,à défaut, l’aspirine doit être poursuivie.

Lorsqu’une interruption est indispen-sable, le clopidogrel et le ticagrélordoivent être interrompus 5 jours et leprasugrel 7 jours avant la chirurgie. Lareprise des antiagrégants doit être laplus précoce possible après l’interven-

interventionnel sera le plus à mêmed’évaluer le risque ischémique, certesselon ledélaide l’angioplastieet leprofildu patient, mais aussi selon les carac-téristiques de la procédure de l’angio-plastie. Une étude observationnelle amontré que l’arrêt non programmé pourmauvaise compliance ou saignementsaugmentait considérablement le risqueischémique, tandis que l’interruptionprogrammée de la double antiagrégationpour une intervention chirurgicale nesemblait pas augmenter de façon signi-ficative le risque ischémique [6].

Les recommandations européennesde 2014 préconisent de repousser unechirurgie, si possible 4 semaines et au

recommandationsESC2014sur la revas-cularisation coronarienne, la durée et lanature de la thérapie antiagrégante/anti-coagulante varient selon le risque embo-lique et hémorragique du patient, maisaussi selon le contexte de l’angioplastie(maladie coronaire stable ou SCA).

Ainsi, en cas de maladie coronairestable, la trithérapie ne doit pas excéder1 mois chez des patients à risque embo-lique modéré à important et à risquehémorragique faible. En cas de scoreCHA2DS2-VASc bas (≤ 1), la bithérapieantiagrégante (sans anticoagulant) peutêtre une alternative à la trithérapie. Encas de SCA chez un patient à bas risquehémorragique, on prévoit une trithéra-pie pendant 6 mois, puis la poursuite del’anticoagulant et un antiagrégant (aspi-rine ou clopidogrel). Chez des patientsà plus haut risque hémorragique (HAS-BLED≥ 3), la durée de la trithérapie peutêtre réduite à 1 mois, puis suivie d’unebithérapie associant anticoagulant etantiagrégant. L’autre alternative est defaire comme dans l’étude WOEST, avecd’embléeseulementunebithérapieasso-ciant un anticoagulant et le clopidogrel.À noter qu’en l’absence de données, iln’y a actuellement pas de place pourle ticagrélor et le prasugrel chez cespatients, ni pour une bithérapie asso-ciant anticoagulant et aspirine seule. Ungroupe de travail de l’ESC a publié, en2014,unarticledeconsensussur lapriseen charge de ces patients [22] (fig. 1) quiallait dans le même sens.

[ Gestion périopératoiredes antiagrégantsdans un contexte dechirurgie non cardiaque

Dans le cas de la gestion périopératoiredes antiagrégants, il est essentiel d’éva-luer le risque hémorragique et isché-mique du patient. Cette évaluation serade préférence multidisciplinaire entreanesthésistes, chirurgiens et cardiolo-gues interventionnels. Le cardiologue

Arrêt cangrélorDébut cangrélor*

Arrêtprasugrel

J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 H-1 à 6 H0 H + 4 à 6

Arrêtclopidogrel Chirurgie

Reprisecangrélor**

Repriseclopidogrel

* Cangrélor à débuter dans les 72 heures de l’arrêt de l’antiagrégant à la dose de 0,75 μg/kg/minpendant minimum 48 heures et maximum 7 jours.

** Si la voie orale est impossible.*** Avec la dose de charge de 300 à 600 mg dès que possible, ticagrélor ou prasugrel non recommandé.

Poursuite de l’aspirine 75-100 mg

Arrêtprasugrel

J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 H-1 à 6 H0 H + 4 à 6

Arrêtclopidogrel Chirurgie

Repriseanti-GP**

Arrêtanti-GP

Début anti-GP(tirofiban,

eptifibatide) Repriseclopidogrel

* Tirofiban 0,1 μg/kg/min, si clairance de la créatinine < 50 mL/min diminuer à 0,05 μg/kg/min.Eptifibatide 2 μg/kg/min, si clairance de la créatinine < 50 mL/min diminuer à 1 μg/kg/min.

** Si la voie orale est impossible.*** Avec dose de charge de 300 à 600 mg dès que possible, ticagrélor ou prasugrel non recommandé.

Poursuite de l’aspirine 75-100 mg

Fig. 2 : Protocole de relais avec le cangrélor.

Fig. 3 : Protocole de relais avec les anti-GP IIb/IIIa.



22

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tion. Des tests au lit du malade peuventêtre utilisés pour évaluer le degré d’inhi-bition de l’activation plaquettaire afinde raccourcir éventuellement ce délaiet de s’assurer de la restauration de lafonction plaquettaire. Si l’arrêt desantiagrégants comporte un risque isché-mique majeur (angioplastie très récente< 1-2 semaines) mais que la chirurgieest urgente, des protocoles de relaispeuvent être envisagés avec le cangré-lor (fig. 2) ou avec des anti-GPIIb/IIIa(fig. 3). L’aspirine doit être poursuiviedurant cette prise en charge.

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23

RÉSUMÉ: Il est bien démontré qu’une bithérapie associant l’aspirine et un inhibiteur du P2Y12 diminue lenombre d’événements cardiovasculaires après angioplastie [1], parmi lesquels la thrombose de stent. Cettethrombose aiguë de stent reste un événement rare mais grave, dont la cause peut être mécanique, liée à undéfaut d’inhibition plaquettaire entraînant une réactivité plaquettaire trop importante chez un patient donné.La réalisation des tests de la fonction plaquettaire reste dans cette indication un outil indispensable pour comprendrele mécanisme de cette complication et permettre de répondre à la question essentielle: “Le traitement que jeprescris a-t-il été pris et est-il suffisant pour protéger mon patient d’une récidive d’événement thrombotique?”En revanche, le monitoring de l’inhibition plaquettaire par ces mêmes tests, qui semblait une approcheséduisante et personnalisée, n’est actuellement pas recommandé du fait de l’absence de bénéfice prouvé dela réduction des événements cardiovasculaires majeurs dans les grands essais randomisés [2].

Contribution des tests d’agrégabilitéplaquettaire : mythes et réalités

L a thrombosedestentestunecom-plication dramatique, qui peutsurvenir de façon précoce ou à

long terme chez des patients ayant étérevascularisés par angioplastie percu-tanée. Elle s’accompagne d’une morbi-mortalité élevée liée à l’infarctus qu’elleentraîne,quipeut secompliquerdemortsubiteoud’unedéfaillancecardiaque.Letaux de décès des infarctus du myocardesecondaires à une thrombose de stentpeut atteindre 45 % malgré une revascu-larisation en urgence. Heureusement, lathrombose de stent reste un événementrare, son incidence étant variable: 0,5 %entre l’implantationdustentet J30, entre0,8 et 5,8 % à 1 an du stent selon le typede stent et la population étudiée.

Les mécanismes de la thrombose sontmixtes, liés à l’angioplastie – tels quela malapposition du stent, la rupture deplaquedenéo-athérosclérose, lesdissec-tions résiduelles récemment bien iden-tifiées grâce aux techniques d’OCT [3]– mais aussi à la réactivité plaquettaireet à des défauts d’inhibition [4].

La compliance du patient au traitementantiagrégant plaquettaire est un facteurextrêmement important, sachant quede nombreuses thromboses de stentsurviennent quelques jours après l’arrêtdu traitement, et ce d’autant plus quecelui-ci est interrompu brutalement,sans concertation avec le médecin réfé-rent. Les interruptions programmées,quant à elles, se passent bien, commecela a été démontré dans le registrePARIS [5]. Néanmoins, les dernièresdonnées de la littérature – études DAPT[6] et PEGASUS [7] – semblent en faveurd’un phénomène de “rebond” possible,même lors de l’arrêt programmé d’unantiagrégant.

Outre la compliance, le phénomène derésistance aux antiagrégants plaquet-taires–dont laplus fréquenteest la résis-tance au clopidogrel – peut toucher prèsde 30 % d’une population caucasienne(taux variable selon les populations) etreste un facteur de risque de survenued’événements cardiovasculaires graves(soit de nouvelle complication de la

➞ L. CACOUB, M. KERNEIS,J. SILVAINSorbonne Université – UniversitéParis 6 (UPMC), ACTION Study Group,INSERM UMRS 1166, ICAN,Institut de Cardiologie,Hôpital Pitié-Salpêtrière, PARIS.www.action-coeur.org



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>>> La mesure de la réactivité plaquet-taire après une nouvelle dose de chargeen inhibiteur du P2Y12 garde un intérêtpuisque l’absence d’inhibition plaquet-taire profonde après une nouvelle dosede charge fait suspecter un mécanismepharmacologique.

>>> La mesure de la réactivité plaquet-taire permet de s’assurer de la protectiondu patient par les antiagrégants plaquet-taires une fois passée la phase aiguë.

[ Reste-t-il une variabilité deréponse aux inhibiteurs duP2Y12 en 2016 ?

La variabilité au clopidogrel est connuedepuis près de 15 ans désormais,puisque l’une des premières publica-tions sur le sujet – celle de Paul Gurbeldans Circulation – date de 2003. Lavariabilité de la réponse individuelleau clopidogrel a bien été associéeau risque de récidive d’événementsischémiques sous traitement, commela thrombose de stent. Par ailleurs, ellea été reliée à un risque de saignementplus élevé chez les hyperrépondeurs.

La part génétique de cette variabilitéa été identifiée. Elle est expliquée parune diminution/absence de générationdu métabolite actif du clopidogrel dueà des variations dans l’efficacité ducytochrome P450. Certaines mutationsengendrent une perte de fonction ducytochrome (mutant CYP2C19*2 fré-quent, retrouvé chez environ 20 % de lapopulation caucasienne) responsabled’un métabolisme lent du clopidogrelet donc d’une hyporéponse ; d’autresaugmentent l’effet du cytochromecomme le mutant CYP2C19*17, entraî-nant une hypersensibilité au clopi-dogrel, avec comme conséquence unrisque hémorragique accru (5 à 10 %de la population) [8]. Les nouveauxagents antiplaquettaires (prasugrel,ticagrélor et cangrélor) offrent, certes,une meilleure inhibition plaquettaire

peu informative passé les deux ou troispremières heures, puisque les patientsreçoivent une nouvelle dose de trai-tement par un inhibiteur du P2Y12 ouun inhibiteur plaquettaire intraveineuxpuissant comme les anti-GpIIb/IIIa.

>>> La mesure de la réactivité plaquet-taire lors de l’événement peut être enrelation soit avec une hyperréactivitétransitoire liée à l’épisode aigu, soit avecun phénomène chronique de résistanceayant abouti à la thrombose.

>>> Enfin, certains tests comme l’agré-gométrie ne se prêtent pas à la pratiqueclinique, car ils nécessitent un labora-toire spécialisé, disponible à proximitéet ouvert au moment du cathétérisme.Cependant, le VASP est dosable sous24-48 heures sur un prélèvement stockéà température ambiante, et le VerifyNowpeut être utilisé très simplement par lepersonnel de la salle de cathétérismeavec un simple prélèvement sanguin.

On peut néanmoins y opposer plusieursintérêts:

>>> Même à la phase aiguë d’une throm-bosedestent,lamesuredelaréactivitépla-quettaire peut être informative. En effet,la double résistance aux inhibiteurs duP2Y12 et à l’aspirine est rare. La présencedelarésistanceàl’aspirineassociéeàcelledesinhibiteursduP2Y12doitfaireévoquerune non-compliance, qui reste une causefréquente de thrombose de stent.

plaqued’athérome, soitde thrombosedestent). Cette mauvaise réponse ou “résis-tance” aux antiagrégants plaquettaires,peut être mise en évidence et quantifiéepar les tests d’agrégabilité plaquettaire,qui peuvent alors apporter une aide auclinicien dans ces cas complexes.

[ De quel test parle-t-on ?Qu’appelle-t-on résistanceou hyperréactivitéplaquettaire ?

Il existeunemultitudedetestsdela fonc-tion plaquettaire, certains complexes etne pouvant être réalisés que dans deslaboratoires spécialisés, d’autres aucontraire plus simples d’utilisation, réa-lisablesaulitdupatient.Les tests lesplusfréquents sont décrits dans le tableau I.

[ Mesure de la réponse auxantiagrégants lors de lathrombose de stent

La thrombose de stent et l’infarctusqu’elle entraîne peuvent être à l’origined’une hyperréactivité plaquettaire, maisleniveaud’évaluationdel’inhibitionpla-quettaire – surtout du récepteur P2Y12 –à la phase aiguë de cet événement peutêtre mesuré et évalué. Cette mesure doitêtre interprétée avec certaines limites.

>>> La mesure de la réactivité plaquet-taire durant la thrombose de stent est

Tableau I : Avantages et inconvénients des tests d’agrégation plaquettaire.

Test Principe de mesure Avantages InconvénientsAgrégométrie– P2Y12– ASA

Agrégationplaquettaire

Référence historiquepour les études

Volume de sang importantTechnicien-dépendantLongue, difficile, coûteuseVariabilité interlaboratoire

VerifyNow– P2Y12– ASA

Agrégationplaquettaire

SimpleRapideSang totalPetit volume

Limitée si anémie outhrombopénie, ouinhibiteur de la GPIIb/IIIaCoût

VASP Agrégationplaquettaire

Sang totalPetit volumeSpécifique du P2Y12

Laboratoire et technicienspécialisés


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[ Y a-t-il encore un aveniraux tests des fonctionsplaquettaires en dehorsde la thrombose de stent ?

Bien que l’hyperréactivité plaquettairesous clopidogrel ait été reliée à une aug-mentation des événements ischémiqueset à la thrombose de stent, l’utilisationdu prasugrel et du ticagrélor dans le syn-dromecoronarienaigu(SCA)anettementdiminué l’intérêt des tests plaquettairesdanscetteindication.Pourleclopidogrel,encore utilisé majoritairement dans l’an-gioplastieélectiveetégalementdans30 %desSCA,lestroisgrandsessaisGRAVITAS[8],TRIGGER-PCI[11]etARCTIC[2]n’ontpas réussi à montrer de bénéfice cliniqueàuneadaptationdes traitementsavecdestests plaquettaires (tableau II).

L’étude GAMMA [12], parue en 2016 etréalisée chez des patients stentés dansun contexte de syndrome coronarienaigu (SCA), démontre que le génotypagerapide du CYP2C19 et la fonction pla-quettaire (testée par le VerifyNow) ontune corrélation faible, mais que l’utilisa-tion combinée des deux tests (génétiqueet plaquettaire) permet une améliorationdu pourcentage de patients dans la ciblethérapeutique biologique pour un antia-grégant plaquettaire (fig. 2). Néanmoins,

l’impact de la compliance reste impor-tante, puisque ces deux molécules nesont pas sensibles aux variants géné-tiques, ou très peu en ce qui concernele prasugrel [10]. Il reste malgré toutdes cas de thrombose de stent sous cestraitements qui sont peu expliqués etméritent des explorations.

avec peu de résistance, mais celle-ci apour corollaire une augmentation durisque d’hyperrépondeurs et du risquehémorragique [9].

Une résistance au prasugrel ou au tica-grélor est retrouvée dans 2 à 7 % descas en traitement d’entretien (fig. 1) et

Tableau II : Résultats des trois grands essais d’adaptation des traitements aux tests d’agré-gabilité plaquettaire

300

Résistancen = 300 patients

4,3 % 6,7 % 2 %

LPR 45,6 % 24,3 % 38,7 %

200

PRU

PRI(%

)

RPA

ADP(

%)100

100

50

0 0 0

20

40

60

VerifyNow P2Y12 VASP LTA

Registre de la Pitié-Salpêtrière. Personal data.

Fig. 1 : Résistance aux nouveaux inhibiteurs du P2Y12 (LPR, Low platelet reactivity ou hyperréponse auxinhibiteur du P2Y12). PRU : P2Y12 reaction units ; PRI : Platelet reactivity index ; RPA : Residual platelet aggre-gation ; ADP : Adenosine disphoshate.

Test Action thérapeutique RésultatGRAVITAS VerifyNow

(seuil PRU > 230)Augmentation de la dosede clopidogrel chez leshyporépondeurs

Meilleure réponsebiologique auclopidogrelPas de baissedes événementsthrombotiques à6 mois

TRIGGER-PCI VerifyNow(seuil PRU> 208)

Prasugrel versusclopidogrel chez leshyporépondeurs

Très peud’événements :essai arrêté

ARCTIC VerifyNow P2Y12et aspirine

Recharge en aspirineet clopidogrel durantl’angioplastie (+ GPIIb/IIIa) et augmentation dela dose de clopidogrelchez les hyporépondeursen traitement d’entretien

Pas de différence dutaux d’événementpar rapport au brasconventionnel sansmonitoring

Fig. 2: Proportion de patients dans la fenêtre thérapeutique biolo-gique d’inhibition du P2Y12 après randomisation (visite n° 1), aprèsgénotypage (n° 2) et après test de la fonction plaquettaire (n° 3).

9080706050403020100

Visite n°1 Visite n°2 Visite n°3

54,5

67,9

Sans 30-208 PRU

82,5



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mauvaise adaptation du traitement) etun dernier essai français, mené par legroupe de recherche français ACTION(www.action-coeur.org), vient d’être ter-miné. L’essai ANTARCTIC (Assessmentof a Normal versus Tailored dose of pra-sugrel After stenting in patients aged> 75 years to Reduce the Composite ofbleeding,stentThrombosisandIschemicComplications ; NCT01538446), cibleunepopulationàhautrisqueischémiqueet hémorragique, les SCA des personnesâgées (> 75 ans), en ajustant les seuilsde résistance et d’hyperréponse auxdernières recommandations, et en uti-lisant trois niveaux d’antiagrégation: leprasugrel 10 mg, le prasugrel 5 mg et leclopidogrel 75 mg.

Il s’agit d’une étude multicentriquevisant à évaluer l’intérêt d’une dose deprasugrel adaptée à un test biologique– le VerifyNow (bras monitoré) – encomparaison à une dose fixe de prasu-grel (bras conventionnel) (fig. 3). Le cri-tère principal de jugement est un critèrecomposite de mortalité cardiovascu-laire, infarctus, AVC, revascularisationen urgence, thrombose de stent et sai-

tests plaquettaires furent globalementsimilaires (classe IIb, niveau d’évidenceB). Les récentes recommandations del’ESC sur l’angor stable déconseillentles tests plaquettaires de routine avantouaprèsuneangioplastieélective (classeIII, niveau d’évidence A). Une prise deposition récente d’experts européensconsidère que les tests plaquettairesont une place pour des patients choi-sis, à haut risque de mauvais pronos-tic (risque de thrombose de stent et/oude saignements). Plus récemment, lesrecommandations européennes de 2015[13] ne mentionnent les tests que dansla détection de la persistance d’un effetantiagrégantavant lachirurgiecardiaque(5 à 7 jours après l’arrêt du ticagrélor oudu prasugrel).

[ ANTARCTIC, l’essai de ladernière chance pour lestests plaquettaires

Lesdéfautsdesétudesdutraitementper-sonnalisé via les tests de la fonction pla-quettaireontétéidentifiés (mauvais tests,mauvais seuils, mauvaise population et

le bénéfice clinique d’une telle stratégien’apasétédémontréparunessaiclinique.

[ Quelle place pour ces testsdans les recommandations ?

Au gré de ces études, les guidelines ontchangé. La première publication éditéepar une société savante remonte à 2011,alors que l’AHA et l’ACC donnaient unerecommandation faible de classe IIb(niveau d’évidence C) pour l’utilisationdes tests plaquettaires chez les patientsà haut risque ayant une angioplas-tie élective. Une recommandation declasse III (absence de bénéfice) décon-seillait l’utilisation de routine des testsplaquettaires. Une mise à jour de cesrecommandations a été secondairementpubliée en 2012, proposant que les testsplaquettaires soient considérés pour lespatients présentant un angor instableou un SCA-ST- Tropo + (même faibleniveau d’évidence, classe IIb, niveaud’évidence B).

Du côté européen, les premières recom-mandations de 2011 concernant les

Fig. 3 : Dessin de l’étude ANTARCTIC.

Groupe 2

Première estimation : VerifyNow P2Y12 : 2 semaines ± 2 jours

Deuxième estimation : VerifyNow P2Y12 : 2 semaines ± 2 jours

Cible thérapeutiqueHYPO-répondeur HYPER-répondeur

Prasugrel 5 mgPrasugrel 10 mg/j Clopidogrel 75 mg/j

Prasugrel 5 mg

Critère principal composite : mortalité cardiovasculaire, infarctus, AVC, revascularistion en urgence, thrombose de stent, saignements.

Prasugrel 10 mg/j Clopidogrel 75 mg/j

Bras monitoré : Prasugrel 5 mg

Groupe 1

Pas de surveillance

Bras conventionnel : Prasugrel 5 mg

n = 962 Patients ≥ 75 ans avec SCAtraités par angioplastie coronaire

(BMS ou DES)


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Thrombosis and Safety (GRAVITAS) Trial.Circulation, 2011;124:1132-1137.

9. andell p, James sk, cannon cp et al.Ticagrelor Versus Clopidogrel in PatientsWith Acute Coronary Syndromes andChronic Obstructive Pulmonary Disease:An Analysis From the Platelet Inhibitionand Patient Outcomes (PLATO) Trial.J Am Heart Assoc, 2015;4:e002490.

10. cuisset t, loosveld m, morange pe et al.CYP2C19*2 and *17 alleles have a sig-nificant impact on platelet response andbleeding risk in patients treated with pras-ugrel after acute coronary syndrome. JACCCardiovasc Interv, 2012;5:1280-1287.

11. trenk d, stone gw, gawaz m et al. ARandomized Trial of Prasugrel VersusClopidogrel in Patients With High PlateletReactivity on Clopidogrel After ElectivePercutaneous Coronary InterventionWith Implantation of Drug-Eluting StentsResults of the TRIGGER-PCI (TestingPlatelet Reactivity In Patients UndergoingElective Stent Placement on Clopidogrelto Guide Alternative Therapy WithPrasugrel) Study. J Am Coll Cardiol, 2012;59:2159-2164.

12. collet Jp, kerneis m, hulot JS et al. Point-of-care genetic profiling and/or platelet func-tion testing in acute coronary syndrome.Thromb Haemost, 2016;115:382-391.

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Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J,2011;32:2999-3054.

2. collet Jp, cuisset t, rangé g et al. Bedsidemonitoring to adjust antiplatelet therapyfor coronary stenting. N Engl J Med, 2012;367:2100-2109.

3. taniwaki m, radu md, zaugg s et al.Mechanisms of Very Late Drug-ElutingStent Thrombosis Assessed by OpticalCoherenceTomography.Circulation,2016;133:650-660.

4. cayla g, hulot Js, o’connor sa et al.Clinical, angiographic, and genetic fac-tors associated with early coronary stentthrombosis. JAMA, 2011;306:1765-1774

5. mehran r, baber u, steg pg et al. Cessationof dual antiplatelet treatment and cardiacevents after percutaneous coronary inter-vention (PARIS): 2 year results from aprospective observational study. Lancet,2013;382:1714-1722.

6. tarantini g, nai fovino l, tellaroli p et al.Optimal duration of dual antiplatelet ther-apy after second-generation drug-elutingstent implantation in patients with diabe-tes: The SECURITY (Second-GenerationDrug-Eluting Stent Implantation FollowedBy Six- Versus Twelve-Month DualAntiplatelet Therapy)-diabetes substudy.Int J Cardiol, 2016;207:168-176.

7. bonaca mp, bhatt dl, braunwald e et al.Design and rationale for the Preventionof Cardiovascular Events in PatientsWith Prior Heart Attack Using TicagrelorCompared to Placebo on a Backgroundof Aspirin–Thrombolysis in MyocardialInfarction 54 (PEGASUS-TIMI 54) trial.Am Heart J, 2014;167:437-444.

8. price mJ, angiolillo dJ, teirstein ps et al.Platelet Reactivity and CardiovascularOutcomes After Percutaneous CoronaryIntervention A Time-Dependent Analysisof the Gauging Responsiveness Witha VerifyNow P2Y12 Assay: Impact on

gnements à 1 an. Les résultats devraientdéfinitivement sceller le sort des testsd’agrégation plaquettaire en dehors dela situation de la thrombose de stent.

[ Conclusion

En résumé, les tests d’agrégation pla-quettaire n’ont pas réussi à démontrerun intérêt en pratique clinique pourguider une éventuelle thérapie anti-agrégante sur mesure. Nous attendonsdonc avec impatience les résultats del’essai ANTARCTIC pour sceller défini-tivement leur sort en pratique courantechez les patients traités par angioplastiecoronaire.Néanmoins, lorsd’unépisodeaussi grave qu’une thrombose de stent,une exploration des causes pharmacolo-giques et de la réponse au traitement viales tests sembleessentiellepouraider lespraticiens à comprendre le mécanismedes thromboses de stent chez leurspatients, et ainsi éviter une récidive.

Bibliographie1. hamm cw, bassand Jp, agewall s et al.

ESC guidelines for the management ofacute coronary syndromes in patientspresenting without persistent ST-segmentelevation: The Task Force for the manage-ment of acute coronary syndromes (ACS)in patients presenting without persistentST-segment elevation of the European



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Incidence, facteurs prédictifs et impact des stents de dernière générationû Les stents actifs de 1re génération sont associés à un surrisque de thromboses de stent tardives et très tardives,

nécessitant 1 an de double antiagrégation plaquettaire.

û Le mécanisme physiopathologique en cause est lié à une inflammation chronique et à une réaction de rejet dirigéescontre la plateforme du stent une fois la drogue libérée.

û Les stents actifs de 2e génération sont associés à des taux très bas de thromboses de stent. Le stent délivrant del’évérolimus avec polymère non résorbable est considéré comme la référence actuelle.

û Les stents actifs de dernière génération à polymère biorésorbable ont prouvé leur supériorité versus stent nuet stent actif de 1re génération en termes de thrombose de stent.

û Le concept de stents entièrement biorésorbables devrait permettre de supprimer les thromboses tardives ou trèstardives. Néanmoins, les données récentes sont en faveur d’un risque non nul de thrombose de stent.

û Il n’est pas possible de réduire à 0 % le risque de thrombose de stent. Cependant, certaines précautions peuventpermettre de prévenir ce risque.

Place de l’OCT dans la compréhension des mécanismes de thrombose de stentû La thrombose de stent est d’origine multifactorielle.

û Les causes de thromboses de stent varient en fonction des délais de thrombose (aiguës, subaiguës, tardiveset très tardives).

û La coronarographie présente de nombreuses limites pour rechercher les causes mécaniques de thrombosesde stent.

û L’OCT réalisé après déthrombose est l’examen de référence pour rechercher une cause mécanique et adapterle traitement.

Durée des antiagrégants plaquettaires après stenting, gestion de la période périopératoireet des traitements anticoagulants associésû La durée et le type de bithérapie antiagrégante doivent être guidés par le cardiologue interventionnel en tenant

compte des risques ischémique et hémorragique au cas par cas.

û La durée recommandée de la bithérapie avec les stents actifs récents est en général de 12 mois pour les syndromescoronariens aigus, et entre 3 et 12 mois pour la maladie coronaire stable

û Chez le patient sous anticoagulant, le traitement antithrombotique peut être une trithérapie (aspirine + clopidogrel+ anticoagulant) de durée réduite au minimum (1 à 6 mois) ou une bithérapie (clopidogrel + anticoagulant) en casde risque hémorragique élevé.

û Une chirurgie nécessitant l’arrêt des antiagrégants doit être reportée si possible à la fin de la durée prévue debithérapie.

û En cas d’intervention chirurgicale urgente et de risque ischémique important (dans les 4 premières semainessuivant l’implantation des stents), un relais périopératoire peut être réalisé avec tirofiban, eptifibatide ou cangrélor.

29


Contribution des tests d’agrégabilité plaquettaire : mythes et réalitésû La thrombose de stent est une complication rare mais grave de l’angioplastie percutanée.

û L’hyperréactivité plaquettaire est associée à un surrisque de thrombose de stent.

û Les tests d’agrégabilité plaquettaire, utilisés pour guider la thérapie antiagrégante, n’ont pas montré de bénéficesur la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs chez les coronariens stables, ni en post-thrombose de stentpour éviter les récidives.

û Les possibles bénéfices d’une thérapie sur mesure ont été testés dans l’essai ANTARCTIC, évaluant l’intérêt, sur unepopulation à haut risque ischémique et hémorragique, d’une dose de prasugrel adaptée au VerifyNow versus dosefixe, dont les résultats sont à paraître très prochainement.

û Ces tests ont un intérêt clinique pour aider les praticiens à comprendre le mécanisme des thromboses de stent chezleurs patients et ainsi éviter une récidive.

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Communiqués

Boehringer Ingelheim annonce la mise à disposition en France de Praxbind (idarucizumab), premier agent de réversionspécifique d’un AOD, en l’occurrence du Pradaxa. Praxbind est indiqué chez les patients adultes traités par Pradaxa quand uneréversion rapide de ses effets anticoagulants est requise :– pour une urgence chirurgicale ou des procédures urgentes ;– en cas de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés.

L’administration de Praxbind entraîne une réversion immédiate de l’effet anticoagulant de Pradaxa. L’étude pivot REVERSE-ADa montré que Praxbind annulait totalement l’effet de Pradaxa dans les minutes qui suivaient son administration et que ceteffet était maintenu au moins 12 heures.

Réservé à l’usage hospitalier, Praxbind se présente sous la forme d’une solution prête à l’emploi qui peut rapidement êtreadministrée en cas d’urgence. La posologie recommandée est de 5 g (2 x 2,5 g/50 mL) et s’administre par voie intraveineusesous forme de 2 perfusions consécutives de 5 à 10 minutes chacune, ou sous forme de 2 injections en bolus consécutives.

J.N.D’après un communiqué de presse du laboratoire Boehringer Ingelheim.

AOD et réversion

La Commission européenne a accordé au ticagrélor 60 mg une AMM, en association avec l’acide acétylsalicylique (AAS), dansla prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes ayant des antécédents d’infarctus du myocarde(IDM) et à haut risque de développer un événement athérothrombotique.

Cette nouvelle indication fait suite aux résultats de l’étude PEGASUS-TIMI 54. Cette large étude clinique, menée chez plus de21 000 patients, a évalué l’efficacité et la tolérance de Brilique 60 mg et de Brilique 90 mg 2 fois par jour, en association avecune faible dose d’aspirine, en comparaison à l’aspirine seule, sur la prévention secondaire des événements cardiovasculaires(décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal) chez des patients de plus de 50 ans ayanteu un infarctus du myocarde entre 1 à 3 ans avant inclusion dans l’étude et présentant au moins un des facteurs de risqued’athérothrombose suivants : âge ≥ 65 ans, diabète traité, second antécédent d’IDM, signes de coronaropathie multitroncu-laire ou insuffisance rénale chronique.

L’étude a démontré l’efficacité de la double antiagrégation plaquettaire avec le ticagrélor chez ces patients. Une réductionsignificative des événements cardiovasculaires a été observée dans les groupes traités par ticagrélor 90 mg et ticagrélor60 mg en association avec une faible dose d’aspirine en comparaison au groupe traité par aspirine seule : 7,85 % à 3 ans ;HR : 0,85 ; IC95 % : 0,75-0,96 ; p = 0,0080 et 7,77 % ; HR : 0,84 ; IC 95 % : 75-0,96 ; p = 0,0043 respectivement dans les groupestraités par ticagrélor 90 mg et ticagrélor 60 mg versus 9,04 % dans le groupe traité par aspirine seule. Une tendance similairea été retrouvée pour chacun des 3 composants du critère principal analysés individuellement. Une réduction des décès cardio-vasculaires et de la mortalité toutes causes a également été observée sans atteindre la significativité statistique.

Le dosage de 60 mg a été retenu pour un traitement au-delà de la première année chez les patients ayant des antécédentsd’IDM et à haut risque de développer un événement athérothrombotique compte tenu d’un rapport bénéfice/risque plusfavorable. Ce nouveau dosage de Brilique 60 mg devrait être disponible en France au cours du deuxième trimestre 2017.

J.N.D’après un communiqué des laboratoires AstraZeneca.

Nouvelle AMM européenne pour Brilique 60 mg (ticagrélor)

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Pradaxa® est indiqué dans la prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique (ES) chez les patientsadultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que :antécédent d’AVCou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans, insuffisance cardiaque (classe NYHA ≥ II),diabète,hypertension artérielle (1).Compte tenu de l’absence d’antidote et en l’absence de possibilité de mesure du degré d’anticoagulation en pratique courante,la prescription des anticoagulants oraux non AVK n’est préconisée qu’en 2ème intention, à savoir dans les cas suivants :

- chez les patients sous AVK,mais pour lesquels le maintien de l’INR dans la zone cible (entre 2 et 3) n’est pas habituellementassuré malgré une observance correcte ;

- chez les patients pour lesquels lesAVK sont contre-indiqués ou mal tolérés,qui ne peuvent pas les prendre ou qui acceptent malles contraintes liées à la surveillance de l’INR (2).

Praxbind® est l’agent de réversion spécifique du dabigatran et est indiqué chez les patients adultes traités par Pradaxa® (dabigatranetexilate) quand une réversion rapide de ses effets anticoagulants est requise :

- Pour une urgence chirurgicale ou des procédures urgentes- En cas de saignements menaçant le pronostic vital ou incontrôlés (3)

Non remboursé et non agréé aux collectivités à ce jour. Pris en charge selon les conditions définies à l’article L.162-16-5-2 duCode de la Sécurité Sociale suite à l’ATU accordée le 06/11/2015. Réservé à l’usage hospitalier▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

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NOUVEAU

1- Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa®

2- HAS. Commission de la Transparence.Avis.17 décembre 2014. www.has-sante.fr.3- Résumé des Caractéristiques du Produit Praxbind®

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Numérothématique Thrombose de stent · réalités Cardiologiques #318_Avril 2016 Numérothématique Thrombose de stent 3 N. MENEVEAU Pôle Cœur-Poumon, CHUJeanMinjoz,BESANÇON