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Ontogénèse de la douleur chez le
nouveau-né et sensibilisation
DU perfectionnement en anesthésie pédiatrique
Mars 2014
F. Babre, Bordeaux
• si transfusion in utero par voie trans abdominale à 23 SA
RCF, MAF
cortisol
β endorphines
noradrénaline
Fisk NM et al. Anesthesiology 2001
• pas de douleur si transfusion dans le cordon ombilical
« La perception de la douleur
• est une qualité inhérente à la vie
• présente chez tous les organismes vivants viables
• qui, bien qu’influencée par les expériences de la vie,
• ne requiert pas au départ d’expérience antérieure…
Anand KJS, Craig KD.
New perspectives on the definition of pain. Pain 1996
?
• réception
• transmission
• intégration
• modulation
• le rat nouveau-né ex utero (prématuré et à terme)
Rat Homme
Naissance 24 semaines de gestation
7 jours nouveau-né à terme
14 jours 1 an
• le fœtus d’agneau in utero
• axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien
• système sympathique
• Maturation neurologique
Houflin Debarge V. Le praticien en anesthésie réanimation 2007
Narsinghani U, Anand KJS. Lab animal 2000
Quels outils ? • modèles animaux
• études en clinique humaine
• In utero
• Ex utero
• douleur aiguë
• douleur chronique
• gestes de diagnostic anténatal ou thérapeutique
• pathologies : laparoschisis, occlusions intestinales, fractures
Mise en place des circuits nociceptifs
Partie 1
Récepteurs
• 7ème semaine : péribuccal
• 11ème semaine : face, paumes, plantes des pieds
• 15ème semaine : tronc, racines des membres
• 20ème semaine : toute la surface cutanéo muqueuse
- Poids
- Taille = 5-7 mm
• fibres A en premier
• fibres C ensuite
• neurotransmetteurs à partir de 12 SA
• parfois le circuit existe mais il n’y a pas encore les neurotransmetteurs
• rappels
• Fibres A = transmission rapide, douleur aiguë, piqûre
• Fibres C = transmission lente, douleur diffuse, brûlure
Fibres
Voies spino thalamo corticales
• début à 6 SA
• atteignent le thalamus entre 14 et 20 SA
• au niveau du cortex à partir de 17 SA
26-30 SA
À partir de 26 SA, tout est en place
• pour détecter l’influx nociceptif
• pour le transmettre de la périphérie au cortex
Mais le système est immature…
Immature car
Champs récepteurs
mal définis
Myélinisation
immature
Systèmes inhibiteurs
incomplets
• récepteurs
• transmission
• intégration
• modulation
Quelle transmission du message nociceptif ?
• champs cutanés larges réponse pas toujours appropriée
(queue du rat)
Récepteurs
Anand KJS. N. Engl. J. Med 1987
thalamus cortex Myélinisation
vitesses de conduction ralenties
• Absence de systèmes inhibiteurs matures à la naissance
Systèmes inhibiteurs
• 1ers systèmes inhibiteurs à partir de 12 SA
- enképhalines
- récepteurs mu, kappa, delta
7 SA
20 SA
récepteurs
surface cutanéo-muqueuse
Taille = 5-7 mm
6 SA
26 SA
20 SA
voies afférentes
thalamus
cortex (début 17 SA)
Poids = 250 g
Taille = 20 cm
Poids = 630 g
Taille = 30 cm
24 SA
Poids = 20 g
Taille = 7,5 cm
12 SA
systèmes inhibiteurs
• les systèmes inhibiteurs se développent essentiellement après la
naissance
augmentation très importante du seuil douloureux
pendant les six premiers mois de vie
THE DEVELOPMENT OF NOCICEPTIVE CIRCUITS
Maria Fitzgerald
NATURE REVIEWS, VOLUME 6, 2005
• Etude du réflexe de flexion provoqué par la stimulation
de la plante du pied chez le nn
stimulation mécanique nécessaire très faible
d’autant plus faible qu’enfant jeune
5 fois plus faible chez le préma par rapport au nné à terme
mesure par filaments de Von Frey corrélation âge gestationnel/seuil de retrait
• 29 SA -- 0,237 g • 41 SA –- 0,980 g
Fitzgerald M et al. Pain 1994
• Cutaneous reflexes have
• lower thresholds
• and more synchronized and prolonged muscle contractions
• which become less pronounced after 29–35 post conceptional
weeks in the human
• Thresholds for withdrawal from heat stimuli are also lower in
younger rats
• Quelle intégration consciente du message nociceptif ?
• Ne serait-ce pas que des phénomènes réflexes ?
« Cutaneous reflexes have lower thresholds and more synchronized and prolonged muscle contractions, which become less pronounced after 29–35 post conceptional weeks in the human »
= témoin que le circuit est en place au niveau médullaire
Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005
« Although these spinal reflexes should not be interpreted as evidence of pain awareness or ‘feelings’ »
Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005
« In preterm infants below 32 weeks, most pain responses, including facial expressions, seem to be largely subcortical. »
Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005
A Shift in Sensory Processing that Enables the Developing Human Brain to Discriminate Touch from Pain Lorenzo Fabrizi,Curr Biol. 2011; 21
• When and how infants begin to discriminate
noxious from innocuous stimuli is a fundamental question
• The results suggest that specific neural circuits necessary
for discrimination between touch and nociception emerge
from 35–37 weeks gestation in the human brain.
• étude via EEG avec des stimuli douloureux et non douloureux
• Before 35–37 weeks, touch and noxious lance evoke
nonspecific neuronal bursts
«Despite the existence of sensory reflexes from the first trimester of human fetal life, it is unlikely that the fetus is ever awake or aware and, therefore, able to truly experience pain, due to high levels of endogenous neuroinhibitors, such as adenosine and pregnanolone, which are produced in the feto-placental unit and contribute to fetal sleep states »
Fitzgerald M et al
Cas particulier in utero
Sensibilisation
Partie 2
• Si expérience douloureuse
= sensibilisation
Définition
• nnés à terme exposés à des ponctions au talon à répétition
durant les premières 24-36 h de vie
anticipation de la douleur avec augmentation de la réponse
douloureuse lors de ponctions veineuses ultérieures
Conditionning and hyperalgesia in newborns exposed to repeated heel lances
Taddio A et al. Jama 2002
• Douleur lors de l’accouchement
via forceps ou voie basse simple ou césarienne
lors des vaccinations à 8 semaines,
réactions comportementales
concentrations de cortisol
Mode of delivery and subsequent stress response Taylor A et al. Lancet 2000
altération de la maturation physiologique
avec modifications
à long terme et à court terme du système nociceptif
Taddio A et al. Lancet 1997
modifications du seuil douloureux
allodynie
hyperalgésie/hypoalgésie
douleurs chroniques
réponse
Seuil de douleur normal
Intensité de stimulation
allodynie hyperalgésie
réponse
normal
Intensité de stimulation
Fitzgerald M. Nat Rev Neurosci 2005; 6
hypoalgésie
Grunau RV et al. Pain 1994; 56
• Autres conséquences
aggravation des détresses respiratoires
(vasoconstriction pulmonaire hypoxique)
lésions intracérébrales
altérations comportementales
…
• agissent au niveau :
• récepteurs, synapses
• voies de signalisation
• balance excitateurs/inhibiteurs
• si lésion tissulaire
beaucoup de facteurs de croissance produits
et beaucoup plus par rapport à adulte
modifications au niveau des récepteurs
modifications spinales ? ie même dermatome
modifications supraspinales ? (dermatomes )
• modifications
• morphologiques
• ET fonctionnelles
Conséquences à court et long termes de cette sensibilisation
Priming of adult pain responses by neonatal pain experience: maintenance by central neuroimmune
activity
Beggs S , Brain 2011
Rats that experience hind-paw incision injury at 3 days of age,
display an increased magnitude and duration of hyperalgesia
following incision
in adulthood
in the 4 weeks following adult incision
when compared with those with no early life pain experience.
= microglial response in the dorsal horn
Abdominal sensitivity in the first year of life : comparison of infants with and without prenatally
diagnosed unilateral hydronephrosis Andrews KA et al. Pain 2002
• étude bilatérale du réflexe cutané abdominal
• recueil : seuil et degré de flexion
• hydronéphrose unilatérale
• en aveugle / avant et après chirurgie
• 30 contrôles / 77 hydronéphroses
• seuil abaissé chez 70% des enfants avec une hydronéphrose
du côté de l’hydronéphrose par rapport à l’autre côté
• altération de l’évolution du seuil douloureux si hydronéphrose
Demographic and therapeutic determinants of pain reactivity
in very low birth weight neonate at 32 weeks’ post conceptionnal age
Grunau RE et al. Pediatrics 2007
• 136 enfants, 32 SA
• prélèvement sanguin
• NFCS, FC, infant state
• réponse altérée
• si ponctions antérieures
• âge gestationnel à la naissance
• effet bénéfique de la morphine
Does neonatal surgery lead to increase pain sensitivity
in later childhood ?
Peter JWB. Pain 2005
• 164 enfants
• groupe contrôle = 1ère chir
• groupe 2 = 2e chir mais dans dermatome que la 1ère chir
• groupe 3 = 2e chir mais dans le même dermatome que la 1ère chir
• 1ère chirurgie dans les 3ers mois de vie
modif de la sensibilité douloureuse lors de la 2echirurgie ?
• besoins en fentanyl per op et dosages norépinéphrine
• comfort et vas, conso morphine, dosages norépinéphrine
• résultats
• si chir antérieure dans le même dermatome
par rapport naïf
• si chir ant dans dermatome
seulement en post op
Long term impact of neonatal intensive care and surgery on somatosensory perception in children born extremely
preterm Walker SM et al. Pain 2009
• 43 préma nés avant 26 SA en 1995
• appariés avec bb nés à terme par rapport à âge et sexe
• tests au niveau de l’éminence thénar
• sensibilité thermique chaud + froid
• pas de différence pour + mécaniques
• si préma + chir néonatale
• hypoalgésie thermique >
• si thoracotomie : thermique + mec
• noxious heel lance increases neuronal bursting activity in the
brain from the earliest age
raises the possibility that excess noxious input
may disrupt the normal formation of cortical circuits
and that this is a mechanism underlying the long-term
neurodevelopmental consequences and altered pain behavior
in ex-preterm children
A Shift in Sensory Processing that Enables the Developing Human Brain to Discriminate Touch from Pain Lorenzo Fabrizi,Curr Biol. 2011; 21
Mais pas si simple …
The innervation density of nociceptors
in the skin
is regulated
by access to
the local neurotrophins (NGF)
and brain-derived neurotrophic factor
Neonatal skin wounding during a critical neonatal period
• upregulates neurotrophin levels
• which results in prolonged hyperinnervation of the skin
Excess neurotrophins sensitize peripheral nociceptors,
thereby increasing their responses to noxious stimulation,
but only after postnatal day 10 (rat)
The consequences of pain in early life: injury-induced plasticity in developing pain pathways
Schwaller F, Fitzgerald M
Adults who have experienced neonatal injury
display increased pain and injury-induced hyperalgesia
in the affected region,
but mild injury
can also induce widespread baseline hyposensitivity
across the rest of the body surface,
suggesting the involvement of several underlying mechanisms,
depending upon the type of early life experience.
Peripheral nerve sprouting
and dorsal horn central sensitization,
disinhibition and neuroimmune priming
are discussed in relation to the increased pain
and hyperalgesia
while altered descending pain control systems driven, in part,
by changes in the stress/HPA axis
are discussed in relation to the widespread hypoalgesia
Finally, it is proposed
that the endocannabinoid system deserves further attention
in the search
for mechanisms underlying injury-induced changes
in pain processing in infants and children.
Eur J Neurosci. 2014; 39: 344-52
Neonatal hind paw injury alters processing of visceral and somatic nociceptive stimuli in the adult rat Wang J, J pain 2004, 5
• short-term somatic tissue injury to neonatal rats
during a well-defined critical period
alters several aspects of viscerosensory processing in the adult,
demonstrating that injury to one tissue affects sensory processing
throughout the body
• = Phénomène de sensibilisation
• au niveau médullaire
• et des fibres C
• varie selon l’âge lors de la stimulation (intensité et durée)
• varie selon le sexe
• varie selon l’attitude de la mère (rats)
• varie selon la nature de la stimulation douloureuse
Effets à court terme
• selon type de stimulation nociceptive
• selon le moment
Effets à long terme
Hindpaw incision in early life increases the hyperalgesic response to repeat surgical injury: Critical period and dependence on initial afferent
Activity Walker S et al, Pain 2009
• the first postnatal week represents a critical period
when incision increases hyperalgesia following repeat surgery
two weeks later
• With initial incision at postnatal day (P) 3 or 6, the degree of
hyperalgesia following repeat incision 2 weeks later was greater
than in animals having a single incision at the same age.
• At older ages (initial incision at P10, P21 or P40) responses did
not differ in repeat and single incision groups.
Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to cognitive and motor development at 8 and
18 months in preterm infants Grunau R et al, IASP 2009
Aim of this study :
1.To examine relationships between cumulative procedural pain (number
of skin-breaking procedures from birth to term, adjusted for early illness
severity and overall intravenous morphine exposure), and later cognitive,
motor abilities and behavior in very preterm infants at 8 and 18 months
corrected chronological age (CCA),
2.and further, to evaluate the extent to which parenting factors modulate
these relationships over time
• 211 infants (137 born preterm <32SA / 74 full-term controls)
• followed prospectively since birth
Poorer cognition and motor function
were associated with higher number of skin-breaking procedures
independent of
• early illness severity,
• overall intravenous morphine
• and exposure to postnatal steroids
• pas seulement les stimulations nociceptives qui jouent un rôle
le stress joue également
Lower parenting stress modulated effects of neonatal pain,
only on cognitive outcome at 18 months.
Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to
cognitive and motor development at 8 and 18 months in preterm
infants Grunau R et al, 2009
modifications irréversibles ?
Age dependent responses to thermal hyperalgesia and mechanical allodynia in a rat model of acute
postoperative pain Ririe DG et al. Anesthesiology 2003
• récupération plus ou moins rapide (fibres A)
selon âge au moment de la chir pour l’allodynie mécanique
• pas de variation de la récupération
en fonction de l’âge pour hyperalgésie thermique (fibres C)
Wound sensitivity as a measure of analgesic effects following surgery in human neonates and infants Andrews K et al. Pain 2002
• stimulation douloureuse chirurgicale abdo/contrôle
si douleurs chroniques seuil ipsi modifié avant chir
78% seuil du réflexe pendant au moins 24h
chir majeure (pyéloplastie)/mineure (hernie)
réascension si analgésie
Donc …
• prévenir ces modifications de développement
• à défaut les traiter en tenant compte des connaissances
Taddio A et al. Lancet 1997; 349
• enfants avec circoncision sans anesthésie
• enfants avec circoncision sous AL par Emla
• enfants sans circoncision
étude douleur lors d’une vaccination à 4 ou 6 mois
• 87 enfants, enregistrement vidéo de la vaccination, analyse de la vidéo en aveugle
Douleurs liées aux pathologies
• In utero
• Après la naissance
Douleurs liées aux soins
• Étude EPPIPAIN
= épidémiologie des gestes douloureux chez le nouveau-né
Les prévenir
Étude EPPIPAIN
• 13 centres de réanimation néonatale/ 5 SMUR pédiatriques
• sept 2005 - janvier 2006 / 431 nouveau-nés inclus
• gestes les + fréquents :
• aspirations trachéales
• ponctions au talon
• décollage adhésifs
• ponctions vasculaires périphériques
• pose de sonde gastrique
• 60 969 gestes
• 42 413 (69,6 %) douloureux
• 18 556 (30,4 %) stressants
• médiane (extrêmes) par nouveau-né était de 115 (4-613) gestes
• 16 (0-62) gestes par jour d’hospitalisation
• sur les 42 413 gestes douloureux,
• 79,2 % ont été réalisés sans analgésie spécifique pour le geste
les douleurs liées aux soins
les douleurs liées aux pathologies
réduction du nombre des gestes douloureux
regroupement dans le temps
anticipation
…
Il faut limiter, diminuer au max
Par exemple, laparoschisis
…
Les traiter
• des principes
• Diminution du stimulus nociceptif
• Activation voies inhibitrices descendantes
• Activation de systèmes de veille et d’attention
• …
• Traitements non médicamenteux
• Traitements médicamenteux
Saccharose et glucose 30%
Tétine et allaitement
Peau à peau, enveloppement toucher, stimulations multisensorielles
Soins de développement (NIDCAP)
• au départ seulement récepteurs et
• avec distribution diffuse au niveau moelle
• puis diminution progressive des et loc au niveau des couches
superficielles de la moelle dorsale (toute la corne dorsale au départ)
• à partir de P7
• prédominance des récepteurs à la naissance
• sensibilité à la morphine (étude électrophy)
ne dépend pas que du nombre de récepteurs (liaison qui intervient)
• période où sensibilité spinale importante (P21)
Ontogénèse des récepteurs opioïdes
Rahman W et al. Brain Res Dev 1998
the fact that neonates aged 7 days or younger
require significantly less morphine postoperatively
than older neonates
is consistent with the high levels of -opiod
receptor expression in the postnatal DRG and superficial
dorsal horn.
The functional expression of -opioid receptors
in both large A-fibre nociceptors and small C-fibre nociceptors
in the newborn, which only gradually become restricted
to small diameter C-fibre nociceptors might play a part
in this extra sensitivity to morphine
• mais intérêt des agonistes ?
• chez le rat : non (morphine + efficace)
• chez l’homme
• morphine
• action différente en fonction de l’âge
• action différente en fonction de la stimulation nociceptive ?
• opioïdes en intra thécal
• efficacité agonistes si stimulation mécanique ou thermique
• efficacité agonistes si mécanique, thermique chez les + âgés
ALR
Inflammatory pain and hypersensitivity are selectively
reversed by epidural bupivacaine and are developmentally
regulated.
Howard R. F, Fitzgerald M. Anesthesiology 2001
• étude chez le rat
• modèle de douleur inflammatoire
• efficacité de la bupivacaine
• d’autant plus efficace que rat jeune
• dexmedetomidine en IT
réversion hyperalgésie d’origine inflammatoire
à tous les âges après la naissance
à des doses < par rapport à adulte
Walker et al. Developmental age influences the effect of epidural dexmedetomidine
on inflammatory hyperalgesia in the rat pup. Anesthesiology 2005
D’autres pistes
• minocycline en IT
Intrathecal minocycline at the time of adult injury selectively prevented
both the hyperalgesia and early microglial reactivity associated
with prior neonatal injury.
Beggs S. Priming of adult pain responses by neonatal pain experience:
maintenance by central neuroimmune activity. Brain 2012
Mais des questions …
Pharmacological treatment of neonatal pain: in search of a new equipoise
AllegaertK, Tibboel D, van den Anker J
there are also emerging animal experimental data
on the impact of exposure to analgo-sedatives
on the incidence and extent of neuro-apoptosis
Semin Fetal Neonatal Med. 2013; 18
• avec le fentanyl :
• activation récepteur ORL-1 leucomalacie périventriculaire
• avec la kétamine :
• majoration de l’apoptose
• mais si douleurs répétées inflammatoires
amélioration si kétamine …
• avec la morphine : étude NEOPAIN
• lésions neurologiques
• effets hémodynamiques
Anand KJS et al. Anesthesiology 2007
Anand KJS et al. The Lancet 2004
Laudenbach V. Arch Pediatr 2000
overall exposure to iv morphine was associated with
poorer motor development at 8 months,
but not at 18 months CCA
Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to
cognitive and motor development at 8 and 18 months in preterm
infants Grunau R et al, 2009
Il faut évaluer
• échelles d’évaluation de la douleur
• Mesure de la NIRS au niveau cortical
• En parallèle, scores de douleur
• Bonne corrélation expression faciale / NIRS
Conclusion
• le moins de douleur
• le moins de stress
• quels traitements ?
Il faut mieux comprendre...
On est loin de tout savoir et il y a des découvertes étonnantes…
Maternal family history of hypertension attenuates neonatal pain response
France CR, Taddio A et al. Pain 2009
• 80 enfants
• vidéo pendant injection IM de vit K dans 1ère h de vie
moins de douleur (face + durée pleurs) si mère avec HTA