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• n° 525 • avril 2013 • 13

Figure 1. Ordonnance contenant un inhibiteur direct de la thrombine destiné à un patient en fi brillation atriale permanente.

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Rcommentaire

ordonnance

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http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2013.02.003

Ordonnance contenant un inhibiteur direct de la thrombine, chez un patient en fibrillation atriale permanente

L a fibrillation auriculaire ou atr ia le est le trouble du rythme cardiaque soutenu

(> 30 secondes) le plus fréquent, survenant particulièrement chez les sujets âgés ou porteurs de cardio-pathie. La prévalence de la FA dans la population est estimée à 0,5 % à l’âge de 50-59 ans et atteint 10 %

après l’âge de 80 ans. Elle est une fois et demie plus fréquente chez les hommes que chez les femmes, mais cette prépondérance mascu-line s’atténue avec l’âge.La FA peut être responsable de symptômes gênants et de compli-cations graves, hémodynamiques et thrombo-emboliques. Il s’agit

surtout d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) qui s’accompa-gnent d’une mortalité (20 % environ) et d’une morbidité (séquelles handi-capantes) importantes, avec un coût élevé pour la communauté.La mortalité des sujets ayant une FA est presque multipliée par deux par comparaison aux sujets qui n’en ont pas et cela, indépendamment de la mortalité liée aux cardiopathies et aux facteurs de risque associés [1].

Profi l du patientLe patient, Monsieur Cardi, est un homme âgé de 68 ans. Il est marié et père de deux enfants. Il est non-fumeur mais buveur occasionnel d’alcool. Il accepte les génériques.

Historique pathologique et médicamenteuxMonsieur Cardi souffre d’une cardio-pathie hypertensive avec hypertrophie ventriculaire gauche, qui a engendré une FA permanente. Les cardiologues consultés lui ont donc prescrit un traitement pour une cardioversion (amiodarone) ; l’usage d’anticoagulants n’est pas contre-indiqué. Le père du patient serait décédé d’un AVC à l’âge de 72 ans.

Mots clés• Amiodarone

• Anticoagulant

• Bisoprolol

• Dabigatran

• Fibrillation atriale

permanente

• Inhibiteur direct

de la trombine

Keywords• Amiodarone

• Anticoagulant

• Bisoprolol

• Dabigatran

• Direct thrombin inhibitor

• Permanent atrial

fi brillation

La fibrillation auriculaire ou atriale (FA) est un trouble du rythme cardiaque responsable de

symptômes gênants et de complications sévères. La dispensation d’une ordonnance du

suivi d’une FA permanente nécessite des conseils avisés.

Prescription containing a direct thrombin inhibitor, in patient with permanent atrial fibrillation. Auricular or atrial fibrillation (AF) is a condition which causes an irregular heart rate and is responsible for unpleasant symptoms and severe complications. The dispensing of a prescription for the follow-up care of permanent AF requires informed advices.

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Françoise

COUIC-MARINIER

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Recevabilité de l’ordonnanceL’ordonnance émane d’un médecin spécialiste. Elle est datée et signée (figure 1). Elle est recevable et non renouvelable car le médecin souhaite suivre son patient tous les mois. Il n’existe pas de générique pour Pradaxa®, tandis que l’amiodarone et le bisoprolol sont prescrits sous leurs noms de dénomination commune internationale. Ces molécules seront délivrées ainsi.

Questions préalables indispensables« Prenez-vous d’autres traitements (même en automédication) ? » Réponse : « Oui, du Ginkor fort®. Donnez-m’en une boîte, s’il vous plaît. » Réponse du pharmacien : « Je préférerais vous conseiller de la troxérutine seule (présente dans Ginkor fort®), car le Ginko biloba est une plante ayant a priori des pro-priétés antiagrégantes plaquet-taires, or votre médecin vous a prescrit Pradaxa®, fluidifiant san-guin. Il contient également de l’hep-taminol, molécule utilisée dans l’hypotension orthostatique, et pour les personnes hypotendues. Vous qui avez de la tension et des pro-blèmes cardiaques, il vaudrait mieux, par mesure de précautions, s’abstenir de prendre Ginkor fort®, même si cela fait des années que vous en prenez. »« Prévoyez-vous, dans les semaines à venir, une extraction dentaire ou des soins podologiques  ?  » Réponse : « Non » (si la réponse avait été positive, il aurait fallu préve-nir le spécialiste concerné en raison du risque hémorragique important). Dans le cadre d’une intervention chirurgicale programmée, il est nécessaire de prévenir l’anesthésiste de la prise d’amiodarone.

Analyse du traitement F Pradaxa® : le dabigatran étexi-

late est un inhibiteur direct de la thrombine (ou facteur IIa) libre et liée

au caillot. En se liant spécifiquement sur le site actif de la thrombine, Pradaxa® bloque tous les effets pro-coagulants de cette protéine : l’ac-tivation des plaquettes, la régulation positive des facteurs de la coagula-tion (V, VIII et XI), lesquels augmen-tent à leur tour la production de thrombine durant la phase d’ampli-fication de la coagulation et la trans-formation du fibrinogène en fibrine. Ce mécanisme d’action original per-met à Pradaxa® d’inhiber tant les effets de la thrombine libre que ceux de la thrombine liée à la fibrine du thrombus. À la différence des hépa-rines et des antivitamines K (AVK), son activité antithrombotique n’est pas médiée par des substances ou des facteurs intermédiaires. Il s’agit donc d’un “vrai” anticoagulant, alors que les AVK sont des “décoa-gulants”. La bio disponibilité est faible, mais il existe une légère varia-bilité inter- et intra-individuelle. La demi-vie de ce médicament est de 12 à 17 heures.Il n’existe pas d’interaction avec le cytochrome P450. Pour ces diffé-rents motifs, il n’est donc pas utile de recourir à une titration afin de définir la dose utile de Pradaxa® chez un malade donné. De plus, cet antithrombotique ne requiert aucune surveillance biologique de la coagulation [2].

F Bisoprolol : le bisoprolol est un β-bloquant connu et utilisé depuis longtemps contre l’angor et l’hyper-tension artérielle essentielle. Il est sélectif, c’est-à-dire qu’il a une forte affinité pour les récepteurs β1 du cœur. Il agit donc peu sur les récep-teurs des muscles lisses, qu’ils soient bronchiques, vasculaires ou régulants métaboliques (récep-teurs β2). Il n’a pas d’activité sympa-thomimétique intrinsèque, ni d’effet stabilisant de membrane. Enfin, il réduit efficacement le débit car-diaque et la consommation d’oxy-gène par diminution de la fréquence cardiaque et du débit (par diminution du volume d’éjection systolique).

F Amiodarone 200 mg : l’amioda-rone est un anti-arythmique qui permet l’allongement de la phase 3 du potentiel d’action de la fibre car-diaque, notamment grâce à une diminution du courant potassique, un effet bradycardisant par diminu-tion de l’automatisme sinusal, des propriétés antagonistes non compétitives alpha- et bêta-adré-nergiques, un ralentissement de la conduction sino-auriculaire, auricu-laire et nodale (surtout si le rythme est rapide), une augmentation des périodes réfractaires et une diminu-tion de l’excitabilité myocardique à l’étage auriculaire, nodal et ventricu-laire, ainsi qu’un ralentissement de la conduction et un allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.Parallèlement, une diminution de la consommation d’oxygène par chute modérée des résistances périphé-riques est observée, ainsi qu’une réduction de la fréquence cardiaque, une augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques et un maintien du débit cardiaque par diminution de la pression et des résistances périphériques, et absence d’effet inotrope négatif.

Eff ets indésirables F Pradaxa® : anémie, thrombo-

pénie, diminution du taux d’hémo-globine dans le sang, épistaxis, hémorragies digestives, hémop-tysie, hématomes, douleurs gastro-intestinales, dyspepsie, selles molles ou diarrhée, perturbation de la fonction hépatique, allergies.

F Amiodarone 200 mg® : dépôts au niveau de l’œil, pigmentations de la peau, troubles de la thyroïde, essoufflement, toux sèche, tremble-ments, troubles du sommeil, cau-chemars, baisse de la fréquence du cœur, nausées, vomissements.

F Bisoprolol : fatigue, ralentis-sement de la fréquence cardiaque, douleurs au niveau de l’estomac, nau-sées, impuissance. La prise le soir

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Fibrillation auriculaire.

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peut provoquer des troubles du som-meil, des cauchemars, ainsi qu’une hypotension artérielle ; il est donc nécessaire de bien respecter les heures de prise.

Signes d’alerte nécessitantune orientation chez le médecin traitantLe patient doit être orienté chez son médecin traitant s’il évoque des symptômes nouveaux comme :• des saignements (gencives, nez) ;• un œil rouge ;• une hématurie ou du sang dans

les selles ;• toute ecchymose inexpliquée ;• tout saignement ou tout autre symp-

tôme d’attente des lignées sanguine et plaquettaire (Pradaxa®).

Suivi du traitementD’une façon générale, l’utilisation de Pradaxa® ne requiert pas de suivi de l’activité anticoagulante en routine. Cependant, la mesure de l’anti-coagulation liée au dabigatran peut être utile en présence de facteurs de risque additionnels afin d’éviter une exposition excessive au dabigatran. La mesure de l’International norma-lized ratio (INR) est peu fiable chez les patients traités par Pradaxa®, et

des élévations faussement positives de l’INR ont été rapportées. De ce fait, cette mesure ne doit pas être pratiquée. En revanche, la mesure du temps de thrombine (TT) dilué, du temps d’écarine (ECT) et du temps de céphaline activée (TCA) peut fournir des informations utiles, mais ces tests n’étant pas standardisés, leurs résultats doivent être interprétés avec prudence.

F Contrôle de la pression arté-

rielle par le médecin traitant ou le pharmacien, et autocontrôle à domicile régulièrement.

F Prélèvements sanguins régu-

liers :

• numération-formule sanguine (NFS), plaquettes ;

• triglycérides (risque d’augmenta-tion sous bisoprolol) ;

• enzymes hépatiques (ALAT-ASAT, perturbées sous bisoprolol). F Contrôle annuel ou plus de

l’audition et de la vue (bisoprolol). F Contrôle annuel ou plus de la

fonction rénale.

F Contrôle annuel de la fonction

thyroïdienne car, avec l’amio-darone, une partie de l’iode se détache de la molécule et peut être retrouvée dans les urines sous forme d’iodure, correspondant à

6 mg/24 heures pour une prise quo-tidienne de 200 mg d’amiodarone. Le reste de la molécule, donc la plus grande partie de l’iode, est éliminé par voie fécale après passage par le foie.

Médicaments d’automédicationà proscrire avec ce traitement

F Certains anti-inflammatoires

non stéroïdiens (ibuprofène) et

l’aspirine doivent être proscrits (amiodarone et Pradaxa®).

F Tout traitement (même homéo-

pathique < 4 CH) à base de mille-

pertuis, inducteur enzymatique qui réduit, au bout d’une dizaine de jours, l’efficacité de l’ensemble des traitements pris par le patient, doit être évité.

F Certaines plantes à visée cir-

culatoire comme le Gingko biloba ou celles contenant des coumarines comme le petit houx et plus particu-lièrement le mélilot, et certaines pommades ou huiles essentielles (gaulthéries) contenant du salycilate de méthyle pouvant avoir un effet fluidifiant sanguin non négligeable sont déconseillées.

F Les crèmes anti-démangeai-

sons à base d’anesthésiques

locaux (amiodarone) ne doivent pas être utilisées.

Chronobiologie du traitement (sauf indication médicale contraire)Le médecin n’indique pas les moments de prise sur l’ordonnance. Le pharmacien doit donc les préci-ser au patient.

F Pradaxa® 110 : 1 gélule matin et soir pendant ou en dehors du repas. Les taux sanguins de Pradaxa® ne sont pas influencés par la consom-mation d’aliments ou le jeûne.En cas d’administration concomi-tante de Pradaxa® et des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (P-gp) (amiodarone, quinidine ou

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Références[1] Lévy S, Guize L. Fibrillation auriculaire. www.pifo.uvsq.fr/hebergement/cec_mv/236.pdf.

[2] Pradaxa, premier anticoagulant oral sans surveillance biologique. Actualité du médicament. Consensus Cardio n° 46, février 2009. www.consensus-online.fr/IMG/article_PDF/article_a233.pdf.

Déclaration d’intérêts :

l’auteur déclare ne pas avoir

de confl its d’intérêts en relation

avec cet article.

L’auteurFrançoise COUIC-MARINIERDocteur en pharmacie,

201 bis avenue du Général-

Leclerc, 54000 Nancy, France

marinier.francoise@wanadoo.fr

ordonnancecommentaire

vérapamil), aucune adaptation de la dose n’est nécessaire avec l’amio-darone ou la quinidine, mais la poso-logie doit être réduite à 220 mg, soit une gélule de 110 mg deux fois par jour, chez les patients traités à la fois par dabigatran et vérapamil. Dans ce cas, Pradaxa® et le vérapamil seraient pris simultanément. En cas d’oubli, il est toujours pos-sible de prendre une dose de dabi-gatran jusqu’à 6 heures avant la dose suivante programmée. Dans les 6 heures précédant le moment d’administration de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit, en revanche, pas être rattrapée. Le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser son oubli.

F Amiodarone 200 mg : 1 comprimé le matin, au cours du repas, avec un demi-verre d’eau, sauf le samedi et le dimanche. Effectivement, l’effet théra-peutique est long à apparaître (une semaine) et à disparaître (plusieurs mois après un traitement prolongé). Il est donc fréquent que le médecin prescrive des posologies élevées en début de traitement afin d’obtenir un effet plus rapide. Mais ces effets permettent également de prévoir des “pauses” thérapeutiques, permettant de limiter les effets secon-daires, notamment thyroïdiens.En cas d’oubli, il est nécessaire de prendre le comprimé le plus tôt pos-sible, sans doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

F Bisoprolol  : la pr ise d’un β-bloquant est vivement recom-mandée le matin, vers 8 heures, 15 minutes avant ou au début du petit-déjeuner (même en cas de décalage horaire) afin d’éviter la sur-venue de cauchemars. Le comprimé ne doit être ni mâché ni croqué. En cas de troubles digestifs, il est conseillé de le prendre avec un verre d’eau au milieu du repas.En cas d’oubli, il faut prendre le comprimé le plus tôt possible, sans doubler la dose pour compenser la dose oubliée.

Quelques précisions indispensables

F Le patient ne doit en aucun cas

arrêter le traitement sans avis médical.

F L’observance est indispen-

sable : il faut en effet prendre tous les médicaments, même en l’ab-sence de symptômes.

F Les analyses biologiques doi-vent être réalisées très régulière-ment.

F Avant toute prise de sang, il est nécessaire de prévenir l’infirmière de la prise de dabigatran.

F Avant tout soin infirmier, podo-

logique, dentaire ou tout examen

invasif, il faut signaler la prise d’anti-coagulants au professionnel de santé.

Conseils associés F En cas de palpitations sans

étourdissements, il est conseillé de se lever et de marcher lentement, puis, si les palpitations sont sou-daines et rapides, de s’asseoir et de prendre de profondes inspirations. En revanche, si les palpitations sont accompagnées d’étourdissements et d’une sensation de faiblesse, il est nécessaire de s’allonger et d’ap-peler le médecin.

F Toute exposition solaire doit

être évitée car cela peut entraîner des réactions cutanées allergiques importantes (amiodarone). Dans le même ordre d’idée, tout bronzage en cabine UV (ultraviolets) est proscrit. En période estivale, il est conseillé de sortir couvert, avec un chapeau, et d’appliquer une crème solaire d’indice élevé sur les zones laissées à l’air libre.

F Concernant les apports ali-

mentaires, il faut éviter l’excès de caféine (café, thé, boisson au cola, chocolat), de tabac et d’alcool (sur-tout d’alcools forts comme le cognac). De même, les apports de sel doivent être limités, tout comme doivent être évitées la plupart des eaux gazeuses, les formes efferves-centes de médicaments riches en

sodium et les graisses saturées ani-males (viandes, charcuteries, lait, fromage, beurre, préparations industrielles). Un régime riche en fruits et en légumes (choux, bananes) est, en revanche, tout à fait recommandé. La consom-mation d’aliments contenant de la vitamine K doit être régulière : choux (verts ou non, brocolis et chou-fleur), légumes à feuilles vertes (épinards, cresson, laitue, fèves, persil), ainsi que navets, tomates, abats…

F La pratique d’une activité

physique régulière est nécessaire (au moins 30 minutes 3 fois par semaine). Toutefois, il est décon-seillé au patient souffrant d’une FA de pratiquer un sport violent sans échauffement préalable comme il lui est recommandé d’éviter le stress. Il faut également proscrire les tra-vaux à risque de chute ou de bles-sures.

F En cas de réaction cutanée ou

de baisse de la vision, une consul-tation médicale est requise.

F Les examens sanguins pres-crits doivent être réalisés régulière-ment. En effet, le traitement par un inhibiteur direct de la thrombine n’est pas anodin et nécessite de respecter le calendrier des examens biologiques, qu’il faut, de plus, réa-liser systématiquement dans le même laboratoire. Il est également utile de savoir comment stopper un saignement bénin.

F Enfin, l’accord du médecin doit

avoir été obtenu avant toute injection intramusculaire, infiltration, extraction dentaire ou soin de pédicure. w