44
Pandémie grippale H1N1 et grossesse Document d'information Unité d'Obstétrique et Diagnostic Anténatal Chef d’Unité : Dr. Olivier Picone Dr. Caroline Trichot Dr. Anne-Claire Donnadieu Dr. Olivier Ami Dr. Céline Bernabé-Dupont Dr. Sihem Mazouz Information Grossesse / H1N1 pour les professionnels : 01 45 37 47 26 Service de Gynécologie-Obstétrique Chef de Service : Pr. René Frydman Hôpital Antoine Béclère 157, rue de la Porte de Trivaux 92141 Clamart Cedex Version du vendredi 7 août 2009

Pandémie grippale H1N1 et grossesse

  • Upload
    others

  • View
    2

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Document d'information Unité d'Obstétrique et Diagnostic Anténatal

Chef d’Unité : Dr. Olivier Picone

Dr. Caroline Trichot Dr. Anne-Claire Donnadieu Dr. Olivier Ami Dr. Céline Bernabé-Dupont Dr. Sihem Mazouz

Information Grossesse / H1N1 pour les professionnels : 01 45 37 47 26

Service de Gynécologie-Obstétrique Chef de Service : Pr. René Frydman

Hôpital Antoine Béclère 157, rue de la Porte de Trivaux

92141 Clamart Cedex

Version du vendredi 7 août 2009

Page 2: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 2

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Ont participé à l'élaboration de ce document Fédération Maternités Béclère -Bicêtre René Frydman – Chef de Service Maternité Béclère Hervé Fernandez – Chef de Service Maternité Bicêtre Renato Fanchin – Chef d'Unité de Procréation Médicalement Assistée Alexandra Benachi – Praticien Hospitalier Marie-Victoire Senat – Chef d'Unité d'Obstétrique et Diagnostic Anténatal Olivier Picone – Chef d'Unité d'Obstétrique et Diagnostic Anténatal Olivier Ami – Chef de Clinique Assistant Céline Bernabé-Dupont – Chef de Clinique Assistant Anne-Claire Donnadieu – Chef de Clinique Assistant Frédéric Lamazou – Chef de Clinique Assistant Erika Faivre – Praticien Hospitalier Caroline Trichot – Praticien Hospitalier Nadine Changeur – Cadre des consultations Valérie Tafforin – Cadre urgences et salle de naissances Sylvie Gasperowicz – Sage-Femme du Diagnostic Anténatal Annie Chauvin – Cadre, Surveillante générale Jocelyne Guichard – Sage-Femme, évaluation qualité Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Elisabeth Elefant Marie-Pierre Cournot Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique Valérie Martinez Service de Pneumologie – Hôpital Antoine Béclère Olivier Sitbon Département d'Anesthésie-Réanimation – Hôpital Antoine Béclère Frédéric Mercier Xavier Laboutique Service de Virologie – Hôpital Antoine Béclère Christelle Vauloup-Fellous CLIN Antoine Béclère Anne Sylvie Dumesnil – Présidente Céline Calvin – Cadre hygiéniste Service de Microbiologie-Immunologie Biologique Jean Winoc Decousser – Praticien Hospitalier - Responsable de l'équipe opérationnelle d'hygiène; Vice-Président du CLIN Service de Pédiatrie – Hôpital Antoine Béclère Sarah Coquery Service des Urgences Adultes – Hôpital Antoine Béclère Isabelle Chary Pharmacie de l'Hôpital Antoine Béclère Claire Vignand

Page 3: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 3

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Sommaire

INTRODUCTION 5

EPIDEMIOLOGIE DE LA GRIPPE H1N1 7

DEFINITIONS 7 GENERALITES 9 BULLETIN EPIDEMIOLOGIQUE DU 21 JUILLET (SOURCE : INSTITUT DE VEILLE SANITAIRE) 10 TRANSMISSION 11 DUREE D'INCUBATION ET DE CONTAGION 12 MORBIDITE 12 MORTALITE 13 TERRAINS A RISQUE 14 RESISTANCE 14

SYMPTOMES ET CONFIRMATION DU DIAGNOSTIC 15

SYMPTOMES CLINIQUES 15 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE 16 TECHNIQUE POUR L'ECOUVILLONNAGE NASAL 17

PARTICULARITES DE L'INFECTION CHEZ LA FEMME ENCEINTE 19

SIGNES DE GRAVITE 20

TRAITEMENT CHEZ LA FEMME ENCEINTE 21

PRINCIPES DU TRAITEMENT ANTIVIRAL 21 INDICATIONS CHEZ LA FEMME ENCEINTE 21 CONTRE-INDICATIONS 22 ORDONNANCE 23 TRAITEMENT EN CAS DE MENACE D'ACCOUCHEMENT PREMATURE 24

MESURES ASSOCIEES AU TRAITEMENT MEDICAMENTEUX 25

Page 4: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 4

Information

Grippe H1N1 et grossesse

RESUME DES MESURES 26 MESURES A PRENDRE CHEZ LA PATIENTE INFECTEE QUI VIENT D'ACCOUCHER 27

PREVENTION VACCINALE CHEZ LA FEMME ENCEINTE 28

PRISE EN CHARGE PROPOSEE A BECLERE 29

INFORMATION DU PUBLIC ET DES PERSONNELS DE SANTE EXTERIEURS 29 PRISE EN CHARGE AU QUOTIDIEN 30 CIRCULATION DES PATIENTES ET PRISE EN CHARGE 31

ALGORITHME DECISIONNEL 33

SITUATIONS CLINIQUES PARTICULIERES 34

CO-INFECTION A VIH 34

QUESTIONS FREQUENTES 35

INFOS ANNEXES - HISTORIQUE 37

HYPOTHESE CONCERNANT L'ORIGINE DE LA MALADIE 37 ÉVOLUTION DU VIRUS 38 GESTION DES STOCKS EN FRANCE 39

COORDONNEES ET REFERENCES UTILES 40

LIENS INTERNET UTILES 41

RÉFÉRENCES 42

Page 5: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 5

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Introduction

Virus H1N1 en microscopie à haute résolution

La grippe A (H1N1) (initialement appelée grippe porcine par l’Organisation mondiale de la santé) est une maladie respiratoire aiguë contagieuse provoquée par l’un des différents virus de la grippe A, l’Influenzavirus A sous-type H1N1, réapparue en 2009 sous une forme génétique nouvelle, transmissible d’homme à homme. Cette grippe a également été nommée, par différentes institutions internationales, grippe nord-américaine, grippe mexicaine ou grippe nouvelle avant que l’OMS ne recommande le nom de grippe A (H1N1) le 30 avril 2009. La souche porte le nom de S-OIV.(1)

Ce nouveau virus grippal, contenant des gènes de plusieurs virus connus d’origine porcine, aviaire et humaine, est un virus réassorti.(2) Aucun vaccin n’existe encore pour le moment contre cette souche et il semblerait que les vaccins existants contre la grippe saisonnière ne peuvent conférer une

Page 6: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 6

Information

Grippe H1N1 et grossesse

protection suffisante pour permettre une prévention efficace (de nombreux vaccins ont été réalisés au Mexique dans ce but, sans le succès escompté).

Compte tenu de la vitesse à laquelle se propage le virus A(H1N1), les autorités françaises prévoient que 20 millions de personnes, soit près d'un tiers de la population nationale (65 millions), pourraient être infectées par la nouvelle pandémie grippale d'ici à la fin de l'année, au lieu des 2,5 millions habituellement touchées par la grippe saisonnière. La communauté internationale se prépare à une pandémie mondiale qui toucherait plus de 2 milliards de personnes.(3-8) Selon le dernier bulletin de l'Institut national de veille sanitaire (INVS), établi mardi 21 juillet, 793 cas confirmés ou probables de grippe A(H1N1) ont à ce jour été recensés en France, dont 103 dans les territoires d'outre-mer. La semaine passée (du 20 au 25 juillet), le nombre de cas a doublé en Grande Bretagne, dépassant les 100 000 cas. Ce pays a néanmoins brassé plus de déplacements de personnes provenant de zones contaminées que la France.

L’évolution de la grippe A H1N1 dépend des individus concernés. Il n'est pas possible de prévoir l’évolution de ce virus avec certitude. Habituellement, la grippe A H1N1 évolue favorablement vers la guérison en une semaine (parfois plus).

La femme enceinte constitue un terrain fragile et à haut risque de forme plus sévère. Plusieurs cas de pneumopathie virale fulminante ont en effet été rapportés avec une issue maternelle fatale pour le virus H1N1. Peu de données sont disponibles dans la littérature. Une étude publiée le 29 juillet dans le Lancet(9) rapporte 6 décès maternels pour 11 hospitalisations avec forme sévère parmi 34 femmes enceintes déclarées infectées aux USA sur une période courte située au début de la pandémie, de mi-avril à mi-mai. Le taux de mortalité et la gravité de la maladie pourrait donc être bien supérieur au taux attendu. Toutes les patientes décédées ont reçu du Tamiflu tardivement (plus de 6 jours après le début des symptômes). Une était au premier trimestre, et cinq autres au-delà d'un terme de viabilité pour lequel une césarienne a été réalisée. Pour la moitié d'entre-elles, la césarienne a été réalisée dans le box des urgences alors que la patiente était mourante. Les nouveau-nés n'étaient pas infectés. L'une d'entre elle était obèse, une autre asthmatique. 4 étaient jeunes, en bonne santé, et sans antécédents.

La mise en place de ce document a pour but de former le personnel de la maternité et permettre l'information(10) de la population ou des praticiens qui seront confrontés à cette infection chez des patientes enceintes, à définir les conduites à tenir pour la pandémie à venir chez la femme enceinte, et à répertorier les cas de contage pendant la grossesse pour permettre un suivi épidémiologique dans cette population à risque.

Page 7: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 7

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Epidémiologie de la grippe H1N1

Définitions

Contact étroit Un contact étroit est défini par(11) "avoir pris soin ou vécu avec une personne qui est un cas confirmé, probable, ou suspecté de grippe A, ou avoir été dans une position où il y avait une forte probabilité de contact avec des gouttelettes en provenance du tractus respiratoire ou de n'importe quel fluide d'une telle personne. Les exemples de contact étroit incluent le flirt, les embrassades, le partage de nourriture ou de boissons, l'utilisation de la même vaisselle, l'examen clinique des voies respiratoires d'un patient, l'intubation trachéale, la mise en place d'un aérosol... Le contact étroit n'inclut pas les activités telles que marcher à coté d'une personne infectée, ou rester assis à côté d'un patient symptomatique dans une salle d'attente." Néanmoins, un contact < 1m50 pendant au moins une heure peut faire considérer qu'il y a eu contact étroit.

Cas suspect Défini par un individu avec une maladie respiratoire aiguë fébrile (Température > 38°C) avec l'apparition des symptômes :

- Dans les 7 jours après un voyage en zone affectée; ou - Dans les 7 jours après un contact étroit avec un cas confirmé ou probable d'Influenza A

Cas probable Défini par un individu avec une maladie respiratoire aiguë fébrile (Température > 38°C) avec un test positif pour le virus de la Grippe A, mais non groupable par les agents utilisés pour détecter le virus de la grippe saisonnière. Ou bien un individu avec une maladie cliniquement évocatrice de la grippe A et qui est décédé.

Page 8: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 8

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Cas confirmé Défini par un individu dont les tests de laboratoire ont confirmé l'infection par la grippe A.

- Real Time RT-PCR - Culture virale - Quadruplement du taux d'Anticoprs sur deux prélèvements à 15 j d'intervalle

Page 9: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 9

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Généralités

Les pays les plus touchés sont le Mexique, les Etats-Unis, le Canada et l'Australie.(12)

A la faveur du déplacement de millions de vacanciers, les autorités européennes s'attendent à une forte propagation de la grippe A(H1N1) sur le continent durant l'été.

Dans un foyer, chaque personne malade contamine en moyenne un quart environ des autres membres de la famille, comme dans le cas d’une grippe saisonnière.

L'OMS (Organisation Mondiale de la Santé), le CDC (Center for Disease Control) américain, et la plupart des pays industrialisés publient un bulletin hebdomadaire de veille sanitaire dont tous les éléments concordent actuellement sur l'importance de la pandémie mondiale H1N1.(13)

Page 10: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 10

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Bulletin épidémiologique du 21 juillet (Source : Institut de veille sanitaire)

En France, on observe une augmentation modérée du nombre d’épisodes de cas groupés en collectivités. A ce jour, 37 épisodes de cas groupés ont été identifiés, dont 23 sans lien avec des cas importés. Aucun décès n’a été signalé. Seuls 3 cas ont nécessité un recours aux soins intensifs.

Dans le monde, la diffusion du virus continue de progresser rapidement. Depuis le 16 juillet 2009, l’OMS recommande l’arrêt du décompte des cas individuels dans les pays fortement touchés, au profit d’une surveillance des recours aux soins liés à la grippe. Ainsi, le bilan officiel des cas confirmés et/ou probables sous-estime largement l’ampleur de l’épidémie et ne constitue plus un indicateur fiable de l’évolution de la pandémie.

En France métropolitaine Répartition des cas confirmés et probables en France métropolitaine au 21 juillet 2009 :

- Cas sporadiques : 330 cas confirmés, 98 cas probables. Total : 428 cas sporadiques. - Cas groupés : 153 cas confirmés, 109 cas probables. Total : 262 cas groupés. - Total : 483 cas confirmés et 207 cas probables. Total des cas confirmés et des cas probables :

690 cas.

*Les cas probables sont définis comme :

- des patients dont la PCR grippe A est positive sans identification du sous-type ; - des cas possibles de grippe ayant eu un contact avec un cas probable ou confirmé et dont le

statut virologique est inconnu ; - des cas possibles de grippe ayant présenté un tableau sévère et dont le statut virologique est

inconnu ; - dans le cas d’un épisode de cas groupés confirmés, des cas ayant eu un contact avec un cas

confirmé et dont le statut virologique est inconnu ou négatif.

En bref en Métropole : 483 cas confirmés, 207 cas probables, 3 cas graves et aucun décès.

Page 11: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 11

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Situation internationale Au 21 juillet 2009 (11h), le bilan officiel mondial était de 139 800 cas confirmés d’infection par le virus A (H1N1) 2009, dont 806 décès.Les données détaillées par pays sont produites sous forme de tableau et de carte mis en ligne sur le site de l’InVs

Nombre de cas confirmés de nouveau virus A(H1N1) au 21 juillet 2009 à 11h00*

• Monde : 139 800 cas confirmés ; 806 décès.

• Amériques : 87 514 cas confirmés ; 700 décès.

• Europe : 16 699 cas confirmés ; 33 décès.

• Asie : 17 737 cas confirmés ; 30 décès.

• Afrique : 170 cas confirmés ; pas de décès ;

• Moyen Orient-Maghreb : 1946 cas confirmés ; 1 décès.

• Océanie : 15 734 cas confirmés ; 42 décès.

* Selon définitions de cas et déclarations officielles nationales.

Des recommandations internationales sont mises à jour régulièrement pour le contrôle des épidémies de grippe au plan international par l'OMS et le CDC américain.(14)

Transmission

La transmission du virus H1N1 se fait de la même manière que dans le cas d’une grippe saisonnière :

• Voie aérienne, le virus se diffuse dans l’air dans les gouttelettes provoquées par la toux, des éternuements ou des postillons ;

• Contact rapproché avec une personne infectée (embrassade, poignée de main) ;

• Contact avec des objets contaminés par un malade (toilettes, poignée de porte).

Page 12: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 12

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Durée d'incubation et de contagion

L'incubation est probablement courte, de 24 à 48 heures dans la plupart des cas, mais peut aller jusqu'à 7 jours. Cette notion est susceptible d'évoluer en fonction de l'analyse de nouvelles données sur le virus. La durée de contagion est généralement inférieure à 6 jours après le début des symptômes (surtout chez les patients traités). Le malade est donc à considérer comme contagieux depuis 1 jour avant le début des symptômes, et jusqu'à 7 jours après. Néanmoins cela peut être plus long en cas d'immunodépression. Il faut donc considérer le patient comme contagieux jusqu'à 24 heures après l'arrêt des symptômes.

Morbidité

La morbidité est liée à la contagion (plus une maladie est contagieuse, plus sa morbidité est forte), mais d’autres facteurs entrent en compte, dont l'état de santé et les conditions d’hygiène de la population, ou encore les précautions prises pour éviter la propagation de la maladie. La morbidité varie beaucoup, selon les grippes ; celle de la grippe A(H1N1) (d'apparition très récente) est source de plus d’interrogations que de réponses précises. Cependant, la connaissance générale des grippes permet quelques éléments de réponse, encore partiels.

Parmi les certitudes :

• La maladie se transmet d’humain à humain sans nécessairement passer par les animaux, et la maladie s’est diffusée dans plusieurs pays différents ;

• Sa morbidité reste mal connue, les données statistiques étant encore trop faibles pour tirer des conclusions précises;

• Le virus a semblé plus « dur » en zone tropicale (ex : au Chili : 3,8% des cas confirmés par un laboratoire ont nécessité une hospitalisation, et 0,2% (16 cas) ont abouti au décès du malade ; il y a eu à cette date 16 morts au Chili entre le 17 mai (1er cas) et la mi-juin 2009, pour 8.160 cas recensés, souvent déclarés au sud (plus froid et pluvieux durant l'hiver austral), et 53% des malades déclarés étaient des jeunes (5 - 19 ans).

Page 13: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 13

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Mortalité

Le virus de la grippe porcine A(H1N1) a fait plus de huit cents morts dans le monde depuis le début de sa propagation (source : OMS le 21/07/09). Le précédent bilan datant du 6 juillet et publié sur le site Internet de l'OMS, faisait état de 429 morts.

La létalité des différentes grippes est aussi très largement variable. Elle l'est notamment en fonction des conditions de vie des populations, des types de populations, et des moyens sanitaires des pays dans lesquels ils vivent.

Dans le monde, la grippe saisonnière tue chaque année entre 250 000 et 500 000 personnes. En France, la grippe tue entre 1 500 et 2 000 personnes par an et elle en tue chaque année de l’ordre de 36 000 aux États-Unis. Elle ne tue cependant que la fraction de la population la plus fragile : les personnes âgées, celles atteintes d’affections de longue durée ou les plus jeunes enfants. Ce profil de létalité semble se dessiner pour la grippe A (H1N1) et pour les pays riches.

Ces signes rassurants ne s’appliquent pas au Mexique. Si les proportions sont de natures différentes de celles des pays riches : 42 morts sur 1 112 cas confirmés au 8 mai 2009, ce n’est pas l’élément le plus inquiétant. Les chiffres sont encore peu fiables, l’OMS indique que la récente croissance est essentiellement due à des biais statistiques et non une réelle évolution de la maladie. Le docteur Richard J. Webby, de l'OMS, précise : « puisque les symptômes de la grippe A sont les mêmes que ceux d’une grippe saisonnière, cette létalité pourrait simplement refléter des centaines de milliers de personnes infectées qui auraient échappées aux officiels de la santé mexicaine ». Le nombre réel de morts est probablement plus grand et 101 autres décès sont considérés comme suspects. Au Mexique, les personnes gravement touchées ne font pas nécessairement partie de la population la plus fragile, cet élément qualitatif laisse penser à un profil de létalité différent de celui des pays riches.

Les cas de décès de grippe A publiés par le Mexique concernaient pour nombre d'entre eux des pneumonies virales fulminantes. Le personnel qui a soigné ces cas gravissimes ont pu contracter le virus, mais n'ont pas développé de sévérité similaire, ce qui suggère donc l'existence d'un terrain prédisposant à des lésions respiratoires importantes. Néanmoins, aucun facteur de risque prédictif de la sévérité n'a pour le moment été clairement identifié.(15, 16)

Page 14: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 14

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Terrains à risque

La médiane des classes d'âge de transmission du virus est située entre 12 et 17 ans.(17) Les personnes hospitalisées étaient généralement en moyenne plus âgées.

La grippe semble plus sévère chez les personnes de plus de 65 ans. Néanmoins, le profil épidémiologique de ce virus sera peut-être modifié en fonction des nouvelles données qui sont à peine en cours d'analyse, du fait d'une confusion possible en ce moment entre l'incidence de la grippe saisonnière et le H1N1.

Les facteurs de risques considérés pour le H1N1 sont :

- Maladie cardio-vasculaire - Maladie respiratoire (dont asthme) - Immunodépression - Diabète - Cancer - Obésité - Grossesse - Enfant de moins de 5 ans, et plus encore si moins de 2 ans - Faible niveau socio-économique - Antécédent personnel de syndrome d'alcoolisme fœtal(18) - Naissance après la pandémie de H1N1 de 1957(19) - Enfants de moins de 5 ans sous aspirine au long cours

Résistance

Le virus est résistant à l’amantadine et la rimantadine, mais est sensible à l’oseltamivir (Tamiflu®) et au zanamivir (Relenza®).

Un cas de résistance au Tamiflu a été observé sur un patient danois le 29 juin 2009. Le patient a été guéri avec un autre antiviral (le Relenza), qui s'est avéré efficace. D'après l'OMS, il s'agirait d'un « cas isolé » sans « implication en termes de santé publique ».

Page 15: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 15

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Symptômes et confirmation du diagnostic

Symptômes cliniques

Les patients souffrant de la grippe A (H1N1) ont exactement les mêmes symptômes que la grippe habituelle (saisonnière) (20) :

• La période d’incubation : (la période entre le contact avec le Virus et l’apparition des premiers symptômes) est de 24 à 48 heures,

• La température du patient s’élève, pouvant atteindre jusqu’à 41 °C,

• Le patient ressent des douleurs musculaires (courbatures), principalement dans le dos,

• Le patient est extrêmement affaibli,

• Le patient ressent des douleurs à la gorge et éventuellement des maux de tête,

• Le patient a des quintes de toux profondes et plutôt sèches,

• Le patient a des difficultés respiratoires parfois importantes et un fort écoulement nasal,

• Le patient a une perte d’appétit brutale,

• Et dans certains cas des vomissements et diarrhées. La diarrhée est d'ailleurs un élément plus spécifique à la souche virale H1N1.(21)

La sévérité des symptômes respiratoires liés au virus H1N1 semble cependant se démarquer(22), notamment chez la femme enceinte.

Pour résumer, 2 critères sont nécessaires et suffisants pour suspecter une grippe A chez un(e) patient(e) :

- Syndrome respiratoire aigu à début brutal : toux, dyspnée ou mal de gorge - ET Signes généraux : fièvre > 38°C ou courbatures, ou asthénie

Page 16: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 16

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Diagnostic biologique

La confirmation du diagnostic s'obtient en quelques heures par PCR sur écouvillonnage naso-pharyngé ou à défaut, nasal. Les prélèvements sont pour le moment à envoyer à l'Hôpital Paul Brousse :

- Un écouvillonnage nasal avec l'un des kits suivants : o ELITECH virocult écouvillon, ref MW 950 ou MW 950 S o BIOLYS copan tube utm 3mL, ref 346 C50

- Le prélèvement doit être acheminé accompagné d'un mot du médecin sur le contexte et les signes cliniques par un transporteur agréé en triple emballage sur lequel doit être mentionné les éléments suivants :

o Echantillon cat B UN 3337 o Laboratoire de virologie de Paul Brousse, 12 av Paul Vaillant Couturier, 94804 Villejuif

Délai de rendu du résultat : le jour même si le prélèvement arrive au laboratoire avant 14h, sinon le lendemain. Si le prélèvement ne peut être acheminé à Paul Brousse avant 18h, il faut le conserver à 4°C jusqu'au lendemain.

Pour récupérer les résultats, appeler le biologiste (Parissa) : 01 45 59 30 57

Pour toute question concernant la technique ou l'interprétation des résultats :

Dr. Christelle Vauloup-Fellous

Poste 4064

Secrétariat : 4298

Page 17: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 17

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Technique pour l'écouvillonnage nasal

Mise à jour du 26.06.2009

Le meilleur prélèvement est le prélèvement de nez. C’est donc celui qui est recommandé. Il est inutile de faire 2 prélèvements (c’est source de confusion); Ne pas expédier d’écouvillons secs.

Réalisation du prélèvement naso-pharyngé :

• Introduire l’écouvillon dans le conduit nasal jusqu’à atteindre le nasopharynx (environ 7 cm de l’arcade dentaire chez l’adulte), puis faire 2 rotations, retirer l’écouvillon, le plier et l’introduire directement dans le tube où il restera.

• COLLER L’ETIQUETTE CORRESPONDANTE DU PATIENT, puis, stocker le prélèvement à 4C° jusqu’à son acheminement par express au Laboratoire de Virologie.

• NB : stérilité stricte non-requise lors du prélèvement car recherche de virus.

Il est rappelé de prendre contact avec le laboratoire Paul Brousse (pour Béclère), au besoin via le numéro d’astreinte, avant tout envoi de prélèvement pour définir les modalités d’expédition et de réception

Remplir une fiche de suivi des échantillons et la joindre à l’envoi des échantillons ;

Envoyer les écouvillons sous triple emballage par le transporteur de l'Hôpital (360°); Les dispositifs de transports peuvent être fournis sur demande à 360° (le demander au moment de la commande du transporteur).

Si besoin les médecins GROG peuvent utiliser les moyens qu’ils utilisent habituellement pour adresser leurs prélèvements (investigation de cas groupés).

Les analyses sont réalisées en journée tous les jours (WE et jours fériés compris) aux heures d’ouverture du laboratoire.

Page 18: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 18

Information

Grippe H1N1 et grossesse

L’InVS ([email protected]), les CNRs et le service qui a pris en charge le cas sont informés par le laboratoire des résultats.

AP-HP – Hôpital Paul Brousse Laboratoire de microbiologie – unité de virologie

Pr. Elisabeth DUSSAIX Tel : 01 45 59 37 21 – Fax : 01 45 59 37 24

Page 19: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 19

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Particularités de l'infection chez la femme enceinte

Les organismes internationaux de lutte contre la grippe A ont commencé à proposer des recommandations visant à distribuer un traitement antiviral aux cas présentant des signes de gravité (23-25).

Les cas rapportés chez des femmes enceintes font état plus fréquemment de formes graves sur le plan respiratoire, avec des cas répertoriés de décès par pneumopathie virale fulminante.(17) S'agissant par définition de patientes jeunes, la virulence particulière du virus H1N1 est donc mise en cause concernant l'épithélium respiratoire.(22) Ce type de susceptibilité respiratoire particulière des femmes enceintes aux sous-types H1N1 a déjà été rapporté lors de pandémies précédentes de ce sous-type viral (26, 27). L'infection chez la femme enceinte ou même le contage va donc nécessiter la mise en route immédiate d'un traitement.

Le premier déterminant de la vulnérabilité des femmes enceintes est probablement l'âge. Les femmes enceintes sont en effet par définition nées après la pandémie de 1957 qui semble conférer dans cette tranche d'âge une immunité croisée ancienne pouvant protéger des formes sévères lorsque les patients se souviennent avoir été infectés à l'époque.(19) Cela n'est pas spécifique de la grossesse, mais de la population particulièrement jeune qui est concernée.

Le second déterminant est la fièvre et le syndrome inflammatoire, qui peuvent entraîner des fausses couches, des menaces d'accouchement prématurées, et des morts fœtales in utero en cas d'élévation importante. Cet argument n'est pas non plus spécifique de la grippe H1N1 actuelle, mais justifie également une attitude active quand au traitement de la grippe A chez la femme enceinte.

20 cas de patientes ayant contracté le virus H1N1 aux Etats-Unis ont été étudiés, et trois d'entre-elles ont présenté une forme respiratoire grave avec pneumopathie virale fulminante dont l'une est décédée.(28)

Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant la transmission materno-fœtale de la grippe A. Les 20 cas publiés de femmes enceintes ayant contracté le virus aux Etats Unis n'ont pas encore accouché. Cependant, aucune tératogénicité n'a pour le moment été rapportée in utero chez l'être humain.(24) Des données suggèrent qu'une grippe contractée précocement puisse entraîner des anomalies neurologiques chez certains modèles animaux, mais rien ne semble transposable à l'homme pour le moment.(29, 30)

Page 20: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 20

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Signes de gravité

La présence de l'un ou l'autre des symptômes ou des situations suivants doit faire considérer la patiente comme présentant des signes de gravité, et organiser une prise en charge en conséquence :

- Saturation artérielle en oxygène < 93%, cyanose (signant une désaturation > 5 %) - Difficultés respiratoires (souffle court, tachypnée, polypnée, bradypnée) - Hypotension artérielle < 9/5 - Tachycardie > 110 - Toux sévère, douleurs thoraciques - Hémoptysie, crachats sanglants - Fièvre > ou = à 40°C, persistance au-delà de 3 jours, résistance au traitement antipyrétique - Importante altération de l'état général - Troubles neurologiques - Contractions utérines et/ou modifications cervicales avant 36 SA - Grossesse multiple - Terrain prédisposant à des complications (asthme, BPCO, pathologie respiratoire chronique) - Infiltrats nodulaires à la radiographie thoracique - Résistance à un traitement bien conduit - Patiente enceinte atteinte de grippe A se présentant aux urgences pour la deuxième fois

En cas de signes de gravité, notamment respiratoires, ne pas hésiter à demander un avis spécialisé (Valérie Martinez au 4151), ou en asnesthésie-réanimation, pour éviter une perte de temps qui peut être préjudiciable aux patientes.

La nécessité de recourir à l'avis pneumo ou réa doit être évaluée par l'un des médecins de la maternité, sauf urgence vitale.

Concernant les enfants et les nourrissons, des signes spécifiques de gravité ont été retenus :

- Difficultés respiratoires - Nourrisson peu alerte - Difficulté à réveiller l'enfant - Perte d'intérêt pour le jeu

Page 21: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 21

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Traitement chez la femme enceinte

Principes du traitement antiviral La neuraminidase est la protéine virale qui permet aux particules virales de pouvoir diffuser dans le circuit sanguin et ainsi, d’aller infecter les cellules saines adjacentes. Les inhibiteurs de la neuraminidase empêchent le virus de pouvoir traverser la membrane plasmique de la cellule hôte infectée. La cellule ainsi surchargée par les virions est détruite avec le virus.

En cas de pandémie, ces inhibiteurs sont l’oseltamivir (Tamiflu®) et le zanamivir (Relenza®) qui possèdent une très grande efficacité dans la lutte contre les souches virales de type Influenza et pourraient notamment se révéler aussi efficaces contre la souche A. Ces antiviraux sont produits en très grande quantité dans les pays industrialisés possédant un plan d’endiguement des pandémies.(31) Ainsi au 30 avril 2009, le monde dispose de 122 millions de doses de Tamiflu avec plus de 30 millions de doses pour la France et 55 millions de doses pour les États-Unis. Actuellement, les laboratoires Roche et GlaxoSmithKline, fabriquant du Tamiflu et du Relenza, augmentent leur production d’antiviraux et affirment pouvoir atteindre 400 millions de doses par an.

Les stocks d’antiviraux sont gérés, en France, par la Pharmacie des Armées et le ministère de la Santé. Ils sont distribués en quasi totalité dans les grands centres de soins (CHU, CH, CHR) et sont soumis à prescription afin de limiter toute tentation de commerce illégal et de rentabilisation.

Indications chez la femme enceinte

Il n'existe pas de données scientifiques de certitude. Les présentes recommandations sont basées sur les données actuelles disponibles, qui n'ont pas été acquises sur des preuves formelles. Ces recommandations sont donc susceptibles de changer en fonction des informations collectées tout au long de l'évolution de la pandémie. Les médecins se référent au texte présent sont tenus d'actualiser leurs protocoles pour ne pas méconnaître un changement fondamental de conduite à tenir.

Néanmoins, en l'absence de données fiables, l'OMS déclare que le bénéfice au traitement est supérieur aux risques de traiter une femme enceinte. La recommandation du 31 juillet 2009 est donc de traiter systématiquement les femmes enceintes dès le début des symptômes(32).

Le contage est défini par un contact étroit entre une personne saine et une personne malade avec une distance inférieure à 1m50 et pendant au moins une heure. En cas de NOTION DE CONTAGE

Page 22: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 22

Information

Grippe H1N1 et grossesse

SANS SYMPTOMES d'une femme enceinte, quel que soit le terme, avec la grippe A, potentiel ou avéré, une prophylaxie par Relenza pendant 10 j est préconisée par certaines équipes en Europe(33). Le faible passage systémique et l'action locale efficace du Relenza® feraient préférer cette voie d'administration (inhalation). Néanmoins, tout le monde ne s'accorde pas sur ce sujet, notamment aux Etats-Unis. En effet, le Tamiflu a un passage placentaire faible (15-20% chez l’animal et sûrement moins chez l’homme). Ceci s’explique peut-être par le fait que la pro-drogue (l’oseltamivir phosphate) et le principe actif (l’osetamivir carboxylate) sont respectivement substrats de Pgp et de MRP4, tous deux présents à la surface du syncitiotrophoblaste. Par ailleurs, le Relenza passe tout de même à 10-20% de la dose inhalée vers le compartiment sanguin et par ailleurs il peut y avoir des problèmes (rares) de tolérance (bronchospasmes ou diminution de fonctions respiratoires) chez les patients ayant, ou non, des ATCD de pathologie bronchopulmonaire (asthme, BPCO…). Il est vrai que sur le plan théorique, le Relenza pourrait être prescrit, mais dans la pratique, on lui préfère le Tamiflu, y compris en prophylaxie. C’est donc un point à discuter avec les infectiologues dans cette situation chez la femme enceinte. Des recommandations sont attendues prochainement.

En cas de SYMPTOMES GRIPPAUX chez la femme enceinte, grippe A avérée ou non, un traitement par Tamiflu® doit être instauré immédiatement pour une durée de 5 jours. Le traitement antiviral doit au mieux être administré dans les premières 48h après le début des symptômes, sans attendre les résultats de l'écouvillon naso-pharyngé. Il pourra être arrêté secondairement en cas de négativité du prélèvement.

En cas de forme grave, une bithérapie antivirale peut être mise en place d'emblée pour ne pas faire perdre de chances en cas de résistance au Tamiflu®. Le traitement antiviral réduit l'incidence des formes graves, même en cas de mise en route plus de 48h après le début des symptômes.

Contre-indications

Il n'y a pas de contre-indications majeures à l'emploi du Tamiflu® ou du Relenza® chez la femme enceinte ou allaitante, en dehors de l'allergie.(34) L'emploi du Tamiflu® est généralement préféré à celui du Relenza® du fait d'un nombre plus important de données rassurantes dans la littérature. Aucun cas de tératogénicité n'a cependant été rapporté chez l'humain pour Tamiflu® ni Relenza®. (Source : www.lecrat.org)

Page 23: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 23

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Ordonnance Il n'existe pas de données scientifiques de certitude. Les présentes recommandations sont basées sur les données actuelles disponibles, qui n'ont pas été acquises sur des preuves formelles. Ces recommandations sont donc susceptibles de changer en fonction des informations collectées tout au long de l'évolution de la pandémie. Les médecins se référent au texte présent sont tenus d'actualiser leurs protocoles pour ne pas méconnaître un changement fondamental de conduite à tenir.

Suspicion de contage H1N1 chez une femme enceinte - Tamiflu® 75mg

1 gelule matin pendant 10 jours (soit 75 mg / j)

Alternative

- Relenza® 5 mg 2 inhalations une fois par jour pendant 10 jours (soit 10 mg / j)

Symptômes évocateurs d'infection H1N1 chez une femme enceinte

- Tamiflu® 75mg 1 gelule matin et soir pendant 5 jours (soit 150 mg / j)

- Paracetamol 1g toutes les 6h si douleurs ou fièvre pendant 5 jours

Réaliser les prélèvements virologiques de confirmation, et appliquer les mesures associées (masques, conseils).

Alternative

- Relenza® 5 mg 2 inhalations deux fois par jour pendant 5 jours (soit 20 mg /j)

- Paracetamol 1g toutes les 6h si douleurs ou fièvre pendant 5 jours

Page 24: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 24

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Traitement en cas de menace d'accouchement prématuré

Tocolyse Les inhibiteurs calciques doivent être évités lorsqu'existent des facteurs connus pour favoriser la survenue d'une détresse respiratoire chez une femme enceinte(35). Ainsi, en cas de nécessité d'une tocolyse intraveineuse chez une femme enceinte atteinte par la grippe A, nous préférerons pour le moment le Tractocile®, en attendant d'avoir plus de recul sur les inhibiteurs calciques dans ces circonstances.

Célestène® Les corticoïdes en cure courte n'induisent pas une baisse de l'immunité humorale suffisante pour contre-indiquer leur administration en cas de menace d'accouchement prématuré. La vitesse de mise en place de l'immunomodulation est en effet dose et durée dépendante. Pour obtenir une baisse significative de la sécrétion plasmocytaire, il faut des doses 20 fois supérieures à celles utilisées pour la maturation pulmonaire, ou une durée de traitement de plusieurs semaines à la dose employée. Le Célestène® pour maturation pulmonaire fœtale conserve donc ses indications habituelles en cas d'infection par la grippe A.

Page 25: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 25

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Mesures associées au traitement médicamenteux

Les masques imperméables restent le principal moyen de contenance et de limitation d’expansion d’une pandémie.(36) Ils évitent ainsi la contamination par les voies aériennes et la contamination de contact rapproché. En cas de déclenchement du plan d’urgence, ils sont distribués par l’armée et sont disponibles en très grand nombre dans les hôpitaux et centres de soins.

Les masques chirurgicaux doivent être portés par la personne contaminée pour protéger son entourage. Les masques de protection FFP permettent de protéger les personnes qui les portent.

Il est à noter que les masques peuvent eux mêmes être un réservoir de virus et doivent être considéré comme tel. Il faut donc au minimum une désinfection des mains après leur manipulation et les jeter dans une poubelle (ne surtout pas les laisser traîner).

Il faut également respecter les consignes suivantes :

• En situation de cas sporadiques, pour les soignants : Le masque sera jeté à la sortie de la chambre et une désinfection des mains sera réalisée ensuite

• En cas de sectorisation d'une partie du service en HDV (haute densité virale), le soignant gardera de préférence son masque le plus longtemps possible sans le manipuler (max 3-4 heures), pour se protéger en continu et économiser ainsi les masques.

• Pour les malades il faut en théorie changer de masque dès qu'il a manipulation.

Comme pour beaucoup de maladies infectieuses, une des meilleures formes de prévention est l'hygiène. Ainsi, afin de prévenir une contagion en période épidémique, il est nécessaire de se laver les mains plusieurs fois par jour ou d'utiliser des solutions hydro-alcooliques pour se désinfecter les mains, notamment après tout contact physique direct avec une personne potentiellement infectée, ou avec des surfaces potentiellement contaminées par le virus.

Page 26: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 26

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Résumé des mesures

• Se laver les mains régulièrement pendant trente secondes au minimum. Bien sécher avec une serviette sèche ou avec du papier essuie-tout dont on se servira pour fermer le robinet et (idem pour ouvrir la porte des toilettes).

• Se couvrir la bouche d'un mouchoir jetable lorsque l'on éternue, puis se laver les mains. Couvrir sa toux avec son bras plutôt qu'avec la main.

• En période d'épidémie, pour ne pas contaminer autrui, ni soi-même, il est préférable d'éviter les contacts sociaux, tels que se faire la bise ou se serrer la main (inclinez la tête, conseille le ministère). Il convient aussi de conserver, autant que possible, en l'absence de masque, une distance minimale de protection sanitaire de 2 mètres entre personnes.

• Aérer les locaux et désinfecter régulièrement poignées de porte, robinets de lavabo, verres et branches de lunettes, téléphones, claviers d'ordinateur, appareils d'échographie….

• Toute personne grippée devrait porter un masque anti-projections pour éviter de contaminer son entourage et devrait rester chez elle de préférence.

Ne pas oublier de donner un arrêt de travail de 7 jours.

Page 27: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 27

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Mesures à prendre chez la patiente infectée qui vient d'accoucher La contamination des nouveau-nés par leur mère se fait de façon quasi exclusive par voie aérienne en post-partum. De ce fait, les mesures préventives de type « gouttelettes » pendant l’accouchement et un isolement de la maman grippée dès la naissance de l’enfant devraient permettre de limiter la contamination(37). L’allaitement est actuellement autorisé par le CDC mais à l’aide d’un tire-lait, le biberon étant donné au nouveau né par une tierce personne.

Page 28: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 28

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Prévention vaccinale chez la femme enceinte

Bien que des vaccins efficaces contre la souche influenza soient acheminés en grande quantité au Mexique, il n’est actuellement aucunement prouvé que ces vaccins aient une quelconque efficacité sur le virus H1N1.

Alors que les premiers vaccins avaient été annoncés comme potentiellement disponibles début juillet par Novartis et Baxter, il semble finalement qu'il faille attendre l'automne 2009 avant de les recevoir. Les Autorisations de Mise sur le Marché n'ont en effet pas encore été délivrées par les autorités. Par ailleurs, des vaccins spécifiques aux nourrissons seraient envisagés. Les premiers essais cliniques qui viseront à démontrer l'efficacité du vaccin, l'absence d'effets secondaires, déterminer la meilleure dose et de la stratégie optimale débuteront en aout.

La France a commandé 94 millions de vaccins, plus 34 millions optionnels pour 2010, auprès de 4 laboratoires pharmaceutiques : Novartis, GSK, Sanofi-Aventis et Baxter. Les premiers vaccins seront réservés aux personnes travaillant dans la santé, les secours et la sécurité.LEs femmes enceintes, du fait d'un terrain fragile, seraient également concernées en priorité par la vaccination.

Deux techniques sont actuellement utilisées pour produire les vaccins : le gros des stocks concernera une culture sur embryons de poulets. Une autre technique, sur culture cellulaire, est plus rapide et sera disponible plus rapidement. Il est à noter que du vaccin vivant atténué pourrait être produit, de même que du vaccin inactivé. Bien qu'il n'existe pas de données indiquant une tératogénéicité du virus de la grippe chez la femme enceinte, la virulence du H1N1 étant encore en cours d'étude, il vaudra mieux privilégier du vaccin inactivé chez la femme enceinte, par précaution.(38)

Le laboratoire Baxter devrait être le premier à sortir un vaccin inactivé utilisable, sous réserve de l'obtention de l'AMM et des résultats des premiers essais cliniques.

La vaccination des femmes enceintes devrait théoriquement conférer une protection passive par les anticorps maternels aux nouveau-nés après la naissance.(39)

Dès que le vaccin sera sorti, les fiches concernant les indications et restrictions chez la femme enceinte seront consultables sur le site www.lecrat.org .

Page 29: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 29

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Prise en charge proposée à Béclère

La prise en charge des patientes à l'Hôpital Béclère fait intervenir une organisation spécifique. La prise en charge de base implique qu'une femme enceinte suspecte ou atteinte de grippe A soit traitée par Tamiflu et Paracétamol à domicile, en liaison étroite avec le réseau de ville.

L'équipe du Diagnostic Anténatal se charge de former le personnel de la maternité qui pourrait être confronté à la grippe A chez la femme enceinte. Un cours est organisé tous les matins de 7h30 à 8h et de 8h à 8h30 en salle de visio-conférence, du 31 juillet au 21 Août avec le Dr. Ami.

L'hôpital Béclère pourra recevoir des patientes pour un avis difficile ou des symptômes de gravité chez la femme enceinte.

Information du public et des personnels de santé extérieurs

Le numéro à appeler pour toute information concernant grippe A et grossesse à Béclère est le suivant :

01 45 37 47 26 La Sage-Femme de la cellule répondra aux appels à ce numéro et passera la communication à un médecin de la maternité en cas de question à laquelle elle ne sait pas répondre. Le présent document sera mis à disposition des personnels de santé sur le site internet de l'unité d'anténatal :

www.diagnostic-antenatal-beclere.com

L'équipe du DAN répond en première ligne à ces appels. En deuxième ligne, l'interne de garde ou le chef de garde peuvent répondre. Tous les personnels médicaux de la maternité ont reçu le présent livret et peuvent dispenser les informations utiles.

Page 30: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 30

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Prise en charge au quotidien Les patients et leurs familles venant à la maternité doivent être sensibilisés par voie d'affichage et faire l'objet d'interrogatoires dirigés en cas de symptômes visibles (avez-vous de la fièvre?, des frissons?, de la toux?, êtes-vous fatigué?...).

Il est nécessaire d'identifier extrêmement rapidement une parturiente grippée dès son arrivée dans les locaux (l'information par affichage sera placée avant même le franchissement de la porte), afin de lui faire porter un masque immédiatement et désinfecter les mains avec une solution hydro-alcoolique, et pour que le soignant qui va la prendre en charge mette tout de suite un masque FFP2.

Dès le signalement par un membre du personnel de la maternité d'une suspicion de grippe A, un médecin de la maternité doit être appelé pour évaluer la nécessité d'un traitement.

Deux cas de figure sont à distinguer :

- Suspicion de grippe A chez une femme enceinte : o Lavage des mains de la patiente avec une solution hydro-alcoolique (Sterilium ou

Aniosgel) o Donner masque et gants immédiatement o Isoler la personne des autres patientes (Salle d'attente séparée, examen en salle

dédiée avec matériel jetable) o Ecouvillon de salive à adresser à Paul Brousse (passer par la virologie, Dr. Vauloup) o Prescription immédiate de Tamiflu à dose curative o Signaler ce cas à l'équipe du DAN (4402 ou à l'un des médecins de l'équipe) o Informer la patiente et son entourage des mesures à prendre pour limiter la

propagation de l'infection en remettant la plaquette d'information (en cours d'élaboration le 26/07/09)

- Suspicion de grippe A chez un accompagnant d'une femme enceinte : o Mêmes mesures que ci-dessus pour la personne concernée (sauf signalement au

DAN) o Traitement prophylactique à prescrire à la femme enceinte

Page 31: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 31

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Circulation des patientes et prise en charge Le protocole de prise en charge au sein de l'hôpital dépendra du stade de la pandémie, et du nombre de malades qui affluent. S'il ne s'agit que de quelques cas (situation "sporadique"), des mesures simples seront suffisantes. Les deux box situés au fond des urgences gynécologiques serviront, pour le premier à l'attente des patientes infectées, le second pour leur examen.

En situation "sporadique", précautions à prendre par le soignant :

- Isolement de type contact + goutelettes pour qu'un soignant "non dédié" puisse prendre en charge indifféremment des patientes infectées ou non infectées

- Masque FFP2 - Gants - Surblouse - Charlotte - Surchaussures - Lunettes de protection - Le bionettoyage soigneux de toutes les surfaces potentiellement touchées par la parturiente

après son départ est capital (protocole habituel).

Le masque pour les soignants, est le FFP2 (forme de bec de canard), qui empêche le passage du virus de l'extérieur vers le soignant. Le masque à distribuer aux patientes infectées est le masque chirurgical (ne pas confondre), qui empêche l'émission de gouttelettes de salives. Le masque doit être impérativement jeté dans la poubelle jaune après utilisation.

Ci-dessus : Masque FFP2 (pour le personnel) Ci-dessous : Masque chirurgical (pour les patientes)

Page 32: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 32

Information

Grippe H1N1 et grossesse

En cas de débordement et d'afflux massif de patientes (situation "pandémique") :

- Plan blanc piloté par les référents Plan blanc de l'hôpital : V. Belot/ A. Therre et les Coordonateurs logistiques de crise : Y. Benanteur, J. Guy

- Séparation des locaux : o Zone à haute densité grippale avec du personnel dédié o Zone à basse densité grippale avec du personnel dédié

Les cas de femmes enceintes confirmées atteintes par le virus seront comptabilisés au Diagnostic Anténatal, qui organisera leur suivi. L'évolution des cas enregistré sera communiqué en temps réel à la cellule "plan blanc" par l'intermédiaire de Madame Belot, qui se chargera également de tenir informé le siège de l'APHP.

Page 33: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 33

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Algorithme décisionnel

Femme enceinte

Symptômes à type de :

- Syndrome respiratoire aigu à début brutal : toux, dyspnéeou mal de gorge

- ET Signes généraux : fièvre > 38°C ou courbatures, ouasthénie

Pas de signes de gravité :

- Repos à domicile

- Arrêt de travail 7 jours

- Tamiflu 75mg - 1 gel matin etsoir pendant 5 j

- Paracetamol 1g toutes les 6hpendant 7 j

- Mesures associées : lavage demains, masque chir, documentsd'information à remettre

- Déclaration du cas à l'équipe duDiagnostic Anténatal

- Rappeler la patiente 48h aprèspour lui donner les résultats del'écouvillon et vérifierl'amélioration clinique

Siges de gravité :

- Hospitalisation en secteuradapté selon avis spécialisé

- Mesures d'isolement

- Tamiflu 75 mg 1 gel matin etsoir pendant 5 j

- Paracetamol 1 g toutes les 6hpendant 7j

- Avis pneumo ou anesth ou réa

- Evaluation du risque de MAP etde la vitalité foetale

- Déclaration du cas à l'équipe duDiagnostic Anténatal quiassurera le suivi de la patiente

Notion de contact étroit par une femme enceinte avec le H1N1.

Rappel sur la notion de contact étroit : avoir pris soin ou vécuavec une personne qui est un cas confirmé, probable, ou suspectéde grippe A, ou avoir été dans une position où il y avait une forteprobabilité de contact avec des gouttelettes en provenance dutractus respiratoire ou de n'importe quel fluide d'une tellepersonne.

Prophylaxie

- Tamiflu 75 mg - 1 gel le matin pendant10j

- Ou Relenza 5 mg - Inhalation de 2 dosesle matin pendant 10j

Page 34: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 34

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Situations cliniques particulières

Co-infection à VIH

Il n'y a pas de données suffisantes dans la littérature pour le moment concernant H1N1 et VIH. A l'évidence, les patients présentant des CD4 bas au cours d'un VIH ont une durée d'hospitalisation supérieure et nécessitent plus de soins.

Les patients VIH font des formes plus sévères de grippe saisonnière au cours du stade SIDA que les personnes immunocompétentes.

Dans ce contexte, les patients VIH ou immunodéprimés sont considérés comme pouvant potentiellement faire des formes graves et doivent être traités comme tels.

Page 35: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 35

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Questions fréquentes

Voici les réponses aux questions fréquentes(40) que vous pouvez fournir aux professionnels de santé et à la population concernant la grippe A :

1) Quand penser à la Grippe A ? a. Devant toute patiente présentant de la fièvre, une toux, des douleurs articulaires ou

des courbatures, une grande fatigue, ou qui se mouche. b. Devant toute patiente enceinte : lui demander si une personne de son entourage

présente de tels symptômes 2) Quelle est la durée d'incubation du virus H1N1 ?

a. Très rapide b. Entre 24 et 48 heures après le contage

3) Quels sont les risques de la grippe A pour l'enfant à naître ? a. Comme pour tout syndrome infectieux, la fièvre b. La fièvre peut représenter un risque indépendamment du virus H1N1 et doit être

absolument prévenue par la prise de paracetamol systématique c. Aucun cas de malformation liée à un virus grippal n'a été rapporté dans l'espèce

humaine 4) Les médicaments prescrits sont ils dangereux ?

a. Aucune complication liée à l'emploi du Tamiflu® et du Relenza® chez la femme n'a été décrite chez les nouveaux-nés

b. La mise à jour des données concernant ces deux médicaments est régulièrement effectuée sur le site www.lecrat.org

5) Le vaccin est-il dangereux ? a. En attendant que le vaccin soit mis sur le marché, il est difficile de statuer sur sa

dangerosité ou non b. Le vaccin inactivé ne devrait pas présenter de danger. c. Le vaccin vivant atténué devrait être évité si possible chez la femme enceinte, bien

qu'aucune donnée n'indique de risque tératogène chez l'être humain en cas de grippe.

d. Une allergie à l'excipient utilisé pour le vaccin est toujours possible, comme pour tout vaccin ou médicament.

6) Si je soigne un(e) patient(e) présentant une forme grave de grippe A, est-ce que je risque de contracter une forme sévère?

a. Non, il n'y a pas de relation entre la sévérité de la grippe et la transmission inter-humaine.

7) Qu'est-ce que la phase 6 de lutte contre la pandémie mondiale ?

Page 36: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 36

Information

Grippe H1N1 et grossesse

a. Il s'agit d'une classification héritée du travail de veille sanitaire mis en place pour la grippe aviaire H5N1

b. Le passage du niveau 5A actuel au niveau 5B en France impliquerait la fermeture des crèches et des écoles, ainsi que celle des lieux de spectacles ou de manifestations sportives.

c. Le passage en phase 6 impliquerait en plus un contrôle draconnien des entrées et sorties du territoire aux frontières.

d. Alors que l'OMS est passée en phase 6 le 11 juin 2009, la France reste en phase 5a, ce qui est pour le moment le niveau d'alerte approprié pour notre pays

e. Notons que nous n'en sommes qu'à la phase de pic, et que la phase post-pic peut-être la plus dangereuse, avec une deuxième, voire une troisième vague.

8) Manger du porc est-il dangereux ? a. Non, si la viande est correctement cuite, aucun cas de transmission de l'animal à

l'homme n'est envisagé. b. Le virus H1N1 est détruit à une température de cuisson de 70°C, correspondant

généralement à la cuisson à point. 9) Que faire si j'ai des symptômes ?

a. Prendre votre température. b. Consulter votre médecin traitant, ou votre gynécologue. c. Limiter les contacts avec les personnes bien portantes pour éviter la contagion. d. Respecter les recommandations faites, le traitement prescrit, et les mesures

associées. 10) Je suis enceinte et j'ai été en contact avec quelqu'un potentiellement infecté par la grippe A

a. Un traitement prophylactique peut vous être prescrit par votre médecin ou votre gynécologue (Relenza®).

b. Vous devez à votre tour limiter les contacts avec votre entourage pendant 48h pour ne pas transmettre le virus (durée d'incubation).

Page 37: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 37

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Infos annexes - historique

Hypothèse concernant l'origine de la maladie

L’un des plus grands élevages industriels de porcs, situé à La Gloria dans la région de Perote dans l’État de Veracruz, au Mexique, est suspecté, par la population locale fortement touchée et les autorités environnantes, d’être à l’origine de la pandémie.

Dans un premier temps, les autorités mexicaines pensent y avoir trouvé le patient zéro : Edgar Hernandez, malade fin mars d’un cas avéré de H1N1. Toutefois, le 30 avril, le centre de contrôle d’Atlanta publie un rapport sur un autre cas au Mexique ayant développé le virus mi-mars, soit 15 jours avant Hernandez.

Le 23 juin 2009, le New York times rapporte que le département de l'Agriculture des États-Unis a déclaré que « contrairement à l'hypothèse courante qui est que le virus pandémique de la grippe a pour origine des fermes industrielles du Mexique », le virus a « plus probablement émergé de porcs en Asie et a voyagé jusqu'en Amérique du Nord chez un humain ».(41-43)

Des études génétiques plus poussées ont prouvé un socle commun d'arrangements génétiques complexes qui font référence à la résurgence d'une souche dérivée de la grippe espagnole de 1918. Des résurgences régulières de cette souche ont eu lieu, mais avec une virulence bien plus atténuée depuis 1918.(44) Du fait de la complexité de l'évolution du modèle, les données sont susceptibles de changer au gré des mutations.(21, 45-47)

Page 38: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 38

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Des études épidémiologiques très poussées sont organisées pour surveiller la circulation du virus, même après l'arrêt des déclarations individuelles.(48)

Évolution du virus

En mars et avril 2009, plus de 2 200 cas de grippe sur des personnes ont été répertoriés au Mexique et dans le Sud-Ouest des États-Unis, provoquant plus de 19 morts confirmés, à Mexico pour la plupart, et dans le centre du Mexique. Certains cas au Mexique et aux États-Unis ont été confirmés par l’OMS comme étant une nouvelle souche de H1N1.

Le 24 avril 2009, les écoles (de niveau pré-scolaire à universitaire) ont été fermées temporairement par le gouvernement de la ville de Mexico et l’État de Mexico avec l’appui de la Secretaría de Educación Pública (SEP) pour éviter que la maladie ne s’étende à d’autres régions.

Au 25 avril 2009, des personnes ont été touchées dans l’État de San Luis Potosí, l’Hidalgo, le Quérétaro, le district fédéral et l’État de Mexico ainsi qu’au Texas et en Californie.

Le 28 avril 2009, la commissaire européenne à la Santé Androulla Vassiliou a déclaré que « la consommation du porc est tout à fait sûre, à condition que cette viande soit cuite ».

Le 30 avril 2009, les autorités mexicaines ont décidé de fermer les établissements scolaires, les musées et les théâtres jusqu'au 5 mai 2009; les rencontres de football ne reçoivent plus le public et on distribue des masques. Les radios diffusent des messages de prévention.

Le ministère français de la Santé a mis en place une cellule de crise pour conseiller les Français résidant au Mexique et les voyageurs; une cellule de crise médico-psychologique adressée aux voyageurs provenant de l’Outre-Atlantique a notamment été mise en place à l’aéroport d’Orly. Des informations sont également disponibles sur les sites Internet du ministère de la Santé et des Sports, de l’Organisation mondiale de la santé et de l’ambassade de France à Mexico.

Le 6 mai 2009, le CDC annonce la fabrication et la distribution d’un nouveau test plus rapide qui explique à lui seul l’explosion des cas confirmés, principalement aux États-Unis, quelques jours plus tard.

Des modifications génétiques ont déjà été observées, et d'autres mutations pourraient survenir du fait du large réservoir de population qui sera infectée.(49, 50)

Page 39: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 39

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Gestion des stocks en France

Créé en 2007 pour pallier les difficultés rencontrées par les pouvoirs publics dans la gestion du stock des produits de santé, l'Eprus gère une réserve d'une valeur estimée à 845 millions d'euros, incluant 33 millions de doses de traitements antiviraux, 1 milliard de masques chirurgicaux anti-projections et 537 millions de masques de protection FFP2.

Une décision pourrait être prise bientôt sur l'allongement éventuel des dates de validité des masques et traitements antiviraux, dont une partie a atteint cette année sa date de péremption, sans forcément avoir perdu son efficacité.

Le directeur général de la santé, Didier Houssin, avait précisé le 1er mai que les stocks nationaux d'antiviraux comprenaient 9 millions de traitements de Relenza, 24 millions de traitements de Tamiflu en poudre, et 9 millions de traitements de Tamiflu en gélules, parmi lesquelles "de 1 à 1,5 million" était officiellement périmées

Depuis le début du mois de juillet, l'Eprus a passé commande, pour 879 millions d'euros, de 94 millions de doses de vaccins contre le virus A (H1N1) auprès de trois laboratoires (Sanofi-Pasteur, GlaxoSmithKline (GSK) et Novartis), dont les livraisons devraient s'échelonner d'octobre à janvier 2010.

Page 40: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 40

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Coordonnées et références utiles A Béclère :

Référents d'obstétrique et DAN :

- Dr. Picone 4869 - Dr. Trichot 4917 - Dr. Donnadieu 3621 - Dr. Ami 3631 - Dr. Bernabé-Dupont 3612

Référent en immunologie clinique et médecine interne :

- Dr. Valérie Martinez 4151

Hors Béclère :

• Info grippe : 0 825 302 302

• Laboratoire de virologie de Paul Brousse o 12 av Paul Vaillant Couturier, 94804 Villejuif o Pour récupérer les résultats, appeler le biologiste (Parissa) : 01 45 59 30 57

• Approvisionnement des écouvillons nasopharyngés : o AGEPS, Stéphanie Sahuc - Service approvisionnement et distribution APHP, Tél : 01

46 69 13 90, 13 rue Lavoisier, Nanterre o Références :

Virocult tige per nasale 0213859 Virocult tige normale 0242847

Page 41: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 41

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Liens internet utiles

http://www.pandemie-grippale.gouv.fr/

http://www.invs.sante.fr/

http://dgs-urgent.sante.gouv.fr/

http://www.cdc.gov/flu

http://www.cdc.gov/h1n1flu/clinician_pregnant.htm

www.who.int/hiv/mediacentre/influenza_hiv.pdf

www.lecrat.org

http://www.grog.org/grippe_porcine.html

Page 42: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 42

Information

Grippe H1N1 et grossesse

Références

1. Dawood FS, Jain S, Finelli L, Shaw MW, Lindstrom S, Garten RJ, et al. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. The New England journal of medicine. 2009 Jun 18;360(25):2605-15. 2. Gallaher WR. Towards a sane and rational approach to management of Influenza H1N1 2009. Virology journal. 2009;6:51. 3. Wright ES. Time to rethink the UK's response to swine flu? BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b2093. 4. Watson R. Swine flu could come back in more virulent form after summer, European experts say. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b1792. 5. O'Dowd A, Charatan F. Number of confirmed swine flu cases could be "tip of iceberg". BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b2153. 6. Migliori GB, Sotgiu G, Lange C, Macgregor-Skinner G. Defining priorities: swine-origin H1N1 and the MDR-TB epidemic. Lancet. 2009 Jun 20;373(9681):2108. 7. Butler D. Swine flu goes global. Nature. 2009 Apr 30;458(7242):1082-3. 8. Swine influenza: how much of a global threat? Lancet. 2009 May 2;373(9674):1495. 9. Jamieson DJ, Honein MA, Rasmussen SA, Williams JL, Swerdlow DL, Biggerstaff MS, et al. H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA. Lancet. 2009 Jul. 10. Rubin GJ, Amlot R, Page L, Wessely S. Public perceptions, anxiety, and behaviour change in relation to the swine flu outbreak: cross sectional telephone survey. BMJ (Clinical research ed. 2009;339:b2651. 11. Prevention CfDCa. CDC Issues New Guidelines for Treating Suspected H1N1 Flu Cases & New Definition for ‘Close Contact’. 8 May 2009. 12. Hospitalized patients with novel influenza A (H1N1) virus infection - California, April-May, 2009. Mmwr. 2009 May 22;58(19):536-41. 13. Outbreak news. Swine influenza. Releve epidemiologique hebdomadaire / Section d'hygiene du Secretariat de la Societe des Nations = Weekly epidemiological record / Health Section of the Secretariat of the League of Nations. 2009 May 1;84(18):149. 14. Fiore AE, Shay DK, Broder K, Iskander JK, Uyeki TM, Mootrey G, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR Recomm Rep. 2008 Aug 8;57(RR-7):1-60. 15. Perez-Padilla R, de la Rosa-Zamboni D, Ponce de Leon S, Hernandez M, Quinones-Falconi F, Bautista E, et al. Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico. The New England journal of medicine. 2009 Jun 29. 16. O'Dowd A. Two more people in UK die from swine flu, as swabbing policy ends in "hot spot" areas. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b2670. 17. Mermel LA. Swine-origin influenza virus in young age groups. Lancet. 2009 Jun 20;373(9681):2108-9. 18. McGill J, Meyerholz DK, Edsen-Moore M, Young B, Coleman RA, Schlueter AJ, et al. Fetal exposure to ethanol has long-term effects on the severity of influenza virus infections. J Immunol. 2009 Jun 15;182(12):7803-8.

Page 43: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 43

Information

Grippe H1N1 et grossesse

19. Chowell G, Bertozzi SM, Colchero MA, Lopez-Gatell H, Alpuche-Aranda C, Hernandez M, et al. Severe Respiratory Disease Concurrent with the Circulation of H1N1 Influenza. The New England journal of medicine. 2009 Jun 29. 20. Temte JL. Basic rules of influenza: how to combat the H1N1 influenza (swine flu) virus. American family physician. 2009 Jun 1;79(11):938-9. 21. Shinde V, Bridges CB, Uyeki TM, Shu B, Balish A, Xu X, et al. Triple-reassortant swine influenza A (H1) in humans in the United States, 2005-2009. The New England journal of medicine. 2009 Jun 18;360(25):2616-25. 22. Sreta D, Kedkovid R, Tuamsang S, Kitikoon P, Thanawongnuwech R. Pathogenesis of swine influenza virus (Thai isolates) in weanling pigs: an experimental trial. Virology journal. 2009;6:34. 23. Ong CW, Ho KY, Hsu LY, Lim AY, Fisher DA, Tambyah PA. Reacting to the emergence of swine-origin influenza A H1N1. The Lancet infectious diseases. 2009 Jul;9(7):397-8. 24. Rouse R. Australia plans to restrict antivirals [corrected] to high risk cases as swine flu spreads. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b2448. 25. Ellis C, McEwen R. Who should receive Tamiflu for swine flu? BMJ (Clinical research ed. 2009;339:b2698. 26. Mullooly JP, Barker WH, Nolan TF, Jr. Risk of acute respiratory disease among pregnant women during influenza A epidemics. Public Health Rep. 1986 Mar-Apr;101(2):205-11. 27. McKinney WP, Volkert P, Kaufman J. Fatal swine influenza pneumonia during late pregnancy. Arch Intern Med. 1990 Jan;150(1):213-5. 28. Novel influenza A (H1N1) virus infections in three pregnant women - United States, April-May 2009. Mmwr. 2009 May 15;58(18):497-500. 29. Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD, Huang H, Oishi K, Mori S, et al. Maternal infection leads to abnormal gene regulation and brain atrophy in mouse offspring: implications for genesis of neurodevelopmental disorders. Schizophrenia research. 2008 Feb;99(1-3):56-70. 30. Fatemi SH, Earle J, Kanodia R, Kist D, Emamian ES, Patterson PH, et al. Prenatal viral infection leads to pyramidal cell atrophy and macrocephaly in adulthood: implications for genesis of autism and schizophrenia. Cellular and molecular neurobiology. 2002 Feb;22(1):25-33. 31. O'Dowd A. UK swine flu cases near 3000, as GP leader says use of Tamiflu may need to be rethought. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b2565. 32. WHO. Pandemic influenza in pregnant women. 31 July 2009. 33. EMEA. CHMP ASSESSMENT REPORT ON Novel Influenza (H1N1) outbreak - Tamiflu (oseltamivir) - Relenza (zanamivir). 7 May 2009. 34. Tanaka T, Nakajima K, Murashima A, Garcia-Bournissen F, Koren G, Ito S. Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women. Canadian Medical Association Journal. 2009;181(1-2):55-8. 35. Akerman G, Mignon A, Tsatsaris V, Jacqmin S, Cabrol D, Goffinet F. [Pulmonary edema during calcium-channel blockers therapy: role of predisposing or pharmacologic factors?]. Journal de gynecologie, obstetrique et biologie de la reproduction. 2007 Jun;36(4):389-92. 36. O'Dowd A. Health department starts to stockpile masks for clinicians to combat swine flu. BMJ (Clinical research ed. 2009;338:b1800. 37. Grimpel E. Pandémie grippale et organisation des soins en obstétrique et néonatologie. Groupe d’Etudes en Néonatologie de l’Ile de France. 2009. 38. Mbawuike IN, Six HR, Cate TR, Couch RB. Vaccination with inactivated influenza A virus during pregnancy protects neonatal mice against lethal challenge by influenza A viruses representing three subtypes. Journal of virology. 1990 Mar;64(3):1370-4.

Page 44: Pandémie grippale H1N1 et grossesse

Version du vendredi 7 août 2009 Page 44

Information

Grippe H1N1 et grossesse

39. Reuman PD, Ayoub EM, Small PA. Effect of passive maternal antibody on influenza illness in children: a prospective study of influenza A in mother-infant pairs. The Pediatric infectious disease journal. 1987 Apr;6(4):398-403. 40. Swine influenza: frequently asked questions. Releve epidemiologique hebdomadaire / Section d'hygiene du Secretariat de la Societe des Nations = Weekly epidemiological record / Health Section of the Secretariat of the League of Nations. 2009 May 1;84(18):149-51. 41. Zuckerman M, Carman B. Diagnosis of swine-lineage influenza A (H1N1) virus infection. Lancet. 2009 Jun 20;373(9681):2107. 42. Trifonov V, Khiabanian H, Rabadan R. Geographic dependence, surveillance, and origins of the 2009 influenza A (H1N1) virus. The New England journal of medicine. 2009 Jul 9;361(2):115-9. 43. Shetty P. Swine-origin influenza A H1N1 update. The Lancet infectious diseases. 2009 Jul;9(7):401. 44. Babakir-Mina M, Dimonte S, Perno CF, Ciotti M. Origin of the 2009 Mexico influenza virus: a comparative phylogenetic analysis of the principal external antigens and matrix protein. Archives of virology. 2009 Jul 7. 45. Smith GJ, Vijaykrishna D, Bahl J, Lycett SJ, Worobey M, Pybus OG, et al. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic. Nature. 2009 Jun 25;459(7250):1122-5. 46. Smith GJ, Bahl J, Vijaykrishna D, Zhang J, Poon LL, Chen H, et al. Dating the emergence of pandemic influenza viruses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009 Jul 14;106(28):11709-12. 47. Belshe RB. Implications of the emergence of a novel H1 influenza virus. The New England journal of medicine. 2009 Jun 18;360(25):2667-8. 48. Butler D. Swine flu attention turns to the tropics. Nature. 2009 May 28;459(7246):490-1. 49. Vincent AL, Ma W, Lager KM, Gramer MR, Richt JA, Janke BH. Characterization of a newly emerged genetic cluster of H1N1 and H1N2 swine influenza virus in the United States. Virus genes. 2009 Jul 14. 50. Gyarmati P, Metreveli G, Kecskemeti S, Rozsa M, Belak S, Kiss I. Molecular analysis and characterization of swine and human influenza viruses isolated in Hungary in 2006-2007. Virus genes. 2009 Jul 17.