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ANXIT STRESS TROUBLES DU SOMMEIL

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MANUEL DAIDE AUX PHARMACIENS

POUR LUSAGE RATIONNEL DES BENZODIAZPINES 2005

CAMPAGNE FDRALE

ANXIT, STRESS& SOMMEIL

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Ce dossier a t rdig et valid par le groupe de travail ci-aprs : Mme. S. Anthierens (Ugent), Dr. B. Boone (Ugent), Prof Phn. J. Burton (UCL), Phn. A. Chaspierre (SSPF), Prof. Dr. T. Christiaens (Ugent), Prof. Dr. P Corten (ULB), . Prof. Dr. Em. M. De Meyere (Ugent), Phn. I. De Wulf (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), Phn. H. Deneyer (CWOA-CDSP), Phn. N. Duquet (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), Phn. Ch. Elsen (APB), Mme. H. Habraken (Project FARMAKA), Phn. M. Libert (SSPF), Prof. Dr. I. Pelc (ULB), M. K. Puttemans (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), M. R. Rogiers (Ugent), Phn. M. Rocour (SSPF), Mme. P Steinberg (ULB), . Dr. Y. Van Driette (ULB), Phn. K. Verbeke (IPSA), Phn. J. Vervaeren (Service Projets Scientifiques / CWOA-CDSP), Phn. L. Zwaenepoel (IPSA).

Mise en page & impression: drukkerij Van Daele, Deinze Copyright: SPF Sant Publique, Scurit de la Chane Alimentaire et Environnement Ed. resp.: D. Cuypers, Place Victor Horta 40, B 1060 Bruxelles Numro dpt: D/2006/2196/10

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SOMMAIRE

Anxit, stress et troubles du sommeil : choisissez votre solution CAMPAGNE FDRALE POUR LUSAGE RATIONNEL DES BENZODIAZPINES 2005 MANUEL DAIDE AUX PHARMACIENSIntroduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 5 Chapitre 1 : Rappel des notions cliniques et dfinitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 7 Chapitre 2 : Prise en charge mdicamenteuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 19 Chapitre 3 : Benzodiazpines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 33 Chapitre 4 : Sevrage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 49 Chapitre 5 : Soins pharmaceutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 57 Chapitre 6 : Annexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 71 Chapitre 7 : Rfrences . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .p. 83

Manuel daide aux pharmaciens

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INTRODUCTION

Prambule Campagne benzodiazpines 2005 La Belgique partage avec la France le privilge dtre le pays europen le plus grand consommateur de BZD (anxiolytiques et hypnotiques). Les consquences dune mauvaise utilisation sont connues : somnolence pendant la journe, accidents de roulage, chute chez les personnes ges, etc... Les phnomnes daccoutumance et / ou de dpendance qui peuvent se manifester, dj aprs une semaine de traitement, sont beaucoup plus inquitants. 10 % de la population belge utilise des benzodiazpines pendant une priode prolonge. Les femmes en utilisent nettement plus que les hommes. Dans les maisons de repos et de soins, ce chiffre peut mme atteindre 20 30%. On observe un lien (sans tablir de causalit) entre le mauvais tat psychique, la consommation de psychotropes et la mauvaise sant subjective, la consommation de tabac et dalcool. Il y a lieu de tenir compte du contexte sanitaire et psychosocial pour interprter correctement les chiffres de consommation. Dans notre socit de consommation et de performance immdiate, le mdicament psychotrope est devenu un facteur dapaisement des tensions. De plus, contrairement aux drogues illicites, les psychotropes sont des drogues de socialisation et de performance qui permettent lindividu de sauto - assister et daccepter les contraintes sociales pour travailler et mieux grer ses relations autrui.

Le problme de la souffrance psychique est mal accept entranant discrdit moral, dvalorisation et stigmatisation ; elle est souvent attribue une faiblesse de la personnalit. Cest ainsi quune prise en charge mdicamenteuse est souvent considre comme une incapacit surmonter soi-mme sa souffrance. La reconnaissance dune souffrance psychique ncessite de la part de lindividu des capacits dintrospection suffisantes et lhabitude dapprocher les difficults selon un mode de rsolution des problmes. Ceci explique, par exemple, que plus la scolarit est faible et plus les conditions sociales sont prcaires, plus le recours aux mdicaments, plutt quaux autres formes de prise en charge, est important. Lefficacit des benzodiazpines est bien tablie dans certaines situations aux doses minimales et pendant la priode la plus courte possible. Par contre, dans les situations de mal-tre chronique, le risque de dpendance et dhabituation est majeur, constituant un frein la mise en place de mcanismes dadaptation et de gestion de lanxit et du stress. Leffet sdatif des benzodiazpines peut tre gnant voire dangereux. Les benzodiazpines utilises comme hypnotiques peuvent avoir un effet rsiduel (hangover) qui peut durer plusieurs heures. Une sdation prolonge et exagre peut survenir des doses leves, chez les personnes ges, avec risque de chutes et damnsie rtrograde,


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en cas daffection hpatique ou lors de lutilisation dautres mdicaments effet dpresseur ou dalcool. Des ractions paradoxales ont t dcrites avec aggravation de linsomnie, de lanxit accompagne parfois dagressivit. Aprs quelques semaines, une dpendance psychique et physique se manifeste. Un arrt brutal du traitement peut entraner des manifestations de sevrage.

Tout ceci doit videmment se raliser dans une approche qui mette le patient en confiance et donc garantir une certaine intimit. Le rle du pharmacien tant de mettre le patient en phase par rapport son traitement (conditionnement du patient, effet placebo ). Cette action importante du point de vue de la sant publique ncessite une collaboration renforce des prestataires de soin ; la coordination avec le mdecin en est un aspect important et laction du pharmacien doit sinscrire strictement dans ce cadre.

Quelle place pour le pharmacien dans cette campagne? Le pharmacien occupe une place privilgie dans les soins de sant grce laccs ais de la pharmacie, la confiance dont bnficie le pharmacien auprs de ses patients et la collaboration possible avec dautres prestataires de soins. Le pharmacien a ds lors un rle indniable jouer dans cette campagne de sensibilisation. Les informations contenues dans ce syllabus lui permettront : > davoir une bonne connaissance des notions cliniques pour orienter le patient vers son mdecin ou appuyer les dcisions thrapeutiques du mdecin auprs du patient ; > dinformer les patients qui les benzodiazpines sont dlivres pour la premire fois ou qui se plaignent dangoisses, de stress et/ou de problmes dinsomnie, du risque daccoutumance et des effets secondaires, en particulier chez les personnes ges ; > de motiver les personnes abusant des benzodiazpines ou chez qui lon souponne un abus consulter un mdecin afin de rduire progressivement cette consommation ; de les rassurer en les informant sur les alternatives ; > daider les patients en les suivant pendant le sevrage instaur par le mdecin et de crer la possibilit de parler ouvertement de cette exprience.

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chapitre 1

RAPPEL DES NOTIONS CLINIQUES


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NOTIONS CLINIQUES

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CHAPITRE

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RAPPEL DES NOTIONS CLINIQUES1.1. LANXITIntroductionIl est important de rappeler que lanxit est avant tout une raction naturelle et normale. Etre excessivement dtendu devant une situation prsentant un certain risque, signe plutt un tat pathologique comme, par exemple, un tat maniaque, un tat de dtrioration mentale comme un dbut dAlzheimer, le signe dimprgnation certaines substances ou encore un tat confusionnel, . Lanxit est lie lanticipation. Dune manire gnrale quand quelquun anticipe une action, trois issues sont possibles : la russite, lchec ou lincertitude. > Premire hypothse : quand quelquun se sent bien, il parie pour la russite. En ce sens, ltre humain est un animal fondamentalement optimiste. Mais dans certaines situations, loptimisme nest pas de rigueur. > Deuxime hypothse : lchec assur. Gnralement, elle suscite soit des sentiments de colre contre les autres, soit une colre retourne contre soi-mme et alors la personne dprime. > Troisime hypothse : tout nest pas jou et cest lincertitude. Lincertitude est ce quil y a de plus difficile supporter parce quelle veille en nous de lanxit et que lanxit a tendance nous paralyser, alors que lon sait trs bien que la meilleure rponse serait dtre au maximum de ractivit. Dune manire gnrale, nous utilisons tous les stratagmes pour rduire ce degr dincertitude, en acqurant de lexprience, en analysant mieux la situation, en tant plus dtendu dans la vie ou parfois en optant demble pour lchec.

Anticipation

Influence de l'humeur : Optimisme, dcontraction

Influence des cognitions : Exprience, analyse cognitive

Russite : OK

Incertitude : Anxit Paralysie

Echec : Colre Dpression

Figure 1 : Lanxit lie lanticipation Manuel daide aux pharmaciens

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Les symptmesIl est trs frquent que le patient nait pas conscience de son anxit et mette en vidence des troubles somatiques dont les plus courants sont : oppressions thoraciques, gorge noue , spasmes abdominaux, tachycardie, douleurs rtrosternales, picotements des extrmits ou de la bouche, tremblements, mains moites, bouffes de chaleur, mais aussi troubles gastro-intestinaux divers comme des gnes, des crampes ou des douleurs abdominales, des diarrhes, du pyrosis, des nauses, des vomissements mais galement des besoins frquents duriner, des maux de tte, des maux de dos. Parfois, la symptomatologie somatique est extrmement bruyante faisant penser des infarctus comme dans lattaque de panique ou des crises dasthme lors de crises dhyperventilation. Ces symptmes physiques sont souvent accompagns de troubles de lendormissement et de troubles de la concentration et de la mmoire immdiate. Toutes ces manifestations physiques, quand elles nont pas comme origine une pathologie somatique, sont dites symptomes dangoisse. Lorsque le patient est conscient quil sagit danxit, il peut videmment utiliser dautres termes pour la dcrire. Ainsi un patient qui se prsente en disant Je suis stress depuis toujours nest probablement pas un stress mais un anxieux.

> De longue dure (ici tout dpend de la source de lanxit : si elle est due un vnement spcifique, on prendra en compte le nombre dheures o elle envahit lesprit ; si elle est due un contexte diffus ou sil ny a pas dvnement spcifique, une anxit persistante de plus de 15 jours daffile peut tre significative) ; > Qui affecte dfavorablement le fonctionnement social, relationnel et / ou physiologique. Ainsi une phobie des araignes ou des souris, ne sera pas considre comme pathologique si elle nempche pas deffectuer les tches usuelles, et lanxit de ltudiant en priode dexamen sera considre comme un trouble passager, prendre en compte, mais non pathologique. Une fois ltat anxieux pathologique dtermin, diffrentes formes peuvent tre distingues : > Ltat anxieux (quil soit motiv ou non) survient essentiellement en dehors des moments o le sujet est confront la situation (anticipations ou ruminations) et cet tat a tendance envahir tous les instants de sa vie. On parlera alors dAnxit Gnralise. > Ltat anxieux napparat quen prsence dun objet ou dune situation et cette raction est soit dmesure soit non motive. Cela peut concerner par exemple un ascenseur, une foule. Il peut aussi se manifester par une timidit excessive face des inconnus, une peur du regard ou du jugement de lautre. On parlera alors de Phobies. > Ltat anxieux se manifeste plutt par des ides obsdantes qui surviennent contre la volont de lindividu et dont il peroit fort bien le caractre absurde (par exemple la crainte dtrangler son enfant). Ces ides obsdantes peuvent tre accompagnes dactes strotyps et rptitifs (compulsions) que le sujet ne peut sempcher de raliser (par ex : se laver les mains). Dans ce cas, on parlera de Troubles Obsessionnels Compulsifs ou TOC. > Un tat anxieux peut galement se manifester suite un traumatisme, notamment le

Lanxit ordinaire ou tat pathologique?On saccorde pour dire actuellement que lon considre un problme psychologique comme pathologique lorsque les trois critres suivants sont rencontrs : > Une souffrance importante, disproportionne ;

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TSPT ou Trouble de Stress PostTraumatique, mais galement dans le stress aigu ou chronique. > Enfin, ltat anxieux peut apparatre sous des formes fulgurantes et paroxystiques comme un coup de tonnerre dans un ciel bleu. Trs souvent, il se prsente sous la forme dangoisses somatises (oppressions thoraciques intenses faisant penser un infarctus). Ces tats disparaissent spontanment au bout de quelques heures. On parlera alors dAttaque de Panique.

Lanxit secondaire dautres pathologies> Pathologies somatiques Quelques maladies peuvent entraner des tats anxieux chroniques comme lhyperthyrodie ou les troubles des surrnales. Certains tats aigus peuvent tre en relation avec une dcompensation cardiaque. Il ne faut donc pas stonner que le mdecin demande une analyse sanguine en premire intention. > Affections psychiatriques 1. Stress pathologique (y compris consquences du harclement moral) 2. Dpression Lanxit et langoisse accompagnent frquemment la dpression. Ces plaintes anxieuses peuvent masquer une dpression. Un syndrome dpressif se caractrise par : - La dysphorie : il sagit souvent dun tat de tristesse mais elle peut galement se manifester par un sentiment de mal tre diffus ou de lirritabilit. - Lanhdonie : elle consiste en une perte dintrt et de plaisir dans les activits procurant habituellement du plaisir.

3. Psychoses Des tats anxieux sont frquents au dbut de linstallation dune psychose ou lors de la recrudescence de ces tats. Ils correspondent un tat de malaise ressenti par lindividu qui peroit la perte de son intgrit psychique (morcellement). Les psychoses se caractrisent souvent au dbut par : de la bizarrerie (dans la schizophrnie), un retrait, de la mfiance excessive, une anxit avec parfois des actes violents. Les hallucinations et le dlire ne sont pas toujours perceptibles lors de la phase dinstallation et ne sont pas la rgle. 4. Usage et abus de certaines substances Nombre de substances courantes ou de drogues peuvent augmenter lanxit de leurs usagers. Le tabac et le caf sont des psycho-stimulants. Le cannabis consomm au excs peut exacerber des tats anxieux sous-jacents, de mme que lalcool. Enfin, les amphtamines et lecstasy peuvent dclencher de vritables attaques de panique. 5. Sevrage Un sevrage insuffisamment assist saccompagne souvent dun tat anxieux ressenti comme trs dsagrable et qui est souvent la source mme de lchec de la tentative de sevrage. Lanxit apparat tant dans larrt tabagique que dans les dsintoxications alcooliques ou de drogues (cannabis), ainsi que dans larrt de somnifres et de calmants (benzodiazpines). Le pharmacien peut assister le mdecin dans la mise en place du plan de sevrage comme lors des traitements de substitution chez les usagers dopiacs.


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1.2. LE STRESSIntroductionIl est parfois difficile de distinguer le stress de lanxit, dans la mesure o toutes les personnes stresses prsentent galement une anxit significative. Cependant linverse nest pas vrai. D ailleurs, il sagit de processus neurophysiologiques totalement diffrents. Enfin, il faut rappeler que si tout le monde est soumis des stress divers, tout le monde ne va pas dvelopper un stress pathologique. Il y a donc lieu de distinguer raction de stress et processus (pathologique) de stress. La raction de stress est au dpart une rponse physiologique normale. Devant un danger imminent, un animal, et donc aussi lhomme, va dclencher une raction massive, globale et non modulable qui vise lui assurer la survie, cest la raction orthosympathique. Cette raction le prpare attaquer ou fuir en augmentant le rythme cardiaque et respiratoire, en fermant les sphincters et en crant un afflux de sang vers les muscles, etc.. Si lanimal a la vie sauve, sensuit normalement la raction inverse, dite parasympathique : les rythmes cardiaque et respiratoire se ralentissent, les sphincters se relchent, le sang afflue nouveau vers les tguments et une rection est possible. Ce mcanisme nest, en lui-mme, pas du tout nocif pour autant que la raction orthosympathique soit toujours suivie dune raction parasympathique complte. Le processus de stress senclenche, lorsque aprs une phase dalerte qui dclenche la raction orthosympathique, il ny a pas de rponse (adquate) possible. Lanimal ne peut ni attaquer, ni fuir. Dans cette situation, lortho- et le parasympathique fonctionnent simultanment (et non successivement) pour prvenir un emballement du rythme cardiaque, une hypertension artrielle, un blocage rnal, etc...

Comme la raction orthosympathique est jugule, lanimal sy adapte ; cest pourquoi Selye parle de Syndrome Gnral dAdaptation. Le grand mrite de H. Selye ft de montrer comment une surcharge dclenche un mcanisme physiologique de dfense destin lorigine mettre lorganisme en tat de ragir rapidement et efficacement une menace subite. Pendant un certain temps, lorganisme rsistera. Puis arrivera fatalement lpuisement, avec pour consquence une dficience de la dfense vis--vis des maladies. Ce syndrome gnral dadaptation peut finalement conduire une dcompensation brusque, massive, comme un infarctus, une hmorragie mninge, un ulcre gastrique, un accident de voiture ou un suicide. Le stress doit donc tre pris trs au srieux.

Les symptmes du stress pathologiqueLe stress pathologique peut tre aigu ou chronique. > Stress aigu et stress post-traumatique (TSPT) Les stress aigus et les stress post-traumatiques surviennent suite une situation grave o lintgrit de la personne a t, ou aurait pu (ne fut ce quen imagination), tre en danger. Lexemple le plus spectaculaire est un attentat ou un hold-up. Mais, de plus en plus, les cliniciens saccordent pour estimer que latteinte de lintgrit morale peut causer les mmes dgts. Cest le cas, par exemple, du harclement moral. Le stress aigu se caractrise par le fait que : 1.Pendant lvnement traumatique (ou peu aprs) lindividu ait, soit un sentiment de torpeur, soit une rduction de la conscience de son environnement, soit une impression de dralisation ou de dpersonnalisation, soit encore une amnsie dissociative ; 2.Lindividu revit constamment lvnement ;

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3. Il vite les situations rappelant le traumatisme ; 4.Il prsente des symptmes anxieux persistants ou des manifestations neurovgtatives ; 5.Il est limit dans son activit de manire significative ; 6.Le trouble dure entre au minimum 2 jours et au maximum 4 semaines et se manifeste dans les 4 semaines aprs lexprience traumatique. Ltat de stress post-traumatique se caractrise essentiellement par le caractre chronique du trouble : 1.Revcu intense et rptitif de lvnement traumatique (souvenirs, rves, impressions de comme si, etc.) ; 2.Evitement persistant des stimuli associs au traumatisme ; 3.Emoussement de la ractivit gnrale ; 4.Prsence de symptmes persistants traduisant une activation neurovgtative ; 5.Limitation significative de lactivit ; 6.Le trouble persiste plus dun mois. > Stress pathologique chronique Ltat de stress pathologique chronique se caractrise par une extrme fatigue (97 % des plaintes) et des troubles du sommeil avec veils prcoces vers 4 heures du matin (90 % des cas)(mais cela peut aussi tre le cas lors dun tat dpressif majeur). Outre la fatigue persistante malgr le repos et le rveil matinal prcoce, les symptmes les plus frquents sont : bruxisme1, douleur au niveau de la nuque ou des mchoires (et moins au niveau du dos ) accompagne parfois de cphales, de pyrosis, de diarrhes ou de selles molles, de sudations profuses au rveil, damaigrissement rcent sans rgime, de modifications de la libido. Les personnes stresses demandent rarement leur mdecin de les dclarer en incapacit de travail (si ce nest pour une trs courte dure, de quoi souffler) et cest un paradoxe.1

Trs rapidement, la personne stresse mettra en avant plan une cause situationnelle (souvent le travail) et se dcrira comme quelquun qui nest pas particulirement anxieux mais plutt perfectionniste. Gnralement, la personne stresse aime son travail et est (ou a t) estime de sa hirarchie. Mais, suivant la dfinition de la loi du Bien-Etre au travail, il prsente les symptmes suivants : 1.un tat de tension persistante, peru ngativement (on liminera donc les tats transitoires ou les vcus positifs) ; 2.lindividu est ou se sent incapable (ou plus capable) de rpondre adquatement aux exigences de la tche ; 3.cette inadquation peut avoir des consquences significatives ; 4.et qui saccompagnent de dysfonctionnements au niveau physique, psychique et social. Le Burn-out est une forme particulire de stress pathologique. Il apparat souvent chez des travailleurs qui sont en contact avec du public, qui sont obligs duvrer en quipe ou sont responsables dune quipe. Il sagit dun processus de trs longue dure, mais extrmement destructeur (certains parlent de mrule motionnelle ) qui se dveloppe partir de ractions adaptatives absolument normales mais qui se rptent indfiniment et gangrnent peu peu toutes les sphres de lexistence relationnelle et sociale. Il faut noter que le Burn-out touche tout particulirement le corps mdical et soignant. Ractions adaptatives : > Etre plus rsistant la souffrance en se protgeant des motions ; > Moins simpliquer personnellement ; > Etre plus raliste dans ses ambitions.

Habitude de serrer ou de grincer les dents


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Si ce mcanisme se rpte cela aboutit un processus envahissant : > Simmuniser contre les motions, y compris les positives (joie, plaisir) (anhdonie avec persistance de lintrt pour les activits pouvant procurer du plaisir) ; > Tenir les autres distance en les considrant comme des pions, devenir cynique ; > Se msestimer, tre dmotiv. Comme la personne en Burn-out na pas laspect dune personne dprime et quau contraire, elle conserve trs longtemps une apparence normale voire souriante, il est frquent de passer ct du diagnostic. Nanmoins, les spcialistes ont tendance considrer le Burn-out comme une forme de dpression grave cache ou dpression souriante. La mesure durgence pour une personne souffrant de stress pathologique consiste carter le patient de la cause de sa pathologie pendant le temps ncessaire.

identifiable. Dans la fatigue simple, la cause est toujours identifiable et explicable physiologiquement. De plus, cette raction est rversible : il suffit de dormir et se reposer suffisamment. * Le syndrome de fatigue chronique, associ souvent la fibromyalgie, peut tre confondu avec un syndrome de stress pathologique puisque les symptmes physiques se superposent (fatigue et douleurs musculaires) et que de plus en plus, on considre le stress comme un facteur tiognique du syndrome de fatigue chronique. Il se diffrencie cependant du stress pathologique par lintensit de la fatigue qui est particulirement invalidante et souvent par des douleurs musculaires et articulaires importantes. > Affections psychiatriques 1. Lanxit En ce qui concerne la diffrence entre le stress pathologique et les diffrents syndromes anxieux, on observe que les anxieux ont souvent une prdisposition pour lanxit (personnalit anxieuse). Leurs plaintes sont souvent plus localises et en relation avec la source de leur angoisse et, dans le discours, davantage dincertitude et de crainte de lchec sont exprimes ; alors que chez les stresss, la situation est demble prsente sans issue. Enfin, les personnes anxieuses ont davantage de troubles dendormissement alors que les personnes stresses sendorment bien mais se rveillent vers 4 heures du matin. 2. La dpression Ce qui diffrencie le stress pathologique de la dpression, cest le maintien dintrt pour les activits procurant habituellement du plaisir ; par contre, dans la dpression, on ne prend plus aucun plaisir ce genre dactivits. En terme de dysphorie, le patient dprim exprimera assez souvent de la tristesse alors que la

Le stress secondaire dautres pathologies> Affections somatiques Des causes organiques peuvent voquer un syndrome de stress se manifestant soit par de lanxit soit par de la fatigue ; les maladies en cause sont : une infection virale bas bruit, une anmie, un manque dlectrolytes ou de vitamines, des endocrinopathies (diabte, thyrode), des pathologies malignes, des insuffisances parenchymateuses, de la fatigue chronique*, de la fibromyalgie, etc. (voir annexe 4) Une analyse de sang par le mdecin (de famille) peut donc tre indique. La fatigue est une rponse physiologique naturelle et rversible un effort spcifique

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personne stresse mettra laccent sur son irritabilit. 3. Les consquences du harclement moral Il existe peu dtudes cliniques sur les consquences psychopathologiques du harclement moral. Nanmoins, les premires analyses ralises la Clinique du Stress (Belgique 2005) semblent montrer leffet extrmement traumatique dun vcu de harclement moral sur lquilibre mental dun individu. Lincapacit de travail est gnralement de longue dure. Ces patients ne sont souvent aptes porter plainte que de trs nombreux mois aprs le dbut de lincapacit de travail (reviviscence du traumatisme). Les dcompensations les plus observes sont : > Syndrome aigu danxit gnralise ; > Syndrome dpressif majeur avec idation suicidaire ; > Syndrome de stress post-traumatique (pour autant que lon accepte la menace grave de lintgrit morale comme un traumatisme) avec cauchemars et penses rcurrentes et une vritable phobie sapprocher du lieu de lagression morale vcue ; > Evolution vers des tats psychotiques paranodes. 4. Les troubles du sommeil Voir paragraphe suivant.

1.3. LINSOMNIEIntroductionStructure du sommeil : Le sommeil normal compte 4 6 cycles. Un cycle comporte quatre phases : > Phase 1 (la phase dendormissement) : passage de ltat dveil ltat de sommeil. Le dormeur se prpare sendormir. Il sagit en ralit dun degr suprieur de dtente ; > Phase 2 : aprs environ 15 minutes, on entre dans un sommeil lger ; > Phases 3 et 4 : le sommeil se fait plus profond, aprs environ 30 minutes : phase de sommeil profond. Le dormeur peut difficilement tre rveill. Fonction : utile pour le rtablissement physique. Progressivement, le sommeil devient moins profond. Le dormeur entre dans le sommeil REM, qui doit son nom aux mouvements oculaires rapides caractristiques (Rapid Eye Movements). Egalement appel sommeil paradoxal, il dure environ 10 minutes. Cette priode est marque par une activit intense du cerveau. On rve, on dort moins profondment et on se rveille quelques instants. En fonction du nombre de cycles, il est donc normal de se rveiller plusieurs fois durant son sommeil. Elle est utile pour le rtablissement psychologique. Au dbut de la nuit, le sommeil est surtout profond et rarement paradoxal. Plus tard, compter du troisime cycle, cet quilibre sinverse au profit du sommeil REM do limportance des 4 premires heures de sommeil.

Facteurs qui influencent le sommeil1. Lge Il existe une influence de lge sur la structure du sommeil (les bbs dorment la plus grande partie de la journe, linverse desManuel daide aux pharmaciens

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personnes ges). 2. Les diffrences individuelles On diffrencie des grands et des petits dormeurs ce qui provoque souvent des erreurs quant au nombre dheures de sommeil ncessaire. 3. Lactivit diurne Le sommeil est le reflet de la journe : toute personne qui reste active tard le soir ne doit pas sattendre sendormir directement. Une personne qui passe sa journe se torturer lesprit sans grand rsultat aura probablement aussi un sommeil agit. 4. La facult de se dtendre Le sommeil est une phase normale aprs la dtente ( cet gard, il convient de constater quil est important pour le patient dapprendre se dtendre, le sommeil vient ensuite naturellement ; tout est une question dinitier la dtente (physiologique et psychologique)). 5. Les mdicaments et lalcool Certains mdicaments et lalcool ont des effets sur le sommeil (par exemple, dans le cas de lalcool, endormissement plus rapide mais dure du sommeil rduite).

se plaint dinsomnie mais quil ny a pas de consquences diurnes. Une insomnie qui dure plus de trois semaines est considre comme de longue dure.

Causes dinsomnie1. Affections graves 1.1 Maladies spcifiques du sommeil : syndrome dapne, narcolepsie2. Les patients atteints du syndrome dapnes du sommeil (SAS) ne se plaignent gnralement pas dinsomnie mais sont gns par de la somnolence en journe. Les cphales matinales sont galement frquentes. Bien souvent, lhtroanamnse met en vidence le ronflement puissant. En outre, le patient a souvent un excs de poids ou de lhypertension. Le pharmacien orientera le patient vers son mdecin. 1.2 Affections psychiatriques Dans le cas de psychose, notamment lors des dcompensations maniaques, dans le trouble bipolaire, les besoins en sommeil sont nettement rduits (p. ex. le patient se sent parfaitement repos aprs seulement 3 heures de sommeil). Les troubles du sommeil constituent un facteur de risque de suicide en cas de dpression. Il convient dy tre attentif et de renvoyer le patient la consultation mdicale en cas de pense suicidaire. 1.3 Affections somatiques Une hyperthyrodie ou une intoxication grave peut entraner de linsomnie.

DfinitionLinsomnie est dfinie comme une difficult dendormissement et / ou une mauvaise qualit de sommeil et / ou un sommeil non rparateur, saccompagnant de consquences diurnes ngatives. Le problme peut tre exprim par une difficult dinitiation du sommeil (cest--dire le besoin de plus de 30 minutes pour sendormir), de maintien du sommeil (dans le cas de rveils frquents pendant la nuit) ou de rveil matinal trop tt. On parle de pseudo-insomnie lorsquun patient2

Accs de courte dure (15 min) de sommeil irrpressible, allant de pair avec une diminution de tonus musculaire entranant une immobilit passagre

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2. Autres affections 2.1 Les problmes psychosociaux (deuil, conflit relationnel, stress, etc.) peuvent conduire se torturer lesprit, ne pas pouvoir se dtendre, avoir peine sendormir. 2.2 Le conditionnement apparat dj aprs 2 3 semaines. Par ce mcanisme, le lit est de plus en plus considr comme le lieu o je ne parviens pas fermer lil. Lendormissement de plus en plus difficile conduit le patient accorder beaucoup dattention toutes sortes de signaux qui indiquent, selon lui, quil va rester veill longtemps cette nuit encore. Cette dynamique dbouche sur lanticipation de langoisse de ne pas pouvoir dormir. Ces deux mcanismes crent un cercle vicieux de penses angoissantes et de tension, qui empchera le patient de trouver le sommeil. 2.3 Les affections psychiatriques mineures (troubles de langoisse et de lhumeur, dpression non suicidaire, etc.). Les troubles du sommeil dans la dpression se caractrisent par un rveil prmatur. Des troubles de lendormissement, des rveils multiples, des cauchemars (angoissants) et une hypersomnolence peuvent galement tre observs chez les patients dpressifs. Bien souvent, la dpression saccompagne dun sommeil REM accru ou dun sommeil REM anticip. Ds lors, les patients se plaignent parfois davantage de rves ou de cauchemars. Contrairement la plupart des autres situations dans lesquelles linsomnie survient, la fatigue ressentie par les patients dpressifs naugmente pas mais diminue au fil de la journe. Enfin, si linsomnie saccompagne dautres plaintes, parfois imprcises, il convient galement de penser une dpression masque.

2.4 Toute perturbation du rythme jour/nuit peut avoir une influence nfaste sur le sommeil (ex. : travail post, dcalage horaire, hospitalisation, mauvaise hygine du sommeil, etc). 2.5 Les troubles du sommeil peuvent tre causs par des substances psychotropes ou des mdicaments (causes iatrognes) - alcool, cafine, thine, nicotine, produits psychoexcitants , drogues illicites ; - btabloquants (surtout lipophiles), mdicament stimulant la satit (sibutramine), hormones thyrodiennes, btamimtiques, diurtiques et corticostrodes, certains antidpresseurs. 2.6 Le syndrome des jambes sans repos (restless legs syndrome) et le mouvement involontaire des jambes (periodic limb movement disorder) (sensations dsagrables dans les jambes, augmentation des troubles du mouvement au repos, diminution en mouvement, observation dun rythme circadien) sont des symptmes spcifiques qui peuvent indiquer des maladies typiques du sommeil.


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chapitre 2

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CHAPITRE

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PRISE EN CHARGE MDICAMENTEUSE2.1. PRAMBULELorsquun anxiolytique, un sdatif ou un hypnotique savre ncessaire, la prfrence est donne le plus souvent une benzodiazpine tant donn que ces mdicaments sont aussi efficaces que dautres substances tels les barbituriques par exemple, et peu toxiques en cas de surdosage. Ceci nempche que lindication doit tre bien tablie, la posologie maintenue aussi basse que possible et la dure du traitement limite autant que possible une semaine au maximum. Les substances apparentes aux benzodiazpines (zalplone, zolpidem, zopiclone) ne semblent pas plus avantageuses que les benzodiazpines. Afin doptimaliser lusage, la forme galnique et le conditionnement peuvent avoir leur importance. aussi informer le patient de la ncessit du respect scrupuleux de la posologie. Lors de lutilisation de comprims, une bonne scabilit est idale. Lutilisation de comprims oblongs scables rend la division plus aise pour le patient.

Intrt de la prparation magistraleLa prparation magistrale peut, ce stade, tre intressante pour le prescripteur (et ventuellement suggre par le pharmacien), elle permet en effet : > Une souplesse de dosage, avec une possibilit de dlivrer la dose minimale efficace, et un intrt majeur dans la mise en place et le suivi dun sevrage (v. ce chapitre). > Une adaptation personnalise de la dure du traitement. La prescription dun nombre limit de glules est un frein linduction dune dpendance. > La prparation magistrale est un mdicament personnalis qui peut viter lautomdication. > Possibilit de prescrire un placebo (ex : flavoglules (1) FN VI (non rembours), grisoglules(2) FM 3 (rembours)). (1) Flavoglules Riboflavine 1 mg Mannitol qs pf 1 glule dt.. (2) Grisoglules Charbon adsorbant 5 mg Lactose* ad 100 mg qs pf 1 glule dt(*) le lactose peut tre avantageusement remplac par du mannitol.

ConditionnementCertaines firmes mettent sur le march des petits conditionnements qui ont un intrt non ngligeable pour limiter le risque de dpendance. (Voir tableau 1 en annexe)

Forme galniqueLoption des gouttes permet au mdecin et au patient de mieux grer la prise vers la dose minimale efficace. Cette forme galnique peut savrer utile pour la diminution progressive de la dose et lorsque les patients ont des difficults de dglutition. La restriction est cependant dusage chez certains patients (patients gs, patients ayant des troubles de la vision ou des troubles moteurs, etc.). Il faut


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Si lidentification par une couleur savre intressante, des glules colores sont sur le march ou un colorant peut tre ajout dans la masse (ex : riboflavine). Les benzodiazpines disponibles pour la prparation magistrale sont : bromazpam, clorazpate dipotassique, diazpam, lorazpam, lormtazepam, oxazpam et prazpam. Benzodiazpines et effet placebo Un placebo est une substance dpourvue de proprits pharmacodynamiques (du latin : placebo : je plairai). Dans un essai double aveugle (ni le mdecin, ni le patient ne sont informs de ce qui est rellement administr), la substance inactive (souvent du lactose ou du srum physiologique) est prsente dans un conditionnement identique celui du produit test et dlivr lun des deux groupes de malades qui participent lessai, ce groupe tant dit placebo . Leffet thrapeutique observ dans ce groupe est nomm effet placebo . Un exemple concret : vous avez mal la tte , vous prenez un antidouleur et dix minutes plus tard, bien que la substance nait pas encore eu le temps dagir, vous vous sentez dj mieux. Cest leffet placebo qui sexerce et il ne sagit pas simplement dune vue de lesprit. Il est en effet bien visible en imagerie crbrale comme en tmoigne une tude rcente effectue luniversit de Michigan, USA (Wager, 2005) o des chocs thermiques ou lectriques ont t administrs des volontaires tout en reprant les zones crbrales mobilises par la douleur (notamment le thalamus et le cortex sensorimoteur). Les exprimentateurs ont ensuite recommenc le reprage de ces zones aprs avoir enduit le lieu dapplication de la stimulation douloureuse dune nouvelle crme cense diminuer la douleur. En fait, une partie des volontaires a reu une composition totalement inerte. Rsultat : dans ce groupe, les zones de la douleur se rvlaient moins actives que

lors de la premire exprience, leffet placebo de la crme miracle jouant donc sur la perception de la douleur. Selon une explication rcente, cet effet serait li la capacit de lesprit de dclencher un tat psychosomatique proche de leffet attendu dune exprience de mieux tre. Autrement dit, une forte attente se rapportant aux effets dune exprience donne (par exemple la conviction quun mdicament marchera) pourrait modifier ltat somatique dune personne par lactivation des traces laisses par une exprience de mieux-tre vcue prcdemment. De cette manire, on peut comprendre comment une personne manifeste des signes objectifs de gurison et pourquoi dans certains cas, lesprit gurit le corps. Le pharmacien par ses conseils et lapproche du mdicament quil entreprend avec le patient peut influer sur la conviction que le traitement va russir (conditionnement). Cest galement vrai avec les benzodiazpines o une telle approche peut vraisemblablement optimaliser leffet thrapeutique et donc, limiter un emploi abusif.

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2.2. PRISE EN CHARGE MDICAMENTEUSE DE LANXITDans les troubles anxieux, il y a lieu de rechercher de quel type danxit il sagit : angoisse gnralise, phobie ou trouble panique. Dans toutes ces formes dangoisse, la prfrence doit tre accorde une prise en charge non mdicamenteuse en raison de lefficacit du traitement et de labsence deffets indsirables. Ces interventions sont prfrer chez les patients motivs, tant donn quelles semblent aussi apporter une amlioration long terme. Certains mdecins de famille sont forms pour une prise en charge non mdicamenteuse des formes lgres des troubles ds lanxit. Quand lanxit ou les angoisses sont rcurrentes, chroniques, laide dun spcialiste est ncessaire. Laccs limit au traitement non mdicamenteux est un problme en pratique (listes dattente dans les centres de sant mentale, cot chez les thrapeutes indpendants). Les mdicaments nont quune place limite dans le traitement de lanxit. Cependant, les benzodiazpines restent une indication majeure des tats anxieux. Des tudes cliniques correctement conduites montrent que les benzodiazpines sont efficaces dans toutes les formes danxit. Leur grand avantage est que, contrairement aux mdicaments comme les antidpresseurs ou la buspirone, elles agissent immdiatement. Etant donn que lanxit est le plus souvent un problme permanent, leffet anxiolytique devra aussi sexercer pendant la journe. Cela signifie que ce seront surtout les effets sdatifs qui poseront des problmes, et que la conduite de vhicules ou lusage de certaines machines en seront compromis. Le problme le plus important reste toutefois la dure du traitement. Etant donn que la plupart des troubles anxieux persistent plusieurs mois plusieurs annes malgrManuel daide aux pharmaciens

un traitement adquat, les benzodiazpines seront souvent utilises pendant une priode prolonge, et une dpendance physique et psychique apparatra aprs quelques semaines.

Anxit gnraliseLes mdicaments discuts ont t principalement tudis chez des patients souffrant de trouble anxieux gnralis sans dpression associe. Dans bon nombre dtudes, la rponse au placebo est frappante et peut slever plus de la moiti des patients. Les benzodiazpines sont efficaces dans le trouble anxieux gnralis. Leffet est rapide mais semble diminuer aprs quelques semaines. Vu les risques deffets indsirables (troubles de la mmoire, effets sdatifs avec risque daccident, effet rebond et dpendance), la dure de traitement doit tre la plus courte possible, tout au plus une deux semaines. Cependant, tant donn que la plupart des troubles anxieux persistent des mois, voire des annes, les benzodiazpines sont souvent utilises de faon prolonge et sont lorigine dune dpendance psychique et physique. En cas de trouble anxieux gnralis, il est prfrable dutiliser une benzodiazpine avec une dure de demi-vie plus longue en raison du risque moindre de symptmes de sevrage. Aucune diffrence defficacit na t constate entre les produits possdant une dure de demi-vie plus longue. La buspirone est efficace en cas de trouble anxieux gnralis partir dune dose journalire de 30 mg. Lefficacit nest perceptible quaprs 2 3 semaines. La buspirone entrane plus deffets indsirables neurologiques et gastro-intestinaux que les benzodiazpines, mais le risque de sdation et de dpendance est plus faible. La buspirone agit surtout sur les symptmes psychiques de lanxit, tandis que les benzodiazpines agissent surtout sur les symptmes psychi-

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ques et somatiques. Des tudes comparatives nont pas fourni de preuves convaincantes dune diffrence defficacit entre la buspirone et les benzodiazpines en cas de trouble anxieux gnralis. Les antidpresseurs : pour certaines formes de pathologies anxieuses, comme par exemple les attaques de panique, certains antidpresseurs (ISRS) se sont rvls tre indiqus. Leur effet napparat quaprs quelques semaines et les effets indsirables sont souvent lorigine de larrt du traitement. Certains -bloquants ( faible dose) peuvent attnuer les symptmes somatiques danxit (tremblements et palpitations), mais ils nont pas t tudis dans le trouble anxieux gnralis. Certains neuroleptiques ont galement des proprits anxiolytiques mais ils entranent trop deffets indsirables (effets extrapyramidaux aigus ou dyskinsies tardives) pour tre utiliss comme mdicaments de premire intention. Lhydroxyzine na pas t suffisamment tudie pour pouvoir dterminer sa place dans le traitement du trouble anxieux gnralis.

mazpam) et les ISRS (paroxtine, fluvoxamine,sertraline et venlafaxine). Il nexiste pas dtudes comparatives entre les diffrentes interventions. Lors du choix du traitement, les facteurs pris en compte sont les mmes que pour lanxit gnralise. Lefficacit des antidpresseurs tricycliques et de la buspirone na pas t suffisamment tudie pour cette indication. Certains -bloquants peuvent avoir un effet favorable sur le trac en public.

Trouble paniqueDans le trouble panique, la thrapie cognitive comportementale et en particulier la thrapie dexposition et de gestion de la panique paraissent efficaces. Les benzodiazpines (alprazolam, clonazpam, diazpam et lorazpam), les antidpresseurs tricycliques (imipramine et clomipramine) et les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (citalopram,escitalopram, fluoxtine, fluvoxamine, paroxtine, sertraline) sont galement efficaces. Des tudes contrles comparant les diffrents groupes de mdicaments font malheureusement dfaut, de telle sorte quil nest pas possible de se prononcer sur le traitement le plus efficace. Ici aussi, le mdecin tiendra compte dans le choix du traitement des critres mentionns pour lanxit gnralise. La buspirone et les -bloquants ne sont pas efficaces dans le trouble panique. Lefficacit de la phytothrapie nest pas suffisamment taye. Il nexiste pratiquement pas dtude contrle sur lutilisation de neuroleptiques dans les troubles anxieux, ce qui ne permet pas de dterminer leur place. La prescription systmatique de mdicaments lors de linstauration dun traitement non mdicamenteux fait lobjet de discussions. Des indices suggrent plutt un effet nfaste. De mme, lassociation courante de benzodiazpines lors de linstauration dun traitement par des antidpresseurs nest pas taye et doit donc tre vite, chaque fois que possible.

PhobieEn ce qui concerne les phobies, seule lefficacit du traitement non-mdicamenteux a t dmontre (thrapie comportementale dexposition et thrapie cognitive) et constitue le premier choix. Si lanxit ou la phobie est purement ractionnelle, on sorientera vers un anxiolytique de moyenne dure daction.Les benzodiazpines restent une indication majeure de situations sporadiques ou exceptionnelles telle la phobie de prendre lavion ; toutefois, le traitement de fond reste la thrapie cognitivo-comportementale. Les mdicaments les mieux tudis sont les benzodiazpines (clonazpam, alprazolam et bro-

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Chez les enfants souffrant de troubles anxieux, la prfrence doit tre accorde au traitement non mdicamenteux. Exceptionnellement, des mdicaments sont associs au traitement non mdicamenteux. Ce sont les ISRS qui sont les plus expriments. Leur utilisation chez les enfants impose toutefois la plus grande prudence et la prescription de ces mdicaments cette tranche dge devrait tre rserve aux pdopsychiatres. En effet, chez les enfants dpressifs, un risque augment de suicide a t signal en cas dutilisation dISRS (paroxtine) et de la venlafaxine. Il sensuit que ces mdicaments ne peuvent tre recommands dans cette tranche dge que sous accompagnement et valuation continue, en combinaison avec une thrapie cognitive comportementale.

2.3. PRISE EN CHARGE DU STRESSStress aigu ou post-traumatiqueEn urgence (home jacking, car jacking, incendie, attaques main arme, accident,..) indpendamment du dplacement de la victime vers un lieu calme et laccompagnement, ladministration de lorazepam (sous forme Expidet) ou de diazepam en IM est indique. Ladministration dune benzodiazpine longue dure daction (diazpam) est recommande de mme quune benzodiazpine hypnotique afin de favoriser le sommeil. Lvolution vers un syndrome de stress post-traumatique (TSPT) doit tre value par le mdecin dans les 48 72 h. Si la symptomatologie augmente, la consultation dun psychologue est recommande ainsi que le maintien du diazpam et la diminution de lhypnotique. Si la symptomatologie naugmente pas, larrt progressif des benzodiazpines par palier de 5 jours est recommand (voir chapitre 4).

Stress pathologique chronique, consquences du harclement, TSPT long termeLorsque le stress est devenu chronique, les benzodiazpines risquent dtre utilises sur une longue priode ; elles sont viter tant pour lanxit que pour linsomnie. Les troubles du sommeil sont souvent caractriss par un endormissement facile mais un rveil 4h00 du matin. Les somnifres sont inadquats dans ce cas. La molcule de premier choix est la trazodone, dbuter par une demi-dose dhabituation (50 mg). Il ne faut pas sattendre une amlioration significative du sommeil avant deux mois. Il est noter que lincapacit de travail dun stress chronique est trs souvent de longue dure et quil est possible que durant les 4 6Manuel daide aux pharmaciens

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premires semaines, le patient se plaigne dhypersomnie (14 18h/j) (rcupration de la dette nergtique due au stress). Le patient peut se plaindre : > de sudation profuse au rveil due lactivation neurovgtative et aggrave par les ISRS. (rversible par diminution du stress et habituation au ISRS) ; > de troubles de la concentration et de la mmoire (conscutifs lincapacit de travail, apparaissant aprs 6 8 semaines et rversible 100%) ; > de cauchemars rcurrents (ncessitant un suivi par un psychothrapeute).

2.4. PRISE EN CHARGE DE LINSOMNIELa mdicationLe choix de prescrire ou non une mdication dpend des facteurs suivants : la cause de linsomnie Il existe de trs nombreuses causes de troubles du sommeil. Aussi il y a lieu de faire le diagnostic sil sagit dun trouble primaire (pas de pathologie associe responsable du trouble) ou dun trouble secondaire (existence dune pathologie associe responsable du trouble). la svrit de linsomnie Ou plus pratiquement encore : quelles sont les rpercussions diurnes (sociale, professionnelle, familiale, personnelle) du manque de sommeil et quel est le niveau de diminution de la qualit de vie du patient ? la dure de linsomnie : aigu (dure depuis moins de 3 semaines) : mdication uniquement dans les cas aigus et temporaires (dcs inattendu, etc) ; chronique (dure depuis plus 3 semaines) : aucune mdication en raison du conditionnement et du risque daccoutumance et de dpendance. Avertissement : si loption du traitement mdicamenteux est envisage, le patient devrait tre inform du fait quelle nest pas curative mais palliative. Lapproche mdicamenteuse requiert des conditions strictes dont le patient doit tre explicitement inform : > il sagit dune solution temporaire de courte dure ; > un calendrier est tabli pour la dure dutilisation ; > ds la premire prescription, mdecin et patient conviennent du moment et de la

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manire dont la mdication sera arrte (ce faisant, lon vite le pige dans lequel tombe le patient qui, satisfait du rsultat obtenu, demande une nouvelle prescription) ; > lutilisation quotidienne doit tre vite ; > enfin, la mdication sera remplace par une approche non mdicamenteuse (conseils en matire de sommeil, etc). Mdicaments qui agissent sur le sommeil

> > > > > >

Les somnifres ou hypnotiques (benzodiazpines moyenne dure daction et substances apparentes) Ils sont trs actifs, permettent un prompt endormissement et vitent les rveils en cours de nuit en fonction de leur pharmacocintique (demivie, absorption, diffusion, limination) ; ils ont des caractristiques pharmacodynamiques diffrentes. Le choix de lhypnotique devrait donc tre guid par le type de plaintes dinsomnie. La recherche pour trouver un hypnotique idal continue et a abouti au dveloppement de plusieurs substances non benzodiazpines. La zopiclone, une cyclopyrrolone, le zolpidem, une imidazopyridine, de mme que le zaleplone sont trois exemples rcents. Ltiquette non benzodiazpines constitue une distinction clinique et non pas pharmacodynamique, puisque ces substances agissent galement au niveau des rcepteurs gabaergiques, mais y possdent des sites daction distincts de ceux des benzodiazpines. En fait, une nouvelle classification qui regroupe lensemble des benzodiazpines et des substances apparentes dans une classe unique dagonistes des rcepteurs benzodiazpines (ARBs) a t propose. Tous les somnifres et hypnotiques ont cependant des inconvnients : > effet en journe : influence nfaste sur les capacits de conduite (accidents de la route), > tolrance ou accoutumance apparaissent

aprs deux semaines, dpendance physique et psychique, effets indsirables potentiels : chutes, troubles cognitifs, etc interaction clinique possible avec dautres mdicaments et lalcool, ils rduisent le sommeil profond ondes lentes et le sommeil paradoxal. ils peuvent provoquer de lamnsie rtrograde (v. plus loin), ils peuvent induire un effet paradoxal (excitation en place de sdation), en particulier chez les personnes ges, les enfants et les usagers de drogue.

Quel produit choisir et pourquoi ? > dure daction intermdiaire (type lormtazpam, loprazolam ou tmazpam), celles courte dure provoquant des rebonds, des ractions paradoxales et des manifestations de sevrage plus frquentes et plus svres ; celles longue dure ayant un effet prolong sur la journe ; > les substances apparentes (zolpidem,zopiclone,zalplone) ne prsentent pas davantage trs marqu. Ces substances ainsi que les benzodiazpines courte dure daction provoquent, toutefois, moins de somnolence diurne ; > dosage le moins lev possible ; > pas plus dune semaine ; > le plus petit conditionnement. Les anxiolytiques Certains patients ayant des troubles du sommeil ragissent parfois mieux des anxiolytiques longue dure daction (type diazpam) qu des hypnotiques. Les antidpresseurs Les antidpresseurs sdatifs comme lamitriptyline, la doxpine, le trazodone, la miansrine, la maprotiline, prescrits faible dose comme hypnotique au moment du coucher, peuvent favoriser positivement le sommeil.


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Les inconvnients majeurs de ces substances sont les effets secondaires dus leur action anticholinergique et laggravation des myoclonies nocturnes. En outre, la plupart diminuent le sommeil REM. Les antidpresseurs sont essentiellement indiqus chez les patients prsentant des antcdents de dpression, des dysthymies et certains troubles anxieux (trouble anxieux gnralis par exemple). Il y a peu de recherche concernant lefficacit des antidpresseurs sdatifs dans linsomnie primaire. Les antipsychotiques Ils nont pas deffets caractristiques sur le sommeil mais la plupart des antipsychotiques ont tendance rduire lveil et augmenter le sommeil. Les barbituriques Les barbituriques et leurs drivs (comme le mprobamate) sont exclus (effets secondaires et risque dintoxication). La mlatonine3 La seule vidence scientifique concerne son utilit pour le dcalage horaire ; des questions subsistent quant aux effets et la scurit en cas dutilisation prolonge. Lhydroxyzine et les antihistaminiques effet sdatif Aucune de ces substances ne devraient faire lobjet de prescription ou de dlivrance pour cette indication.

orienter le patient vers une consultation de suivi qui devrait tre prvue dans la semaine. Si la situation de crise initiale est passe et/ou si la pression pathologique est matrisable, la cause de linsomnie est traite par une approche non mdicamenteuse. Si le patient na pas ou peu ragi au traitement mdicamenteux aprs une semaine : renvoi chez le mdecin pour rvaluation du diagnostic et de lapproche des symptmes + renvoi ventuel pour raisons thrapeutiques ou diagnostiques. NB :Utilisation abusive par les hronomanes Le flunitrazpam est la benzodiazpine utilise abusivement par les hronomanes. De fait, et dune faon encore mal explique, cette molcule peut induire chez les usagers dopiacs des effets paradoxaux tels grande agitation, crise de violence et dagressivit.

Il existe dautres indications des benzodiazpines (voir annexe 2).

Le suiviIl appartient au mdecin gnraliste et au pharmacien de surveiller lapproche mdicamenteuse afin dviter toute utilisation chronique : aprs chaque prescription4, le pharmacien doit3 4

Au 1/4/2006, nest pas disponible en Belgique comme mdicament Lorsque lusage chronique nest pas indiqu

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2.5. LA PHYTOTHRAPIE DANS LANXIT ET LINSOMNIE5CONTEXTE MEDICAMENTS ET PREPARATIONS A BASE DE PLANTESEn Belgique, nous disposons de prparations base de plantes. Une notification comme supplment alimentaire et un enregistrement comme mdicament sont possibles pour la Valeriana officinalis ou la valriane (racine) et la Passiflora incarnata ou passiflore (herbe). La distinction entre un supplment alimentaire et un mdicament enregistr nest pas claire premire vue. Tout mdicament doit tre enregistr et donc, disposer dun dossier denregistrement qui garantit la qualit, lefficacit et la scurit du mdicament. La prsence dune notice officielle constitue une caractristique importante pour les mdicaments. Dans cette notice, le patient trouve des informations valides sur ce qui est connu au sujet de la (les) plante(s) utilise(s). Les mdicaments enregistrs sont prfrer par rapport aux supplments alimentaires en pharmacie. Les mdicaments suivants contiennent de la valriane, en combinaison ou non avec dautres plantes : Dormiplant, Natudor, Relaxine, Songha et Valerial. La passiflore se retrouve dans Sedanxio et Sedinal. Tant la passiflore que la valriane sont prsentes dans Seneuval. Huit autres plantes entrent en ligne de compte pour le traitement de la nervosit et des troubles du sommeil. Nous nous limiterons ici la valriane et la passiflore.

nodes et au maltol. Bien que certaines betacarbolines prsentent une certaine affinit avec le complexe rcepteur-effecteur benzodiazpine, elles ne sont plus prsentes dans les extraits utiliss. Les extraits de passiflore entrent nanmoins en comptition avec le GABA au niveau du rcepteur GABAergique. Selon un essai petite chelle, un extrait de passiflore hydroalcoolique (45 gouttes par jour) a un effet anxiolytique lger moyen. Chez 36 patients souffrant danxit gnralise, leffet de cet extrait est comparable celui de loxazpam (30 mg/jour). Lactivit de lextrait se manifestait plus tardivement que celle de loxazpam. A partir du 7e jour, il ny avait plus de diffrence significative entre les deux groupes tmoins (HAM-A). Au bout dune semaine, lefficacit clinique dans les groupes tmoins tait suprieure par rapport la situation initiale. La dure de ltude tait de 28 jours (Akhonzadeh et al. 2001a). Les extraits hydro-alcooliques de la passiflore renforcent leffet de la clonidine en cas de sevrage des personnes dpendantes aux opiacs (n=65). Leffet a t mesur sur le Short Opiate Withdrawal Score (= SOWS) (Akhonzadeh et al. 2001b). Il nest pas exclu que ces substances causent de la dpendance (par dfaut dtudes compltes sur le sujet). Leur toxicit semble cependant limite faible dose.

TRAITEMENT DE LINSOMNIELa valriane sutilise traditionnellement pour calmer lagitation et induire le sommeil. On na pas dtermin clairement la fraction active de la valriane. Lacide valrianique est cit comme Leitsubstanz, mais nest certainement pas lunique responsable de lactivit biologique. A lpoque, les valpotriates ont t dsigns comme constituants importants. Les mdicaments enregistrs ne contiennent

TRAITEMENT DE LANXITLa passiflore sutilise traditionnellement pour le traitement de lagitation et de lanxit. Lactivit est notamment impute aux flavo5

Nous remercions tout particulirement le Prof. Phn. G. Laekeman (K.U. Leuven) pour la rdaction de la partie La phythrapie dans lanxit et linsomnie Manuel daide aux pharmaciens

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pas de quantits dmontrables de valpotriates. Ces mtabolites secondaires sont en effet trop instables. Les extraits de valriane sont en mesure dentrer en comptition avec le GABA sur le complexe rcepteur-effecteur GABAergique. Ils allongent la dure du sommeil induite par du thiopental chez les souris. En ce qui concerne les prparations de valriane, un problme pratique est le grand nombre de diffrences quantitatives et qualitatives entre les divers produits (Gebu 2005). De plus, des effets secondaires ont t rapports pour la valriane et elle est contre-indique pendant la grossesse, lallaitement, et chez les personnes qui ont une mauvaise fonction hpatique (Declerq 2005). Dans quelques rapports isols, cependant sans base causale mthodologiquement solide, les prparations de valriane semblent tre cardiotoxiques ou hpatotoxiques. (Gebu 2005) Divers extraits de valriane hydro-alcooliques ont t tudis avant lan 2000 dans des tudes de courte dure tant ouvertes que contrles (maximum 28 jours ; 430 patients). La dose de la prparation utilise varie de 45 1250 mg par jour. Le nombre de patients par tude varie de 8 128. Tant les paramtres subjectifs (qualit du sommeil, dure de lendormissement et du sommeil mentionner soi-mme ; utilisation de diffrentes chelles dont la Clinical Global Impression ou CGI par le mdecin-traitant) que des paramtres objectifs (laboratoire du sommeil, EEG) sont valus. La valriane sest profile dans ces tudes comme un somnifre sr dpourvu deffet hangover significatif. La dure de lendormissement est plus courte et le sommeil samliore. Elle ninfluence pas le sommeil REM et la phase du sommeil profond commence plus tt dans la nuit. Leffet de la valriane est, parfois, comparable celui de loxazpam en tant que somnifre (Dorn 2000 ; ESCOP 2003).

Cependant, la consultation de la littrature montre des rsultats contrasts. Une revue comprenant neuf essais randomiss en double-aveugle et contre placebo sur lefficacit de la valriane (monoprparations) dans linsomnie, conclut que la preuve dune telle activit est insuffisante (Stevenson en Ernst 2000). Selon une tude petite chelle, la valriane peut jouer un rle dans la thrapie de suivi aprs un sevrage aux benzodiazpines. Plus de recherche sont ncessaires pour se prononcer dfinitivement ce sujet. La valriane peut jouer un rle dans la thrapie de suivi aprs un sevrage aux benzodiazpines. En gnral, des extraits hydro-alcooliques sont utiliss. La standardisation en acide valrianique ne garantit pas une efficacit thrapeutique. Les points finaux sont le plus souvent bass sur des paramtres subjectifs. Un publication bias (altration) nest pas exclure. La valriane a fait lobjet dtudes cliniques plus tendues que la passiflore. De laccoutumance ou de la dpendance nont pas t recenses pour ces deux plantes mais ne peuvent tre exclues. Des questions demeurent en ce qui concerne la scurit et les effets de ces substances long terme.

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Tableau 1 : aperu des tudes cliniques portant sur la valriane aprs 2001

Rfrence Poyares et al. (2002)

Rsultat Sevrage - La valriane amliore certains paramtres de la qualit du sommeil aprs avoir arrt les benzodiazpines. Activit anxiolytique - La valriane allge le stress mental et diminue la pression sanguine systolique (et non pas diastolique) en milieu professionnel. - La valriane prsente une plus-value lorsquelle est combine lHypericum perforatum en cas danxit et de dpression. Troubles du sommeil - Pas dinfluence significative sur les paramtres du sommeil en cas dinsomnie. - Pas deffet de la valriane sur lEEG pendant le sommeil. Pas de perturbation des tests psychomtriques. - Amlioration quivalente de la qualit du sommeil par rapport loxazpam. - Un extrait de valriane standardis en acide valrianique ninfluence ni les insomnies ni lanxit.. - Un effet positif dun extrait de houblon combin la valriane sur linduction et sur la qualit du sommeil - Considre la valriane comme une alternative pour les benzodiazpines. - La valriane amliore la qualit du sommeil de manire comparable loxazpam. - Review des tudes : non convaincant. Effets psychomoteurs Pas deffet sur la psychomotricit contrairement aux benzodiazpines.

Cropley et al. (2002) Mller et al. (2003)

Coxeter et al. (2003) Diaper & Hindmarch (2004) Hrastinger (2005) Jacobs et al. (2005) Kubisch et al. (2003) Trevena (2004) Ziegler (2002) Stevinson & Ernst (2000)

Glass et al. (2003) Gutierrez et al. (2004) Hallam et al. (2003)


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chapitre 3

BENZODIAZPINES


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CHAPITRE

3

BENZODIAZPINES

3.1. STRUCTURE CHIMIQUECest en 1960, quest apparue la premire benzodiazpine : le chlordiazpoxide ; trois ans plus tard, sera synthtis le diazpam puis en 1965, loxazpam et le nitrazpam. Les benzodiazpines ont remplac trs rapidement les autres anxiolytiques, sdatifs et anticonvulsivants dont les barbituriques et le mprobamate. Les raisons de cette suprmatie rsident dans leur plus grande marge thrapeutique, leur moindre toxicit chronique et aigu et le peu dinduction enzymatique relev. A lheure actuelle, une cinquantaine de ces drivs sont actuellement sur le march mondial.

3.2. PROPRITS PHARMACOLOGIQUES1) Les agonistesLes benzodiazpines exercent la plupart, si ce nest toutes, leurs actions pharmacologiques par une interaction spcifique au niveau des rcepteurs GABAergiques. Pour rappel, le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau ; il joue un rle important dans le contrle de lhyperactivit neuronale associe entre autres lanxit. Son action rsulte de la stimulation dun rcepteur pentamrique la surface des neurones, coupl lentre d ions chlorure dans la cellule. Le rcepteur au GABA rsulte de lassociation de cinq sous-units parmi un choix dau moins dixhuit protines diffrentes (a1-6, b1-3, g1-3, r1-3, d, e, q). Ces diffrentes sous units semblent tre impliques dans la polarit des benzodiazpines. La sous unit a2 semble favoriser leffet anxiolytique. Ceci expliquerait pourquoi le zolpidem, qui a une affinit leve pour la sous-unit a1 et une faible affinit pour la sous-unit a2, na pas deffet anxiolytique. Les effets sdatifs, amnsiants, ainsi quune partie des effets anticonvulsivants des benzodiazpines seraient dus une affinit particulire des molcules pour la sous-unit a1.3. Des recherches sont actuellement mene sur ces sous units. Le but de ces expriences est de dvelopper des mdicaments qui seraient uniquement anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxants ou anticonvulsivants. Les rcepteurs du GABA sont diviss en deux classes (GABA A et GABA B) en fonction de leur

Noyau benzodiazpine


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spcificit pour certains agonistes ou antagonistes. Le rle du rcepteur GABA A est de rgler louverture dun canal ou ionophore chlorique. Les modulateurs allostriques positifs de la transmission GABAergique (cest--dire au niveau dun point dimpact diffrent du site de liaison au GABA ou au canal chlorique) sont les benzodiazpines, les barbituriques, les substances apparentes aux benzodiazpines (imidazopyridines (zolpidem)), les drivs de la cyclopyrrolone (zopiclone), le zalplone, les hormones sexuelles et lalcool. La buspirone, qui est un driv du groupe des azaspirones, est un anxiolytique effet retard qui possde un autre mcanisme daction, cest un agoniste du rcepteur 5HT type 1A. Loccupation du rcepteur aux BZD par un agoniste (BZD) favorise laction du rcepteur GABA, ce qui augmente la frquence douverture du canal chlore et la pntration des ions chlore travers l ionophore ; le neurone ainsi hyperpolaris devient moins excitable*. En dautres termes, la prise de benzodiazpines contribue ainsi rduire lanxit en potentialisant leffet du GABA. On a dcouvert, depuis 1980, dautres classes de substances possdant une haute affinit pour les rcepteurs aux benzodiazpines mais qui sen diffrencient nettement du point de vue de la structure chimique.

de cette molcule dans les intoxications aux BZD, une des intoxications volontaires les plus frquentes actuellement (afin den antagoniser les effets cliniques, et notamment la dpression respiratoire) est un concept sduisant, certaines prcautions sont respecter pour pouvoir utiliser cet antidote sans risque. Le flumaznil modifie le tableau clinique (rveille le patient), mais ne modifie pas la dure de lintoxication. Caractristiques pharmacocintiques et pharmacodynamiques : Le flumaznil est une molcule hydrosoluble. Sa demie -vie dlimination est de 1 heure, et son mtabolisme est hpatique. La dure daction du flumaznil reste infrieure celle de lagoniste, obligeant des rinjections multiples, ou une injection continue la seringue lectrique sous peine de voir rapparatre tous les signes cliniques de lintoxication. Effets cliniques et effets indsirables du flumaznil : Inject un sujet nayant pas absorb de BZD, le flumaznil nentrane aucun effet clinique. Chez les patients traits au long cours par BZD, linjection de flumaznil peut dclencher un syndrome de sevrage aigu avec tat dagitation, angoisse, tachycardie, hypertension artrielle et convulsions. Prcautions demploi : Lutilisation du flumaznil peut entraner des effets dltres lis la leve des effets des BZD. Dans les intoxications poly-mdicamenteuses associant BZD et anti-dpresseurs, ladministration de flumaznil peut entraner des convulsions. En effet, les BZD protgent le patient de leffet convulsivant des anti-dpresseurs. En cas dhypothermie, le rveil du patient va entraner des frissons et une augmentation de la

2) Les antagonistesLe flumaznil (Anexate) est un antagoniste des benzodiazpines. Cette substance administre seule na pas daction pharmacologique et nempche pas le GABA endogne dagir. Il est par exemple indiqu pour le raccourcissement du temps de sdation dune benzodiazpine aprs une intervention chirurgicale. Il est aussi lantagoniste spcifique dans les surdosages iatrognes ou suicidaires. Bien que lutilisation

*

Laugmentation de la polarisation membranaire diminue la probabilit de dcharge du neurone.

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consommation doxygne. Chez les patients hypertendus, insuffisants cardiaques, coronariens ou insuffisants respiratoires, le rveil va correspondre une vritable preuve deffort qui peut dcompenser la pathologie pr-existante. Pour information, il existe aussi des ligands des rcepteurs aux benzodiazpines dont le profil daction est diamtralement opposs (anxiogne, lvation de la vigilance, insomnie, augmentation du tonus musculaire, inducteur de convulsions) ce sont des agonistes inverses, par exemple les esters de lacide -carbolique.

3.3. CLASSIFICATIONClassification en fonction de leur dure daction La plupart des benzodiazpines sont compltement absorbes partir du tractus gastro-intestinal ; cependant, il existe de grande diffrence de vitesse dabsorption (exemples : absorption lente pour loxazpam, le prazpam, le tmazpam et absorption rapide pour le diazpam et le clorazpate). La concentration de la fraction libre de la molcule ou de son mtabolite, la capacit pntrer travers la barrire hmato-encphalique et diffuser dans les tissus extracrbraux sont dterminantes pour la concentration du principe actif au niveau du rcepteur. Tous ces facteurs font que la dtermination de la dure daction ne peut reposer uniquement sur la seule demi-vie dlimination mais quil faut tenir compte avant tout du processus dterminant quest la distribution. On classe gnralement les benzodiazpines de la manire suivante : Benzodiazpines dure daction courte (Demi-vie infrieure 4h) triazolam, midazolam par voie i.v. Benzodiazpines dure daction intermdiaire alprazolam, bromazpam, brotizolam, clotiazpam, loprazolam, lorazpam, lormtazepam, oxazpam et tmazpam. Benzodiazpines dure daction longue (Demi-vie suprieure 24 h) clobazam, clonazpam, clorazpate, cloxazolam, diazpam, flunitrazpam, flurazpam, ktazolam, loflazpate dthyle, nitrazpam, nordazpam, prazpam et ttrazpam. Cette dure daction est lie au temps de demi-vie plasmatique ainsi qu la prsence ventuelle de mtabolites actifs (par exemple : diazpam, flura-

3) En brefToutes les benzodiazpines sont des agonistes qui possdent une activit intrinsque positive. Les drivs -carboliques sont des agonistes qui possdent une activit intrinsque ngative et le flumaznil qui ne possde aucune activit intrinsque (antagoniste). Les benzodiazpines possdent des actions sdatives, hypnotiques, anxiolytiques, myorelaxantes et anticonvulsivantes. Ces diffrentes actions pharmacologiques sont dues la nature ubiquitaire du GABA dans le SNC. Ainsi, les rcepteurs centraux (rgion limbique, amygdale, hippocampe) seraient responsables des activits sdatives, anxiolytiques et anticonvulsivantes. Les rcepteurs de la moelle pinire induiraient les effets myorelaxants.


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zpam, nordazpam,prazpam, ) et aux paramtres de distribution. La bonne matrise de ces dures daction permettra au praticien de choisir avec circonspection la molcule adapte aux diffrents cas cliniques ainsi quau sevrage. Classification en fonction de leur affinit avec leur rcepteur Laffinit des diffrentes BZD pour le rcepteur GABA dtermine leur puissance. Affinit leve : par exemple alprazolam, flunitrazpam. Affinit faible : par exemple oxazpam. Classification en fonction des indications Il est difficile de faire une distinction nette entre les diffrentes proprits car dans la majorit des cas, elles sont lies la dose administre et leur dure daction. Intrinsquement les benzodiazpines les possdent toutes. On peut distinguer leffet : 1- Anxiolytique au niveau psychique et somatique Chez lhomme, les effets anxiolytiques des BZD sont clairement dmontrs. Cependant, la physiopathologie de lanxit est mal connue et il nest pas prouv quelle rsulte dun dysfonctionnement du systme GABA-ergique. Les anxiolytiques doivent tre considrs comme des mdicaments symptomatiques, utiliss pour soulager le malade et favoriser son adaptation une situation difficile. Les benzodiazpines ont lavantage dtre efficaces trs rapidement et ds la premire prise (suivant le mode dadministration) et sont surtout efficaces lorsquelles sont prises durant une courte priode. Leffet tranquillisant peut masquer une dpression dbutante ce qui ncessite un diagnostic diffrentiel correct.

2- Sdatif-hypnotique Leffet sdatif des benzodiazpines est reconnu ; elles favorisent lendormissement et en gnral prolongent la dure du sommeil. Lors dune utilisation prolonge, leur effet hypnotique sattnue. On observe, lors dune administration chronique, une perturbation de larchitecture du sommeil et une rduction de la dure du sommeil lent profond (stades III et IV). Une utilisation prolonge entrane une dpendance rendant leur arrt difficile. De plus, la qualit dun hypnotique ne se juge pas seulement sur le sommeil, mais surtout sur lveil (tat du sujet au rveil et durant la journe, somnolence ou non etc.), et sur la survenue ventuelle deffets indsirables dus lhypnotique. Les benzodiazpines hypnotiques sont des inducteurs du sommeil, elles ne sont ds lors que trs peu indiques pour les insomnies de milieu et de fin de nuit (cfr snescence) ; elles ne sont donc un traitement de premire intention que pour les insomnies dendormissement sur une courte priode. Trois mdicaments, largement utiliss comme hypnotiques, ont une action benzodiazpinique sans en avoir la structure chimique. Ce sont le zopiclone, le zolpidem et le zalplone. Ils ont un effet hypnotique et agissent sur les mmes sites daction au niveau du systme nerveux central. Il nest pas prouv que ces molcules soient plus efficaces que les benzodiazpines. En outre, leur profil deffets indsirables est comparable celui des benzodiazpines, y compris en ce qui concerne la tolrance et la dpendance. Ces mdicaments napportent rien de neuf. 3- Myorelaxant Les benzodiazpines dont les proprits myorelaxantes ont t mises en avant par les fabricants sont le diazpam et le ttrazepam. Leffet myorelaxant des benzodiazpines est un risque majeur de fracture de la hanche et du poignet pour les personnes ges.

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4- Anti-pileptique Le clonazpam est une benzodiazpine et en a les proprits gnrales, avec un effet anticonvulsivant prdominant. Il est utilis par voie buccale dans le traitement de certaines pilepsies rebelles aux autres mdicaments et dans celui des encphalopathies pileptiques de lenfant, dsignes le plus souvent sous les termes de syndrome de Lennox-Gastaut et syndrome de West. Il est utilis par voie injectable dans le traitement des tats de mal convulsif. Le diazpam injectable est galement utilis dans la prise en charge des tats de mal pileptique. Autres indications des BZD (v. annexe 2).

Utilisation en anesthsie Le midazolam est une benzodiazpine indique comme inducteur de la narcose en anesthsie gnrale. Son effet amnsiant est utile dans cette indication. Contrairement au diazpam qui peut tre utilis dans la mme indication, le midazolam est soluble dans leau. Sa caractristique essentielle est davoir un effet instantan et de courte dure. Le midazolam peut entraner une apne, traiter par ventilation artificielle suivie ou non de ladministration de flumaznil. Il faut souligner que les benzodiazpines anxiolytiques sont aussi souvent prescrites avant les interventions chirurgicales.

TABLEAU RECAPITULATIF des benzodiazpines prsentes sur le march belge avec leur demi-vie dlimination, leurs indications principales* et lquivalence approximative des doses orales de diazpam** a = anxiolytique, h = hypnotique, (h) = troubles du sommeil dorigine anxieuse, e = anticonvulsivant, m = myorelaxant, s = sdation dans le cadre dexamens mdicaux ou dune anesthsie. Benzodiazpines Demi-vie (en h) [Mtabolite actif] Indications reprises dans la notice scientifique* quivalence approximative Doses orales en (mg) de diazepam 0,5 - 1

Alprazolam (Xanax et autres) Bromazpam (Lexotan et autres) Brotizolam (Lendormin) Clobazam (Frisium) Clonazpam (Rivotril) Clorazpate (Tranxne)

6 - 12

a

10 - 20

a

4,5 - 9

3-6

h

0,25 - 0,5

12 - 60

a (h)

10 - 30

18 - 50

e

2-4

[36 - 200]

a

10 - 30


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Benzodiazpines

Demi-vie (en h) [Mtabolite actif]

Indications reprises dans la notice scientifique*

quivalence approximative Doses orales en (mg) de diazepam 5 - 10

Clotiazpam (Clozan) Cloxazolam (Akton) Diazpam (Valium et autres) Flunitrazpam (Rohypnol et autres) Flurazpam (Staurodorm) Ktazolam (Solatran) Loflazolate dthyle (Victan) Loprazolam (Dormonoct) Lorazpam (Temesta et autres) Lormtazepam (Loramet et autres) Midazolam (Dormicum) Nitrazpam (Mogadon et autres)

3 - 4 [3 - 18]

a (h)

66 - 76

a (h)

1-2

20 - 100 [36 - 200]

a, m, e, s

10

18 - 26 [36 - 200]

h

0,5 - 2

[7 60]

h (h)

15 - 60

2 [52]

a

15 - 75

[75]

a, (h)

1-3

6 - 12

h

0,5 - 2

10 - 20

a, (h)

2-8

10 - 12

h

1-2

1,5 - 2,5

s

7,5 - 15

15 - 38

h, e

5 - 10

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Benzodiazpines

Demi-vie (en h) [Mtabolite actif]

Indications reprises dans la notice scientifique*

quivalence approximative Doses orales en (mg) de diazepam 2,5 - 10

Nordazpam (Calmday) Oxazpam (Seresta et autres) Prazpam (Lysanxia) Tetrazpam (Epsipam, Myolastan) Triazolam (Halcion)

36 - 200

a

4 - 15

a

15 - 100

[36 - 200]

a, (h)

30 - 60

18 - 26

m

25-100

2

h (h)

0,5

Substances apparentes aux benzodiazpines Zalplone (Sonata) Zolpidem (Stilnoct et autres) Zopiclone (Imovane et autres) 2 h 20

2

h

20

5-6

h

15

* Indications qui sont rpertories dans le Compendium (Pharma.be) et qui ont t enregistres en Belgique (NB : ne tient compte que des indications des spcialits de rfrence, lorsquil y a un ou plusieurs gnriques). ** La liste dquivalence a t publie sur le site du CBIP lexception des substances apparentes , (www.benzo.org.uk) ; elle peut tre utilise dans le sevrage. Comme lindique le CBIP des donnes , rigoureuses font toutefois dfaut et ces donnes ne sont qu'approximatives.


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3.4. MTABOLISATIONLe caractre lipophile des benzodiazpines oblige une transformation en composs hydrosolubles pour leur limination. Les modifications mtaboliques les plus importantes des benzodiazpines sont : - llimination des substituants (dsalkylation,..) - lhydroxylation - la glucuronoconjugaison Les deux premires tapes de mtabolisation ne changent pas souvent lactivit pharmacologique et se ralisent dans le foie ; par contre, la conjugaison, qui se ralise aussi bien lintrieur qu lextrieur du foie, les rend inactives. Au contraire des barbituriques, les benzodiazpines ninduisent une stimulation significative des enzymes microsomales hpatiques qu des doses trs leves.

3.5. EFFETS INDSIRABLESDans lensemble, les benzodiazpines et les substances apparentes sont des mdicaments actifs et bien tolrs, surtout lorsquelles sont utilises bon escient. Elles sont peu toxiques en cas de surdosage. Ceci nempche que mme pour les benzodiazpines, lindication doit tre bien tablie, la posologie doit tre maintenue aussi basse que possible et la dure du traitement doit tre limite autant que possible une semaine au maximum. Les substances apparentes aux benzodiazpines ne semblent pas plus avantageuses que les benzodiazpines sur ces points. Effets indsirables les plus frquents : > Sdation diurne excessive. > Incoordination motrice et hypotonie musculaire avec risque de chute. Lors de prises rptes, surtout doses leves, une somnolence avec possibilit de dgradation des performances psychomotrices (incoordination motrice pouvant favoriser les chutes) ont t dcrites. Compte tenu de leurs proprits pharmacologiques (entre autres : leffet myorelaxant), les benzodiazpines peuvent donner une hypotonie musculaire (risque de chute) et des difficults respiratoires (voir contre-indications). > Anesthsie motionnelle. > Amnsie antrograde qui est un effet indsirable commun aux benzodiazpines. Il sagit dune absence de mmorisation de tous les vnements survenus pendant une dure qui peut atteindre plusieurs heures (amnsie). Elle peut survenir avec toutes les benzodiazpines, surtout lorsque le mdicament est pris au coucher et que la personne est rveille prcocement par un vnement extrieur. Celle-ci ne garde aucun souvenir de ses actes pendant la priode qui suit son rveil. Cet effet indsirable sexplique par le fait que les benzodiazpines laissent fonctionner la mmoire court terme mais empchent la mmorisation long terme. Comme saManuel daide aux pharmaciens

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mmoire court terme fonctionne, le sujet sadapte la situation, rpond, agit,. Mais il ne garde aucun souvenir de cette activit automatique avec souvent une dsinhibition conduisant des actes inattendus. Confusion, surtout chez la personne ge. Potentialisation marque des effets de lthanol et des autres mdications action centrale (neuroleptiques, antidpresseurs, analgsiques morphiniques, anesthsiques,..). Par contre, lintensit des effets des benzodiazpines serait moindre chez les fumeurs et les buveurs de caf. Ractions paradoxales (plus frquentes avec les benzodiazpines de courte dure daction) avec excitation psychomotrice, irritabilit, agressivit (tout particulirement en combinaison avec lalcool), confusion, hallucination, paranoia rappelant les effets de type agoniste inverse. Des tats paradoxaux dagitation clastique extrmement dangereux ont t constats particulirement lors dusage toxicomaniaque ou abusif de ces produits. Le flunitrazepam semble particulirement mme de rvler un comportement rageur et agressif. Le flurazpam augmente lincidence des cauchemars et cause parfois de lanxit, de lirritabilit, de la tachycardie et des sueurs. Induction de dpendance physique modre (aggrave avec les benzodiazpines de courte dure daction et haute dose) et psychique parfois intense. larrt dune prise de longue dure et posologie leve, la dpendance se manifeste par des symptmes de rebond tels que insomnie, anxit, agitation, myalgies, tremblements, distorsion sensorielle et mme convulsion (signes de sevrage : voir plus loin). Possibilit de tolrance. La tolrance leffet hypnotique se manifeste rapidement (en quelques semaines), tandis que la tolrance aux effets anxiolytiques apparat plus lentement (en quelques mois). La tolrance se manifeste par le fait que les symptmes de dpart, pour lesquels le traitement a t prescrit, peuvent rapparatre et parfois de faon plus intense. Ainsi les personnes qui prennent pendant la journe une benzodia-

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zpine comme anxiolytique ne se sentent plus somnolentes aprs quelques jours. Ceci justifie le fait que lorsque le patient avec son mdecin souhaite diminuer les doses,voire abandonner le mdicament, des procdures de sevrage sont indiques (voir ce chapitre) car un tat de dpendance sest install. Risque daccumulation de molcules longue dure daction, surtout chez les personnes ges et les insuffisants hpatiques. Troubles de la mmoire ou de la mmorisation ; toutefois, ceux-ci sont gnralement moins importants que ceux lis langoisse. Cphales. Troubles dpressifs : chez certains patients, les benzodiazpines peuvent induire, comme effets indsirables, des troubles dpressifs. Vertiges. Cauchemars : les benzodiazpines sont au premier rang des mdicaments incrimins.

Effets indsirables plus rares : > > > > > Augmentation ou perte de poids. Asthnie. Anorexie. Nauses, vomissements, diarrhe, constipation. Dysphagie. En cas de dysphagie ou de fausse route inexplique par ailleurs, la responsabilit ventuelle dune benzodiazpine mrite dtre voque, en particulier si elle est utilise forte dose ; il convient alors de rduire la posologie voire de larrter et la disparition des symptmes en quelques jours rend alors vraisemblable la cause mdicamenteuse. Hoquet. Face un hoquet persistant, il est important de penser au mdicament (dans les cas recenss, les corticostrodes sont les plus souvent cits, les benzodiazpines viennent ensuite). Tremblements. Prolactinmie. Congestion nasale. Sialorrhe ou scheresse buccale.

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3.6. CONDUITE AUTOMOBILE, MANIPULATION DE MACHINESLa somnolence due aux benzodiazpines peut avoir parfois des consquences catastrophiques ; de nombreux accidents de trafic lui seraient dus. Elle cause un dfaut destimation correcte de la vitesse et/ou des distances, elle affecte le dlai utile de raction. Les patients doivent certainement tre inform des effets nfastes et des risques lis la prise de benzodiazpines sur la capacit conduire. La conduite dune voiture ou la manipulation de machines doit certainement tre vite au dbut de lutilisation et lors de laugmentation des doses. La prise concommittante dalcool et de mdicaments dpresseurs centraux renforcent les effets des benzodiazpines. Pour les benzodiazpines courte dure daction et les substances apparentes (zalplone, zolpidem, zopiclone), la conduite dun vhicule doit certainement tre dconseille durant les premires heures qui suivent la prise du mdicament.

3.7. SITUATIONS PARTICULIRESGrossesse et allaitementDans le premier trimestre de la grossesse, il y a un risque tratogne qui est toutefois mal valu. Ladministration au cours du dernier trimestre de la grossesse ou durant la priode dallaitement augmente significativement la dure du syndrome de sevrage nonatal. Le syndrome du sevrage nonatal est le diagnostic mdical donn un enfant qui prsente des symptmes mdicaux et comportementaux de sevrage aux opiacs comme lhrone et la mthadone. Ces symptmes se manifestent habituellement durant la priode allant de la naissance au 14e jour. la naissance, ces enfants montrent des signes dirritabilit d

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