Physiologie INSERM UMR S 702 Hôpital Tenon · Rôle des oestrogènes • Augmentation de la production de NO médullaire . ROLE DE ANG II DANS LE VIEILLISSEMENT. KLOTHO Une déesse

Vieillissement rénal Jean-Claude DUSSAULE

Physiologie INSERM UMR S 702

Hôpital Tenon

Le 19/01/2011

Vieillissement rénal

• Diminution de la capacité de mitose• Diminution de la capacité de réparation

− Exemple de l’ischémie reperfusion− Exemple de la transplantation

• Augmentation de l’apoptose• Télomères et télomérase rénale

− Réduction de la taille des télomères à chaque division (homme)− Modifications biochimiques associées

Expressions de p53, p21 (CDK inh) et de p16ink4a augmentées Expression de Sa bêta galactosidase Expression de la lipofusine Expression des caspases, de Fas et de Bcl2 Expression de Klotho

− Corrélations histologiques

Vieillissement cellulaire et conséquences rénales.

Yang H , Fogo A B JASN 2010;21:1436-1439

©2010 by American Society of Nephrology

Changes in telomere length with successive cell divisions.29 In somatic cells, a portion of the telomere is lost during each progressive cell replication.

Wills L P , Schnellmann R G JASN 2011;22:39-41


VASOMOTRICITE RENALE

• Diminution ARP et Aldostéronémie avec le vieillissement mais augmentation de l’expression d’AT1

• Augmentation de la sensibilité des vaisseaux rénaux aux vasoconstricteurs

• Diminution de la sensibilité aux vasodilatateurs• Diminution de la production de NO dans le cortex

ADMA NOX Rôle des oestrogènes

• Augmentation de la production de NO médullaire

ROLE DE ANG II DANS LE VIEILLISSEMENT

KLOTHO Une déesse grecque pour un gène anti-vieillissement

• Expérimentalement les leçons de la transgenèse• Synthèse rénale (+++) dans le TCD• Maladies rénales chroniques : Expression de Klotho basse

• Métabolisme des phosphates : Excrétion• Dérivés réactifs de l’oxygène : Diminution (PO4 et mitochondies)• IGF1/Insuline /PI3 kinase : Résistance• Métabolisme du calcium : Réabsorption (TRPV5)• Métabolisme du potassium : Sécrétion (ROMK)

KLOTHO

Phénotype rénal et systémique des souris KO pour FGF23 et pour Klotho

SpeciesLongevity

(year)Serum phosphate

(mg/dL)aSerum calcium

(mg/dL)aReference

Mouse (Klotho −/−) 0.15 14.0 10.3 [48, 84]

Mouse 3 7.8 9.2 [27, 84]

Rat 3 9.0 11.8 [27, 97]

Hamster 4 6.5 9.7 [18, 22, 97]

Gerbil 6 5.4 4.8 [18, 22]

Nutria 9 7.5 9.6 [17, 22]

Rabbit 10 7.4 14 [27, 97]

Guinea pig 12 5.3 10.2 [22, 97]

Sheep 21 5.5 8.4 [27, 74]

Squirrel 24 5.4 7.5 [2, 22]

Porcupine 27 4.4 9.6 [22, 63]

Naked mole rat 28 4.6 9.6 [22, 111]

Flying fox 30 4.4 9.4 [24, 27]

Bear 50 4.9 9.6 [27, 76]

Rhinoceros 50 3.7 12.4 [27, 66]

Camel 50 4.6 9.3 [27, 78]

Elephant 70 4.3 9.5 [27, 102]

Human 75 3.6 9.5 [27, 71]

Human (centenarian) 100 3.1 8.6 [71]

KLOTHO et Métabolisme des phosphates

KLOTHO

Interactions entre le vieillissement physiologique et la pathologie

Zeisberg M , Neilson E G JASN 2010;21:1819-1834


SIPS : Stress induced premature senescence

Facteurs modifiant la fonction rénale chez le sujet âgé

Physiological• Low protein diet• Vegetarian habit• Pathological• Atherosclerosis/glomerulosclerosis• Hypertension • Heart failure• Diabetes/glucose intolerance• Obesity• Smoking habit• Drugs• Inflammation markers• Hyperlipemia

.

Schmitt R , Cantley L G Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F1265-F1272

©2008 by American Physiological Society

Lésions rénales et capacité de réparation

.

Schmitt R , Cantley L G Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F1265-F1272

©2008 by American Physiological Society

Augmentation de la susceptibilité à l’IRA chez le sujet âgé

Anderson S et al. JASN 2011;22:28-38


Artère interlobulaire et épaississement intimal

Lésions de hyalinose et artériosclérose

Conséquences hémodynamiques ?

Anderson S et al. JASN 2011;22:28-38


(A through C) The aging kidney in rats undergoes structural changes in the glomerular and peritubular capillaries (A and B and functional changes in glomerular hemodynamics (C). (B) Glomerular and peritubular capillary immunostaining in young (a and c) and aging (b and d) kidneys.RA : exemple du SHR

Membrane basale : perte des fonctions SH : augmenation de la perméabilité : Protéinurie

HEMODYNAMIQUE GLOMERULAIRE

Fibrose interstitielle

Zeisberg M , Neilson E G JASN 2010;21:1819-1834


Débit de filtration glomérulaire

• Classiquement, perte de 0,75ml/min/an de DFG ou de 8ml/min/1,73 m²/10 ans • A partir de 40 ans• Avec des exceptions dans le tiers de la population (biais des premières études)• Avec une créatinine plasmatique constante• Associée à diminution du même ordre du DPR

− Dans sa partie corticale (anastomoses artériolaires)− Par diminution de la masse rénale (400g à 300g)− Par diminution de la densité capillaire (étude de débit par la méthode du

xénon)

Rate loss of renal function, glomerular filtrationrate as measured by creatinine clearance (CrCl), in healthysubjects (group A), in patients with arterial hypertension

(group B) and in patients with proteinuria (group C)

The blind area of creatinine as marker of glomerular

filtration rate.

GFR MEASUREMENTSEquation de l'étude MDRD

• 186 x (créatinine (µmol/l) x 0,0113)-1,154 x âge- 0,203 • x 1,21pour les sujets d'origine africaine (African American) x 0.742pour les femmesx

0.95si le dosage de la créatinine est calibré ID-MDS *

Equation de Cockcroft et Gault

chez l'homme = 1.25 x Poids (kg) x (140-âge) / créatinine (µmol/l)chez la femme = 1.04 x Poids (kg) x (140-âge) / créatinine (µmol/l)

La formule de Cockcroft et Gault estime la clairance de la créatinine et non le DFG.

Elle a été établie à partir de dosages de créatininémie non standardisée IDMS.

Par ailleurs,elle sous-estime la fonction rénale du sujet âgé ;elle surestime la fonction rénale du sujet obèse ;

elle surestime la fonction rénale du sujet jeune ayant une diminution du DFG ;elle donne une valeur qui n’est pas indexée sur la surface corporelle.

GFR MEASUREMENTS

Africains µmol/l (mg/dl)

Femmes ≤62 (≤0,7) GFR = 166 x (créat/0,7)-0,329 x (0,993)âge

>62 (>0,7) GFR = 166 x (créat/0,7)-1,209 x (0,993)âge

Hommes ≤80 (≤0,9) GFR = 163 x (créat/0,9)-0,411 x (0,993)âge

>80 (>0,9) GFR = 163 x (créat/0,9)-1,209 x (0,993)âge

Autres


>62 (>0,7) GFR = 144 x (créat/0,7)-1,209 x (0,993)âge


>80 (>0,9) GFR = 141 x (créat/0,9)-1,209 x (0,993)âge

Bilan de l’eau : Fonction de Concentration-Dilution

• Haute prévalence de l’hyponatrémie et de l’hypernatrémie chez les sujets âgés

− Régulation de la soif et thérapeutiques actives sur ADH• Altération du gradient osmotique cortico-médullaire :

− Diminution de la capacité de concentration − Rôle de l’hémodynamique médullaire− Rôle de la diminution de l’excrétion d’urée− Rôle de la diminution d’expression de AQP2 et V2R− Diminution d’expression des transporteurs d’urée (UT-A

et UT-B) et de NKCC2

BILAN DU SODIUM et DU POTASSIUM

• Adaptation aux variations d’apport de sodium diminuée chez le sujet âgé

• Diminution de la synthèse d’aldostérone• Diminution de la concentration en ANP en réponse à une

charge en sodium• Défaut de fonctionnement de la NA K ATPase proximale• Conséquence de l’hypoaldostéronisme sur la sécrétion de

potassium

Références et questions

• Ariela , Cassis P, Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. Embo Mol Med, 2010 ; 2 : 247

• Weinstein JR, Anderson S. The aging kidney : Physiological changes. Adv. Chron Kidney Dis, 17 ; 2010 : 302

• Schlanger LE, Bailey JL, Sands JM. Electrolytes in the aging. Adv. Chron Kidney Dis, 17 ; 2010 : 308

• Kuro-o M. Klotho. Pflugers Arch, 2010;459 :333• Yang H, Fogo AB. Cell senescence in aging kidney. J Am Soc Nephrol, 2010;

21 : 1436Questions1. Modifications du débit de filtration glomérulaire du sujet âgé : mécanismes et

mesures2. Klotho : Structure et fonction3. Troubles de la concentration – dilution de la fonction rénale chez le sujet âgé

Vieillissement rénal Jean-Claude DUSSAULE

Physiologie INSERM UMR S 702

Hôpital Tenon

Le 19/01/2011

Vieillissement rénal

• Diminution de la capacité de mitose• Diminution de la capacité de réparation

− Exemple de l’ischémie reperfusion− Exemple de la transplantation

• Augmentation de l’apoptose• Télomères et télomérase rénale

− Réduction de la taille des télomères à chaque division (homme)− Modifications biochimiques associées

Expressions de p53, p21 (CDK inh) et de p16ink4a augmentées Expression de Sa bêta galactosidase Expression de la lipofusine Expression des caspases, de Fas et de Bcl2 Expression de Klotho

− Corrélations histologiques

Cell senescence is not only a marker of renal aging but also a participant. The physiologic aging process induces cell replicative senescence, whereas some pathologic stresses, such as oxidative stress and mitochondrial injury, can induce SIPS through the p16/retinoblastoma pathway or ARF/p53 pathway. Senescent cells have arrested growth and imbalance of apoptosis/proliferation and secrete altered levels of growth factors and therefore have increased sensitivity to injury and decreased repair after injury.

Changes in telomere length with successive cell divisions.29 In somatic cells, a portion of the telomere is lost during each progressive cell replication. Eventually the telomeres become critically short, resulting in the activation of p53 and p16INK4a. Activation of p53 leads to the overexpression of p21. Both p21 and p16INK4a are cyclin-dependent kinase inhibitors that prevent continual cell proliferation and cause senescence. Inactivation of p53 and/or p16INK4a enables cells to bypass senescence, which results in continued telomere attrition and genetic instability, eventually leading to cell crisis and apoptosis. Cells able to survive crisis by activating telomerase can stabilize telomere length and continue to replicate indefinitely, thus risking malignant transformation. Stem cells and highly proliferative cells like lymphocytes normally have some telomerase activity, allowing them to maintain telomere length for a longer period of time.

VASOMOTRICITE RENALE

• Diminution ARP et Aldostéronémie avec le vieillissement mais augmentation de l’expression d’AT1

• Augmentation de la sensibilité des vaisseaux rénaux aux vasoconstricteurs

• Diminution de la sensibilité aux vasodilatateurs• Diminution de la production de NO dans le cortex

ADMA NOX Rôle des oestrogènes

• Augmentation de la production de NO médullaire

ROLE DE ANG II DANS LE VIEILLISSEMENT

KLOTHO Une déesse grecque pour un gène anti-vieillissement

• Expérimentalement les leçons de la transgenèse• Synthèse rénale (+++) dans le TCD• Maladies rénales chroniques : Expression de Klotho basse

• Métabolisme des phosphates : Excrétion• Dérivés réactifs de l’oxygène : Diminution (PO4 et mitochondies)• IGF1/Insuline /PI3 kinase : Résistance• Métabolisme du calcium : Réabsorption (TRPV5)• Métabolisme du potassium : Sécrétion (ROMK)

KLOTHO

Phénotype rénal et systémique des souris KO pour FGF23 et pour Klotho

SpeciesLongevity

(year)Serum phosphate

(mg/dL)aSerum calcium

(mg/dL)aReference

Mouse (Klotho −/−) 0.15 14.0 10.3 [48, 84]

Mouse 3 7.8 9.2 [27, 84]

Rat 3 9.0 11.8 [27, 97]

Hamster 4 6.5 9.7 [18, 22, 97]

Gerbil 6 5.4 4.8 [18, 22]

Nutria 9 7.5 9.6 [17, 22]

Rabbit 10 7.4 14 [27, 97]

Guinea pig 12 5.3 10.2 [22, 97]

Sheep 21 5.5 8.4 [27, 74]

Squirrel 24 5.4 7.5 [2, 22]

Porcupine 27 4.4 9.6 [22, 63]

Naked mole rat 28 4.6 9.6 [22, 111]

Flying fox 30 4.4 9.4 [24, 27]

Bear 50 4.9 9.6 [27, 76]

Rhinoceros 50 3.7 12.4 [27, 66]

Camel 50 4.6 9.3 [27, 78]

Elephant 70 4.3 9.5 [27, 102]

Human 75 3.6 9.5 [27, 71]

Human (centenarian) 100 3.1 8.6 [71]

KLOTHO et Métabolisme des phosphates

KLOTHO

Interactive relationships producing fibrosis. Renal fibrosis constitutively involves inflammation, fibroblast activation, injury to the tubular epithelium, and microvascular rarefaction. Our understanding of how inflammatory cells, fibroblasts, tubular epithelial cells (TECs), and endothelial cells actively contribute to fibrogenesis has evolved considerably during the past 20 years and sustained growth factor pressure within the microenvironment and increased susceptibility to growth factor–mediated stimulation emerge as the principal driving force of fibrosis. The molecular systems that determine choice between pathologic fibrosis and physiologic repair however are still evolving. Epidemiologic studies identify genetic polymorphisms, epigenetic modifications, and aging as risk factors for chronic kidney disease. Linking these risk factors mechanistically to fibrosis is a task for the future.

Facteurs modifiant la fonction rénale chez le sujet âgé

Physiological• Low protein diet• Vegetarian habit• Pathological• Atherosclerosis/glomerulosclerosis• Hypertension • Heart failure• Diabetes/glucose intolerance• Obesity• Smoking habit• Drugs• Inflammation markers• Hyperlipemia

Factors contributing to increased susceptibility of older individuals to AKI. Future research and clinical care should address these factors. ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker.

Artère interlobulaire et épaississement intimal

Lésions de hyalinose et artériosclérose

Conséquences hémodynamiques ?

(A through C) The aging kidney in rats undergoes structural changes in the glomerular and peritubular capillaries (A and B)173 and functional changes in glomerular hemodynamics (C).6 (B) Glomerular and peritubular capillary immunostaining in young (a and c) and aging (b and d) kidneys. (a) Glomerular capillary loops stained with RECA-1 in young rats are well preserved. (b) Glomerular hypertrophy and decreased capillary loop numbers are observed in aging rats. (c and d) Photomicrographs also show normal peritubular capillary architecture by JG-12 staining in young rat (c) and focal and patchy loss in peritubular capillary staining by JG-12 in aging rats (d). MAP, mean arterial pressure; RA, preglomerular resistance; PGC, glomerular capillary pressure; Kf, glomerular capillary ultrafiltration coefficient. Magnifications: ×630 in a; ×400 in b; ×200 in c and d.

The cytokine milieu in fibrogenesis. NF-κB activators and inhibitors compete for the engagement of mammalian target of rapamycin and release of chemokines and proinflammatory cytokines that draw macrophages, dendritic cells, and T lymphocytes to the tubulointerstitium. These mononuclear cells injure the tubular epithelia and activate fibroblasts. The transcriptional activation of EMT and EndMT is engaged by hypoxia and various cytokines, particularly TGFβ, EGF, and ILK. EMT inhibitors block the development of fibroblasts that deposit extracellular matrix into the fibrogenic interstitium.

Débit de filtration glomérulaire

• Classiquement, perte de 0,75ml/min/an de DFG ou de 8ml/min/1,73 m²/10 ans • A partir de 40 ans• Avec des exceptions dans le tiers de la population (biais des premières études)• Avec une créatinine plasmatique constante• Associée à diminution du même ordre du DPR

− Dans sa partie corticale (anastomoses artériolaires)− Par diminution de la masse rénale (400g à 300g)− Par diminution de la densité capillaire (étude de débit par la méthode du

xénon)

Rate loss of renal function, glomerular filtrationrate as measured by creatinine clearance (CrCl), in healthysubjects (group A), in patients with arterial hypertension

(group B) and in patients with proteinuria (group C)

The blind area of creatinine as marker of glomerular

filtration rate.

GFR MEASUREMENTSEquation de l'étude MDRD

• 186 x (créatinine (µmol/l) x 0,0113)-1,154 x âge- 0,203 • x 1,21pour les sujets d'origine africaine (African American) x 0.742pour les femmesx

0.95si le dosage de la créatinine est calibré ID-MDS *

Equation de Cockcroft et Gault

chez l'homme = 1.25 x Poids (kg) x (140-âge) / créatinine (µmol/l)chez la femme = 1.04 x Poids (kg) x (140-âge) / créatinine (µmol/l)

La formule de Cockcroft et Gault estime la clairance de la créatinine et non le DFG.

Elle a été établie à partir de dosages de créatininémie non standardisée IDMS.

Par ailleurs,elle sous-estime la fonction rénale du sujet âgé ;elle surestime la fonction rénale du sujet obèse ;

elle surestime la fonction rénale du sujet jeune ayant une diminution du DFG ;elle donne une valeur qui n’est pas indexée sur la surface corporelle.

GFR MEASUREMENTS

Africains µmol/l (mg/dl)


>62 (>0,7) GFR = 166 x (créat/0,7)-1,209 x (0,993)âge


>80 (>0,9) GFR = 163 x (créat/0,9)-1,209 x (0,993)âge

Autres


>62 (>0,7) GFR = 144 x (créat/0,7)-1,209 x (0,993)âge


>80 (>0,9) GFR = 141 x (créat/0,9)-1,209 x (0,993)âge

Bilan de l’eau : Fonction de Concentration-Dilution

• Haute prévalence de l’hyponatrémie et de l’hypernatrémie chez les sujets âgés

− Régulation de la soif et thérapeutiques actives sur ADH• Altération du gradient osmotique cortico-médullaire :

− Diminution de la capacité de concentration − Rôle de l’hémodynamique médullaire− Rôle de la diminution de l’excrétion d’urée− Rôle de la diminution d’expression de AQP2 et V2R− Diminution d’expression des transporteurs d’urée (UT-A

et UT-B) et de NKCC2

BILAN DU SODIUM et DU POTASSIUM

• Adaptation aux variations d’apport de sodium diminuée chez le sujet âgé

• Diminution de la synthèse d’aldostérone• Diminution de la concentration en ANP en réponse à une

charge en sodium• Défaut de fonctionnement de la NA K ATPase proximale• Conséquence de l’hypoaldostéronisme sur la sécrétion de

potassium

Références et questions

• Ariela , Cassis P, Remuzzi G. Angiotensin II revisited: new roles in inflammation, immunology and aging. Embo Mol Med, 2010 ; 2 : 247

• Weinstein JR, Anderson S. The aging kidney : Physiological changes. Adv. Chron Kidney Dis, 17 ; 2010 : 302

• Schlanger LE, Bailey JL, Sands JM. Electrolytes in the aging. Adv. Chron Kidney Dis, 17 ; 2010 : 308

• Kuro-o M. Klotho. Pflugers Arch, 2010;459 :333• Yang H, Fogo AB. Cell senescence in aging kidney. J Am Soc Nephrol, 2010;

21 : 1436Questions1. Modifications du débit de filtration glomérulaire du sujet âgé : mécanismes et

mesures2. Klotho : Structure et fonction3. Troubles de la concentration – dilution de la fonction rénale chez le sujet âgé

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Physiologie INSERM UMR S 702 Hôpital Tenon · Rôle des oestrogènes • Augmentation de la production de NO médullaire . ROLE DE ANG II DANS LE VIEILLISSEMENT. KLOTHO Une déesse