Epidémiologie du risque et vigilance sanitaire

Antoine Flahault

Hôpital Tenon - UPMC - INSERM U707, Paris

la tolérance au cours des essais cliniques...

effectifs de l’ordre de 3 000 à 5 000 patients connaissance des risques fréquents et immédiats nécessaire (signal “blanc”) mais insuffisant

donner l’alerte

à partir de publications de cas à partir d’un système de recueil d’information

– recueil dépendant de l’exposition» pharmacovigilance, hémovigilance, matério-vigilance

– recueil indépendant de l’exposition» registres de décès, registres de morbidité (cancer, pmsi),

déclaration obligatoire des maladies transmissibles, réseaux sentinelles

évaluer le lien de causalité : l’objectif impossible !

approche diagnostique : l’imputation approche épidémiologique :

– cohorte» essai clinique» cohortes d’observation, cohortes historiques

– cas-témoins– approches dérivées

» cas-témoins emboîtées» cas-cohorte» séries de cas (méthode de Farrington)

le signal est validé :comment quantifier son ampleur ?

estimer la fréquence de survenue– incidence, prévalence

étudier la force de l’association– risque relatif, odds-ratio

évaluer son impact en terme de santé publique– risque en excès, risque attribuable (danger !)

le risque est reconnu et mesuré :y-a-t-il des facteurs de risque ?

recherche d’association entre un facteur de risque et l’effet indésirable– cohortes– études cas-cohorte– études cas-témoins emboîtées dans la cohorte (ex. :

polytransfusion et inhibiteurs du facteur VIII)

facteurs de risque => restrictions d’utilisation

cible la surveillance

interpréter les résultats

discuter les biais, la confusion, l’interaction combiner l’information disponible

– les méta-analyses– les réunions de consensus– les méthodes Delphi– le concept d’opportunité

la pharmacovigilance

Tableau 1 : comparaison des taux de notification entre 6 pays industrialisés

populationen millions

mise en place d’unsystème de PV

nombre maximal deréactions

indésirables en 1 an

taux maximal deréactions

indésirables/106hbAustralieEtats-UnisFrance*Pays-BasRoyaume-UniSuède

15227

561456

8

19641961

1976/84196319641965

3 71533 31429 000

1 91214 701

2 785

249147518134262335

d’après Griffin et Weber, 1989 (*sauf France, communication personnelle concernant l’année 1993)

Vaccinovigilance (I)

évaluation de la sous-notification entre deux grands systèmes de vaccino-vigilance (CDC et VAERS) :

nb de réact. indésir. notifiées/nb de doses administrées

taux d’incidence de réact. indésir. au cours des essaisd’après Rosenthal S, AJPH, 1995

Vaccinovigilance (II)

réactions CDC VAERSindésirables ensemble public

convulsions (DTP) 42% 24% 36%

convulsions (ROR) 23 37 49

hypotonie (DTP) 4 3 4

rash cutané (ROR)<1 <1 5d’après Rosenthal S, AJPH, 1995

MCJ et hormone de croissance USA, avril 1985 : 3 cas de MCJ après traitement GB, 1986-89 : 1 cas France, 1991: 4 cas; 1992: 18 cas; 07/1996 : 45 cas. cohortes historiques mises en place aux USA (6284

patients traités entre 1963 et 1985, 7 cas) et GB (1980 patients traités entre 1959 et 1985, 6 cas), et en France (1698 patients traités entre 1959 et 1985, 0 cas, mais 10% des patients traités avant 1975)

suspension de l’AMM: – USA,GB,Suède : 1985– France : 1988

Guillain-Barré et vaccin grippal (I)

avril 1976: alerte à la grippe à Fort-Dix aux USA: nouveau virus porcin, voisin de celui de 1918-19

oct-déc 1976 : vaccination de masse (45 millions) + programme de surveillance du risque

fin nov 1976 : premiers cas de SGB rapportés surveillance intensive dans 4 puis 7 états : 1300 cas 16 décembre 1976 : suppression (temporaire puis

définitive) de la campagne de vaccination

4 000 plaintes = 4 milliards de dollars demandés ré-évaluation de tous les cas (Langmuir, CDC)

– quels sont les cas attribuables ?– nécessité d’un dénominateur fiable : combien de

doses délivrées, à quelle date

Guillain-Barré et vaccin grippal (II)

Guillain-Barré et vaccin grippal (III)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12semaines entre la vaccination et le début des signes

après 8 semainesniveau du “bruit de fond”

cas par million

seuls les cas sévères survenus dans un intervalle de 6 à 8 semaines après la vaccination sont possiblement attribuables au vaccin et donc elligibles pour une réparation– entre 211 et 246 devaient remplir ces critères

Guillain-Barré et vaccin grippal (IV)

“épidémie” d’inhibiteurs chez les patients hémophiles A (I)

avant 1960 : espérance de vie < 30 ans 1964 : facteur VIII cryoprécipité du plasma humain

– espérance de vie quasi-normale, mais

– apparition de nouveaux risques : » viraux (VHB, VHC, VHA)» inhibiteurs(Ac anti-VIII), surtout chez les jeunes,peu transfusés

1990 en hollande : facteur VIII pasteurisé– “épidémie” d’inhibiteurs chez des polytransfusés

une étude de cohorte : 20 cas/1000 patient-annéesdurant la période de commercialisation du nouveau facteur VIII

une cohorte historique : 4 cas/1000 patients-annéesdurant la période précédente

=> au total :1. recommandation de tester les inhibiteurs à intervalles

réguliers, particulièrement aux changements thérapeutiques

2. en France, mise en place du suivi national des hémophiles (INSERM, SC4)

“épidémie” d’inhibiteurs chez les patients hémophiles A (II)

la méthode de Farrington pour surveiller la tolérance des vaccins

basée sur des séries de cas constituées indépendamment du statut d’exposition

comparant des périodes post-vaccinales à des périodes témoins

permettant le calcul de risques relatifs aussi puissante que la cohorte et plus puissante que l’enquête cas-témoins

cohorte/cas-témoins/séries de cas

Convulsions après le vaccin ROR

période à risque cohorte cas-témoins série cas

après le vaccin RR IC95% RR IC95% RR IC95%

6-11 jours 1,99 0,6-6,5 2,77 0,3-27 2,02 0,6-6,5

d’après Farrington CP, Am J Epidemiol, 1996

les séries de cas de Farrington

conditions d’utilisation– couverture vaccinale élevée– courtes périodes à risque après la vaccination

Vaccins anti VHB et risque de SEP

Thomas Hanslik, Cécile Viboud et Antoine Flahault

Cohortes, vaccin anti VHB et risques de SEP

ré-évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement

des arguments scientifiques– l’évaluation de l’efficacité est peu discutée

» essais cliniques (randomisés)

– l’évaluation des risques est» partielle (tous les risques ? facteurs de risque ?)

» partiale : liée à la perception du risque (médias...)

une décision “politique”– groupes de pression (médias, consommateurs,

industriels), responsabilité pénale, idéologie sécuritaire– décisions internationales (effet dominos)