PHYSIOPATHOLOGIE DE

L ’OSTÉOPOROSE

(Bases cellulaires et moléculaires de l ’ostéoporose)

Physiopathologie : Pourquoi ?

Sciences fondamentales (organisme sain)

- physiologie

- Biologie cellulaire

- Biochimie structurale, métabolique et génomique

- Génétique

Sciences appliquées à la clinique (organisme malade)

- Biochimie clinique

- séméiologie (signes cliniques)

- Pharmacologie et pharmacie clinique

- Epidémiologie

physiopathologie moléculaire et cellulaire = science fondamentale (physiologie, biologie cellulaire, biochimie) de l ’organisme malade (athérosclérose, diabètes, maladies inflammatoires, maladies osseuses …)

Buts : - comprendre les mécanismes de la maladie (cellules malades)

- comprendre le mécanisme d ’action des médicaments

Quand ? : 2 ème et 3ème cycle (UVO ou FCB= enseignement coordonné)

?

....

QUIESCENCE

Ostéoblastes Ostéoclastes actifs

FORMATIONINVERSION

ACTIVATION

RESORPTION

Os calcifié nouveau

Os calcifié ancien

Cellules bordantes

Pré-ostéoclastes

?

+

Cellule souche hématopoiétique

Matrice osseuse Matrice osseuse

ostéoclastes

LES DIFFÉRENTES SÉQUENCES DU REMODELAGE OSSEUX

CFU-GMCellule souche

totipotente

monocyte macrophage

Précurseurs ostéoclastiques

Ostéoclaste

-TRAP +

- Récepteur

à la Calcitonine

- vß3

Ostéoclaste activé résorbant

Processus de différenciation et d ’activation ostéoclastique

ostéoblaste

Matrice osseuse

Détachement et mort par aopotose

proliférationfusion activation

Interaction cellule-cellule

Remodelage osseux dépend du nombre de cellules osseuses activées

- chondroblaste

- fibroblaste

- adipocytes

- myocytes

Cellule souche mésenchymateuse

Voie ostéoblastique

Expression de gènes spécifiques

Précurseur ostéoblastique

Pré-ostéoblaste

ostéoblaste

ostéocyte

Cellule bordanteOstéoblaste apoptotique

Expression de Cbfa1

- Phosphatase alcaline

- Phosphatase alcaline

- Collagène type 1

- Phosphatase alcaline- Collagène type I- Ostéocalcine- Sialoprotéine osseuse

Cbfa1

Processus de différenciation ostéoblastique et destinée de l ’ostéoblaste mature

(Myo D …)

NF-kB

RANK

RANK-L

1.25(OH)2 D3PTH

Ostéoblastes/Cellules stromales

Ostéoclaste activé

Pré-ostéoclastes

Précurseurostéoclastique

Prolifération et différenciation Survie, fusion, et

activation

OPG

17ß Estradiol

RÔLE DES INTERACTIONS OSTÉOBLASTES / OSTÉOCLASTES DANS LA DIFFÉRENCIATION OSTÉOCLASTIQUE

M-CSF

C-Fms+ +

RANK

RANK : Receptor Activator of Nuclear factor k B

RANK-L : RANK ligand

OPG : Osteoprotegerin

M-CSF : Macrophage Colony Stimulating Factor

Importance ++ Ratio RANK-L / OPG

PRINCIPAUX CONTRÔLES DU REMODELAGE OSSEUX

Hormonale

- Hormone parathyroidienne (PTH)

- calcitonine

- vitamine D ( 1,25 di OH Vit D3)

- oestrogènes (IL1, IL6, TNF)

Locale- M-CSF (différenciation ++)

- Cytokines (IL1, IL6, TNFa)

- Facteurs de croissance

Régulation de la Formation osseuse

hormonale

Locale

- hormone de croissance (GH et IGF I)

- Insuline

- Glucocorticoïdes ( activité Ob)

- Leptine ?

- Facteurs de croissance

(IGF I, FGF, TGFß, BMP)

Régulation de la résorption osseuse

LES DÉSÉQUILIBRES DU REMODELAGE OSSEUX ET SES CONSÉQUENCES : L ’OSTÉOPOROSE

Ostéoporose : définition = maladie systémique du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse associée à une modification de l ’architecture osseuse conduisant à un risque de fractures accru (OMS, 1993).

Pic de masse osseuse

Evolution de la masse osseuse avec l ’âge

Résorption

Ostéoporose (fractures ++)Ostéoporose (fractures ++)

Perte de masse osseuse

Post ménopausique

carence estrogénique

Sujet âgé

Déterminant essentiel :

Insuffisances Vitaminique D et/ou Calcique

Formation (Ostéoblastes)

Déséquilibre du remodelage osseux

Résorption (Ostéoclastes)

Formation (Ostéoblastes)

Conditions normales = équilibre du remodelage osseux

LES DÉSÉQUILIBRES DU REMODELAGE OSSEUX ET SES CONSÉQUENCES : L ’OSTÉOPOROSE

ménopause

Carence estrogénique

Augmentation de la production de cytokines (IL1, IL6 et TNF) par les

monocytes et/ou par les ostéoblastes

Stimulation de la différenciation ostéoclastique

Augmentation du nombre d ’ostéoclastes actifs

Inhibition de l ’ apoptose des ostéoclastes

Augmentation de la durée de vie de l ’ostéoclaste

Perte osseuse +++

Modification de l ’architecture trabéculaire

Perforation plus importante des travées osseuses

Augmentation de la résorption osseuse

Ostéoporose post-ménopausique

Ethiopathogénie de l ’ostéoporose post ménopausique

Augmentation du taux de PTH

Stimulation de la différenciation ostéoclastique

Augmentation de la Résorption osseuse

Insuffisances Vitaminique D et/ou Calcique (diminution des apports, insuffisance d ’exposition

solaire)

Vieillissement

Diminution des taux de 25(OH) Vitamine D

Diminution de la production de Facteurs de croissance

(IGF I, TGF ß…)

Diminution de l ’absorption intestinale du calcium

Diminution du nombre et de l ’activité des ostéoblastes

Diminution formation osseuse

Perte osseuse +++

Ethiopathogénie de l ’ostéoporose du sujet âgé

Diminution de la masse néphronique

Diminution de la différenciation ostéoblastique

Chute de la calcémie

Ostéoporose