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ce (by-‐nc-‐sa).

ACADEMIE DE PARIS

Année 2012

MEMOIRE

pour l’obtention du DES

d’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier Journois

par

Gaëlle Bouroche

Présenté et soutenu le 10 avril 2012

Intérêt de la pupillométrie pour prédire la réaction à l’incision chirurgicale

Travail effectué sous la direction du Dr Valérie Billard et validé par le Dr Bourgain

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Table des matières

INTRODUCTION ................................................................................................................................................ 1

PATIENTS ET METHODES .................................................................................................................................. 4

1 - PATIENTS .......................................................................................................................................................... 4 2 - PROTOCOLE D’ANESTHESIE ................................................................................................................................... 4 3 - MESURES .......................................................................................................................................................... 5 4 - ANALYSE STATISTIQUE ......................................................................................................................................... 7

RESULTATS ....................................................................................................................................................... 8

1 - POPULATION...................................................................................................................................................... 8 2 - REACTIVITE CLINIQUE A L’INCISION ......................................................................................................................... 8 3 - PUPILLOMETRIE .................................................................................................................................................. 9 4 - RDP ET REACTION A L’INCISION DE TOUT TYPE ........................................................................................................ 10 5 - RDP ET MOUVEMENT A L’INCISION ...................................................................................................................... 11 6 - RDP ET VARIATION HEMODYNAMIQUES ................................................................................................................ 13 7 - RDP ET VARIATIONS RESPIRATOIRES ..................................................................................................................... 15 8 - RDP COMME FACTEUR PREDICTIF ? ...................................................................................................................... 17 9 - DETERMINATION DU SEUIL A RECOMMANDER ......................................................................................................... 18

DISCUSSION ................................................................................................................................................... 20

1 - IMPLICATIONS CLINIQUES DE LA REACTIVITE AUX STIMULATIONS NOCICEPTIVES .............................................................. 20 2 - INCIDENCE DE LA REACTIVITE ET PATIENTS A RISQUE ................................................................................................. 21 3 - RDP OU CET REMIFENTANIL POUR PREDIRE LA REACTION A L’INCISION ? ...................................................................... 22 4 - LIMITES ET INTERETS DE NOTRE ETUDES ................................................................................................................. 22 5 - PERSPECTIVES .................................................................................................................................................. 23

CONCLUSION .................................................................................................................................................. 26

BIBLIOGRAPHIE .............................................................................................................................................. 27

ANNEXES ........................................................................................................................................................ 30

LETTRE D’INFORMATION ......................................................................................................................................... 30

RESUME ......................................................................................................................................................... 31

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1

Introduction

L’anesthésie générale comporte trois composantes : la perte de conscience,

l’analgésie et si besoin la curarisation. Nous disposons d’un monitorage fiable et

précis de la curarisation. La profondeur de l’anesthésie peut-être estimée par

différents paramètres calculés à partir de l’analyse de l’électro-encéphalogramme

(BIS, Entropie ou SEDLine)1–5. En revanche, nous ne disposons pas actuellement de

monitorage fiable et validé de l’analgésie6. L’anesthésiste se base sur la fréquence

cardiaque, la pression artérielle, la formation de larmes ou de sueur7, en particulier

en réponse à une stimulation douloureuse comme l’incision chirurgicale, mais ces

signes ne sont ni sensibles, ni spécifiques. De plus ils sont rétrospectifs, permettant

seulement une adaptation a posteriori de l’analgésie.

Or une analgésie insuffisante ou au contraire trop profonde peut avoir des

conséquences néfastes pour le patient.

La tendance naturelle des cliniciens est souvent de surdoser

systématiquement les patients peu fragiles (ASA I-II), et de rester à la limite du sous-

dosage, par crainte des effets indésirables des morphiniques, pour les patients

ASA III-IV, puis de réajuster l'analgésie a posteriori, en fonction des réactions du

patient. Il serait donc intéressant de trouver un monitorage simple et fiable de

l’analgésie afin de pouvoir administrer des doses de morphinique adaptées aux

besoins de chaque patient en fonction des différents temps de la chirurgie.

Sous anesthésie générale, le patient ne peut pas exprimer sa douleur et le

plus souvent ne s'en souvient pas. Mais les stimulations douloureuses ont des effets

sur le système nerveux autonome parasympathique ou surtout sympathique qui

peuvent déboucher sur une méthode de monitorage8. La variabilité de fréquence

cardiaque ou la forme de l'onde de pouls ont été intégrées dans des prototypes

comme l'ANI9,10 (Analgesia Nociception Index, MetroDoloris, Lille) ou le SPI11,12

(Surgical Plethysmographic Index, Datex GE).

Une stimulation douloureuse provoque aussi une dilatation de la pupille13,14.

Le diamètre de la pupille dépend de la contraction des muscles lisses de l’iris :

[IAR Paris]. h.



2

l’activation du système parasympathique (à partir du noyau pupillo-constricteur du

tronc cérébral) entraîne une constriction de la pupille alors que l’activation du

système sympathique (α) (au niveau de la moelle thoracique) provoque une

dilatation15,16. Chez le sujet anesthésié, la stimulation douloureuse entraînant une

inactivation du parasympathique est donc responsable d’une dilatation de la pupille

(réflexe de dilatation pupillaire ou RDP) 17.

Cette réaction est inhibée de façon dose dépendante par l’approfondissement

de l’anesthésie. Ainsi chez l’enfant, la concentration alvéolaire moyenne de

sévoflurane permettant d’inhiber la dilatation de la pupille à l’incision chirurgicale

chez 50% des patients est proche de la MACBAR (concentration alvéolaire moyenne

permettant d’abolir la réponse hémodynamique à l’incision chez 50% des patients)18.

En pédiatrie, lors d’une anesthésie au sévoflurane et à l’alfentanil, la dilatation

pupillaire est un indice de nociception plus sensible et plus rapide que les variations

hémodynamiques (pression artérielle systolique, diastolique et fréquence

cardiaque)19. Il a aussi été montré chez l’adulte que la dilatation pupillaire est plus

importante que les modifications hémodynamiques lors d’une stimulation

douloureuse20,21.

La pupillométrie peut aussi être utilisée afin de déterminer le niveau sensitif

d’une péridurale associée à une anesthésie générale, chez l’adulte22,23 et chez

l’enfant24.

La pupillométrie en mesurant la réactivité pupillaire à une stimulation

douloureuse calibrée permet de monitorer la qualité de l’analgésie. Il existe une

relation linéaire entre la dilatation pupillaire à une stimulation douloureuse (un

tétanos à 100 Hz pendant 10 secondes à une intensité de 60 mA) et la concentration

de rémifentanil au site effet25, lors d’une anesthésie générale associant propofol,

rémifentanil et curarisation. Cette corrélation existe aussi avec la concentration

d’alfentanil en association avec l’isoflurane20. Le fentanyl administré par voie

péridurale ou intraveineuse diminue aussi le RDP26. En revanche, la lidocaïne

intraveineuse ne le modifie pas27.

Alors que le principe de l'utilisation de la pupillométrie est connu depuis plus

de 10 ans, la technique a été récemment relancée par l’association, dans un même

moniteur, d'une mesure du diamètre pupillaire en temps réel et d'un générateur de

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3

tétanos électrique, semblable à celui d'un curamètre, offrant une stimulation

nociceptive calibrée et reproductible. Cette combinaison permet d’établir des

corrélations entre la réponse à ce stimulus et la réaction attendue aux stimulations

chirurgicale comme l’incision, et donc d’adapter l’analgésie a priori. La pupillométrie

pourrait ainsi être le Graal décrit par Molliex5.

Les équipes de Barvais et de Mazerolles ont montré que l’utilisation du RDP

permet une titration individuelle du rémifentanil permettant d’obtenir une stabilité

hémodynamique et du BIS à l’incision chirurgicale (posters ESA 2006a et SFAR

2011b) lors d’une anesthésie associant propofol et rémifentanil. Cependant le choix

du seuil retenu pour le RDP semble devoir être adapté en fonction du type de

chirurgie.

Barrois a montré que la titration per-opératoire du rémifentanil en fonction du

RDP au cours d’une chirurgie gynécologique majeure permet une diminution de la

consommation de morphiniques en per et en postopératoire (SFAR 2011c).

Afin de mieux caractériser l’intérêt de la pupillométrie en anesthésie, nous

nous proposons de réaliser une étude prospective, observationnelle, étudiant la

place de la pupillométrie dans la prédiction de la réponse à l’incision chez des

patients opérés de chirurgie mammaire ou dermatologique, sous anesthésie

générale avec masque laryngé.

a Perrin et al. Individual titration of effect site remifentanil concentration for skin incision using pupil

reflex dilation. Congrés de l’ESA 2006 b Mazerolles et al. La pupillométrie peut-elle évaluer l’intensité de la nociception lors de différentes

incision chirurgicales. Congrès de la SFAR sept 2011 c Barrois et al. Evaluation de l’utilisation de la pupillométrie dans l’optimisation de l’analgésie lors d’une

chirurgie gynécologique majeure. Congrès de la SFAR sept 2011

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4

Patients et Méthodes

Il s’agit d’une étude pilote, prospective, observationnelle, monocentrique

menée à l’Institut Gustave Roussy (IGR) de Villejuif, réalisée avec l’accord du comité

d’éthique local (Commission Scientifique des Essais Thérapeutiques de l’IGR). Une

lettre d’information était remise aux patients avant de recueillir leur consentement

(voir annexe).

1 - Patients

Quarante et un patients pris en charge pour une chirurgie mammaire ou

dermatologique avec une anesthésie générale sans curare et pose d’un masque

laryngé ont été inclus. Les critères d’exclusion étaient : la présence d’une

neuropathie ou d’une rétinopathie diabétique, une pathologie ou un implant oculaire,

la réalisation en association à l’anesthésie générale d’un bloc paravertébral ou d’une

infiltration réalisée avant l’incision et le refus du patient.

2 - Protocole d’anesthésie

Les patients étaient monitorés de façon classique (fréquence cardiaque,

pression artérielle non invasive, saturation en oxygène, analyseur de gaz,

spirométrie).

L’anesthésie était assurée par l’équipe d’anesthésie de la salle selon les

protocoles habituels. Elle associait sevoflurane (après induction au propofol) ou

propofol en AIVOC (selon le modèle de Schnider), avec du rémifentanil en AIVOC

(selon le modèle de Minto). L’AIVOC était réalisée avec une base primea (Fresenius

Kabi, Orchestra® base primea) ciblant le site effet. Après insertion d’un masque

laryngé, ajustement de la pression du ballonnet et contrôle de la pression de fuite,

les patients étaient ventilés en mode volume contrôlé avec un mélange 02/air. Le

choix de l’hypnotique était laissé à l’anesthésiste en charge du patient afin d’être

dans des conditions qui se rapprochent le plus possible de la pratique courante dans

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5

notre service et d’évaluer la technique dans les conditions réelles d’utilisation

(approche pragmatique28).

Si l’administration de dropéridol était indiquée, elle était faite après la

réalisation des mesures puisque ce médicament constricte la pupille et bloque le

réflexe de dilatation pupillaire29.

Si un ajustement des doses d’anesthésiques ou d’antalgiques était nécessaire

en prévision de l’incision, il était réalisé au moins deux minutes avant les mesures de

réactivité pupillaire afin d’atteindre un équilibre stable des concentrations avant les

mesures et de le conserver jusqu’à l’incision.

3 - Mesures Les mesures de pupillométrie étaient réalisées avec le vidéo pupillomètre

AlgiScan™, appareil marqué CE et commercialisé depuis septembre 2010 par la

société IdMed®. L’œil controlatéral était maintenu fermé. Le pupillomètre était

appliqué sur l’œil de manière à le maintenir dans l’obscurité. La pupille était placée

au centre de l’écran. Après dégraissage de la peau, deux électrodes étaient placées

sur le nerf ulnaire. Leur impédance était mesurée automatiquement par l’appareil qui

ne délivrait la stimulation que si l’impédance était suffisamment basse. Le diamètre

pupillaire de base (qui est de l’ordre de 2 mm sous anesthésie générale) et ses

variations en réponse à une stimulation douloureuse étaient mesurés en temps réel

avec une précision garantie par le fabricant de 0,05 mm.

Dans les cinq minutes précédant l’incision, de façon indépendante,

l’investigateur réalisait trois mesures successives de réponse pupillaire à une

stimulation tétanique de 60 mA maintenue pendant cinq secondes réalisée sur le nerf

ulnaire. Pour chaque mesure, on notait le diamètre pupillaire à l’état de base et le

pourcentage de dilatation en réponse au tétanos et la moyenne des trois mesures

était utilisée pour l’analyse. Les mesures étaient réalisées aux mêmes concentrations

prédites (pour les agents intraveineux) et à la même Fet (pour les agents inhalés)

que l’incision. L’équipe responsable de l’anesthésie du patient était aveugle du

résultat des mesures.

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6

Le vidéo pupillomètre AlgiScan®

Exemple de résultats de pupillométrie

Pendant les dix minutes qui suivaient l’incision, l’existence d’une réponse

motrice, cardio-vasculaire ou laryngée était notée. La réponse cardio-vasculaire était

définie par l’augmentation de la fréquence cardiaque et/ou de la pression artérielle.

Une augmentation d’au moins 20% était considérée comme cliniquement

importante8. La réponse laryngée était définie comme une augmentation d’au moins

20% de la pression de pic ou un laryngospasme associant disparition de la courbe

de capnographie, apparition de fuites audibles à l’inspiration et effondrement de la

ventilation minute.

Si l’anesthésiste en charge du patient le jugeait nécessaire, il était autorisé à

approfondir l’anesthésie ou l’analgésie et ces modifications étaient relevées.

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7

4 - Analyse statistique

Le RDP moyen avant l’incision était comparé entre les patients ayant réagi à

l’incision et ceux qui n’ont pas réagi en considérant d’abord l’existence d’au moins un

type de réponse, quel qu’il soit, ou la nécessité d’augmenter les concentrations de

rémifentanil dans les dix minutes suivant l’incision puis en considérant chaque type

de réponse séparément.

Etant donné le faible effectif, une analyse non paramétrique a été choisie et le

RDP a été comparé entre les répondeurs et les non répondeurs par un test de Mann

Whitney (avec le logiciel de statistiques R). Les résultats sont exprimés en médiane

et [interquartile]. Un p<0,05 était considéré comme significatif.

La sensibilité et la spécificité du RDP pour prédire une réponse à l'incision

puis pour prédire chaque type de réponse ont été calculées pour des seuils de RDP

croissants et représentées sur une courbe ROC (avec le logiciel Excel).

Pour chaque type de réactivité, la concordance avec le pourcentage de

dilatation pupillaire a été évaluée par le calcul de la probabilité de prédiction (Pk) du

RDP30,31. Le Pk est un test non paramétrique de corrélation qui permet de mesurer

une association. Si la réponse est binaire (oui/non), le Pk correspond à l’aire sous la

courbe (AUC) de la courbe ROC. Les valeurs du Pk vont de 0 à 1. Une valeur à 0,5

signifie que le paramètre ne prédit pas mieux la réponse que le hasard. Une réponse

à 1 signifie que le paramètre prédit la réponse de façon systématiquement correcte.

Les Pk et leur erreur standard (SE Pk) par la technique du Jackknife ont été calculés

avec la macro Excel développé par Smith et corrigée par Desmet. Nous avons testé

si les valeurs différaient de 0,5 en comparant la valeur (Pk – 0,5)/ (SE Pk) à une loi

t de Student32. Le paramètre était jugé plus fiable que la chance si le p était < 0,05.

La concentration de morphinique étant réputée pour certains comme le

principal facteur prédictif de la réponse aux stimulations douloureuses33, la

concordance entre la concentration cible de rémifentanil et les différents types de

réponse a été également estimée par le calcul des Pk, de façon similaire au calcul fait

avec le RDP.

Enfin, le seuil de RDP offrant le meilleur compromis entre sensibilité et

spécificité (i.e. valeur maximum de la somme sensibilité + spécificité) a été déterminé

pour chaque type de réponse à l'incision.

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8

Résultats

1 - Population

Quarante et un patients de classe ASA 1 ou 2 ont été inclus. Leurs

caractéristiques sont données dans le tableau 1. Il s’agissait majoritairement de

chirurgie sénologique (tumorectomie, mastectomie, changement de prothèse). Tous

les patients recevaient du rémifentanil en AIVOC, quinze patients recevaient du

sévoflurane et vingt-six du propofol en AIVOC.

Sexe (F/H) 40/1

Age (années) 53 [46 – 64]

Poids (kg) 65 [56 – 73]

Taille (m) 1,62 [1,58 – 1,64]

BMI 24 [21,7 – 27,8]

Tableau 1 : caractéristiques des patients. Les données sont exprimées en médiane et [25ème

- 75

ème interquartile]

2 - Réactivité clinique à l’incision

Dans les dix minutes qui suivaient l’incision, vingt-cinq patients ont présenté

au moins un type de « réaction » à l’incision. Quatre patients ont bougé (10%). Deux

patients seulement ont eu une augmentation d’au moins 20% de leur fréquence

cardiaque mais n’ont pas bougé. Vingt deux patients ont eu une élévation ≥ 20% de

pression artérielle systolique (PAS) et vingt trois patients ont eu une élévation ≥ 20%

de pression artérielle diastolique (PAD). Trois des quatre patients qui ont bougé ont

eu une élévation ≥ 20% de pression artérielle. Trois patients ont présenté un

laryngospasme et treize patients ont eu une élévation ≥ 20% de leur pression de pic.

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9

3 - Pupillométrie

Le diamètre pupillaire de base était de 2,0 mm [1,7 - 2,2]. Le diamètre

pupillaire de base en fonction de la concentration de rémifentanil prédite au site effet

est illustré sur la figure 1. Aucune influence nette de la concentration de rémifentanil

sur le diamètre pupillaire avant stimulation ne peut être distinguée.

Figure 1 : diamètre pupillaire de base (mm) en fonction de la concentration de rémifentanil prédite au site effet (ng/ml). Les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médianes

Après stimulation on observait une dilatation de 13% [7 – 24] par rapport au

diamètre de base. Le RDP était d’autant plus amorti que la concentration de

rémifentanil prédite au site effet était élevée (figure 2).

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10

Figure 2 : Variation du RDP (%) en fonction de la concentration de rémifentanil prédite au site effet (ng/ml). Les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médianes.

4 - RDP et réaction à l’incision de tout type

Le RDP avant incision a d'abord été comparé entre les patients ayant

présenté au moins un type de réponse à l'incision (mouvement, variation de PA

≥ 20%, laryngospasme ou nécessité d'approfondir l'analgésie) et ceux n'ayant

présenté aucune réaction ni changement de doses. Vingt-cinq patients (61%) ont

présenté une réaction à l’incision. Le RDP avant l’incision était plus important chez

les patients qui ont « réagi » à l’incision (RDP = 18% [12 - 30] versus RDP = 7% [5 -

17]; p = 0,004) (figure 3). Les caractéristiques des patients en fonction de la

survenue ou non d’une réaction à l’incision sont données dans le tableau 2.

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11

Figure 3 : RDP (%) chez les patients qui ont réagi ou non à l’incision, la réaction à l’incision étant définie comme un mouvement, une élévation d’au moins 20% de la PAS, la survenue d’un laryngospasme ou un besoin d’augmentation du rémifentanil, les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médianes, (RDP = 18% [12 - 30] versus RDP = 7% [5 - 17]; p = 0,004)

Réaction n = 25

Pas de réaction n = 16

p

Age (ans) 53 [46 - 64] 53 [48 - 61] 0,68

BMI 25 [23 - 28] 24 [21 - 26] 0,23

RDP (%) 18 [12 - 30] 7 [5 - 17] 0,004

Diamètre de base (mm) 2,0 [1,7 - 2,2] 2,0 [1,9 - 2,1] 0,94

Cet rémi (ng/ml) 2,0 [1,5 - 2,5] 2,0 [2,0 - 3,0] 0,19

Tableau 2 : caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’une réaction à l’incision, exprimées en médiane et [25

ème – 75

ème interquartile]

5 - RDP et mouvement à l’incision Pour les quatre patients (10%) qui ont bougé dans les dix minutes suivant

l’incision chirurgicale, le RDP avant l’incision était plus important que pour les

patients qui n’ont pas bougé (41% [34 - 46] versus 12% [7 - 20]; p = 0,008) (figure 4),

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12

alors que les diamètres pupillaires de base étaient similaires (2,1 mm [2,1 – 2,2]

versus 1,9 mm [1,7 - 2,1]; p = 0,11)

Figure 4 : RDP (%) en fonction de la survenue ou non d’un mouvement à l’incision. Les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médianes, (RDP = 41% [34 - 46] versus RDP = 12% [7 - 20]; p = 0,008)

Les caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’un

mouvement à l’incision sont données dans le tableau 3.

Mouvement

n = 4

Pas de mouvement

n = 37

p

Age (ans) 52 [49 - 55] 53 [47- 64] 0,61

BMI 25,4 [22 - 28] 24 [21,7 - 27,8] 0,96

RDP (%) 41 [34 - 46] 12 [7 - 20] 0,008


Cet remi (ng/ml) 2,0 [1,2 - 2,7] 2,0 [2,0 - 2,5] 0,75

Tableau 3 : caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’un mouvement à l’incision, exprimées en médiane et [25

ème – 75

ème interquartile]

[IAR Paris]. h.



13

6 - RDP et variation hémodynamiques Dans les dix minutes qui suivent l’incision, seuls deux patients ont eu une

augmentation d’au moins 20% de leur fréquence cardiaque par rapport à la valeur de

base, avant l’incision, tandis que vingt deux patients ont eu une élévation d’au moins

20% de leur pression artérielle systolique (PAS), vingt trois patients ont eu une

élévation d’au moins 20% de leur pression artérielle diastolique (PAD).

Les variations hémodynamiques en fonction du RDP sont représentées dans

la figure 5.

Figure 5 : Evolution hémodynamique en fonction du RDP, A : évolution de la FC (%) en fonction du RDP (%), B : évolution de la PAS (%) en fonction du RDP (%), C : évolution de la PAM (%) en fonction du RDP (%), D : évolution de la PAD (%) en fonction du RDP (%)

A

B

C D

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14

Le RDP avant l’incision était plus important chez les sujets ayant une

augmentation de leur pression artérielle (RDP = 15% [11 - 29] versus RDP = 9% [5 -

19]; p = 0,05) (figure 6), alors que les diamètres pupillaires de base étaient similaires.

Les caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’une élévation

tensionnelle à l’incision sont données dans le tableau 4.

Figure 6 : RDP (%) en fonction de la survenue ou non d’une élévation tensionnelle à l’incision. Les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médianes, (RDP = 15% [11 - 29] versus RDP = 9% [5 - 19]; p = 0,05)

Augmentation PAS < 20%

n = 19

Augmentation PAS ≥ 20%

n = 22

p

Age (ans) 55 [49 - 64] 52 [45 - 62] 0,5

BMI 25 [23 - 29] 24 [21,7 - 26,6] 0,4

RDP (%) 15 [11 - 29] 9 [5 - 19] 0,05


Cet rémi (ng/ml) 2,5 [2,0 - 3,0] 2,0 [1,5 - 2,5] 0,19

Tableau 4 : caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’une élévation tensionnelle, exprimées en médiane et [25

ème – 75

ème interquartile]

[IAR Paris]. h.



15

7 - RDP et variations respiratoires Un laryngospasme est survenu dans les dix minutes suivant l’incision chez

trois patients (7%). Le RDP avant l’incision n’était pas plus important chez les sujets

qui ont présenté cette réponse (RDP = 30% [23 - 38] versus RDP = 12 [2 - 21]; p =

0,09) (figure 7). Par contre le diamètre pupillaire de base était plus grand et la Cet

rémifentanil avant l’incision était plus faible. Les caractéristiques des patients en

fonction de la survenue ou non d’un laryngospasme sont données dans le tableau 5.

Figure 7 : RDP (%) en fonction de la survenue ou non d’un laryngospasme. Les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médiane, (RDP = 30% [23 - 38] versus RDP = 12 [2 - 21]; p = 0,09)

Laryngospasme

n = 3

Pas de laryngospasme

n = 38

p

Age (ans) 46 [46 - 60] 53 [48 - 64] 0,74

BMI 24 [22 - 24] 24,5 [21,7 - 27,9] 0,4

RDP (%) 30 [23 - 38] 12 [7 - 21] 0,09


Cet remi (ng/ml) 1,0 [1,0 - 1,0] 2,0 [2,5 - 2,5] 0,02

Tableau 5 : caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’un laryngospasme, exprimées en médiane et [25

ème – 75

ème interquartile]

[IAR Paris]. h.



16

Treize patients (32%) ont présenté une élévation d’au moins 20% de leur

pression de pic pendant les dix minutes suivant l’incision. Le RDP avant l’incision

était plus important chez les sujets qui ont présenté une élévation de leur pression de

pic (RDP = 18% [14 - 40] versus RDP = 10% [6 - 20]; p = 0,02) (figure 8). Chez ces

patients, le diamètre pupillaire de base était aussi plus grand et la concentration

prédite de rémifentanil plus faible. Les caractéristiques des patients en fonction de la

survenue ou non d’une élévation de la pression de pic sont données dans le

tableau 6.

Figure 8 : RDP (%) en fonction de la survenue ou non d’une élévation des pressions de pic. Les résultats sont exprimés en valeurs individuelles et médiane, (18% [14 - 40] versus 10% [6 - 20]; p = 0,02)

Elévation Ppic < 20% n = 28

Elevation Ppic ≥ 20% n = 13

p

Age (ans) 58 [46 - 64] 52 [49 - 54] 0,88

BMI 25 [22,8 - 28,4] 23 [19,9 - 24,4] 0,02

RDP (%) 10 [6 - 20] 18 [14 - 40] 0,02


Cet remi (ng/ml) 2,5 [2,0 - 3,0] 2,0 [1,0 - 2,5] 0,05

Tableau 6 : caractéristiques des patients en fonction de la survenue ou non d’une élévation de la pression de pic d’au moins 20%, exprimées en médiane et [25

ème –

75ème

interquartile]

[IAR Paris]. h.



17

8 - RDP comme facteur prédictif ?

La sensibilité et la spécificité du RDP pour prédire les différents types de

réponse à l’incision ont été représentées à l’aide de courbes ROC. Elles montrent

que le RDP est très performant pour prédire le mouvement, un peu moins pour

prédire un laryngospasme et encore moins pour prédire une réaction

hémodynamique (figure 9).

Figure 9 : Courbes ROC du RDP pour prédire un mouvement, une élévation tensionnelle, un laryngospasme ou une « réaction » à l’incision

Le RDP est néanmoins un facteur prédictif statistiquement significatif pour les

3 types de réactivité comme en témoigne le calcul de la probabilité de prédiction (pk).

Le Pk du RDP est de 0,9 (IC 95% [0,8 - 1], p<0,001) pour le mouvement à l’incision,

de 0,7 (IC 95% [0,5 - 0,8], p<0,02) pour une augmentation d’au moins 20% de la

PAS, de 0,8 pour le laryngospasme (IC 95% [0,5 - 0,8], p<0,01) et pour la

réaction tous types inclus à l’incision (IC95% [0,6 - 0,9], p<0,01).

En comparaison, le calcul du Pk montrait que la concentration cible de

rémifentanil était un facteur prédictif statistiquement significatif de l’élévation de la

fréquence cardiaque (Pk = 0,09, p<0,001) ou de la PAM (Pk = 0,28, p<0,01)

lesquelles variaient en sens inverse de cette concentration. En revanche la

[IAR Paris]. h.



18

concentration de rémifentanil ne permettait pas de prédire le mouvement ou la

réponse laryngée.

9 - Détermination du seuil à recommander Les performances du RDP en termes de sensibilité, spécificité et valeur

prédictive de la réponse à l’incision ont été calculées pour différents seuils (tableaux

7 à 10).

Toutes réactions Sensibilité Spécificité VPP VPN

Seuil à 10% 80 69 80 69

Seuil à 15% 56 69 74 50

Seuil à 20% 44 88 85 50

Seuil à 25% 36 94 90 48

Seuil à 30% 24 100 100 46

Tableau 7: Sn (%), Sp (%), VPP et VPN du RDP pour prédire la survenue d’une « réaction » à l’incision pour différents seuils de RDP

Mouvement Sensibilité Spécificité VPP VPN

Seuil à 10% 100 43 16 100

Seuil à 15% 100 60 21 100

Seuil à 20% 100 75 31 100

Seuil à 25% 75 81 30 97

Seuil à 30% 75 92 50 97

Tableau 8 : Sn (%), Sp (%), VPP et VPN du RDP pour prédire la survenue d’un mouvement à l’incision pour différents seuils de RDP

[IAR Paris]. h.



19

Augmentation PAS ≥ 20% Sensibilité Spécificité VPP VPN

Seuil à 10% 77 58 68 69

Seuil à 15% 50 58 58 50

Seuil à 20% 41 79 65 54

Seuil à 25% 32 84 70 52

Seuil à 30% 23 95 83 51

Tableau 9 : Sn (%), Sp (%), VPP et VPN du RDP pour prédire la survenue d’une élévation tensionnelle à l’incision pour différents seuils de RDP

Laryngospasme Sensibilité Spécificité VPP VPN

Seuil à 10% 100 42 12 100

Seuil à 15% 100 58 16 100

Seuil à 20% 67 71 16 96

Seuil à 25% 67 79 20 97

Seuil à 30% 33 87 17 94

Tableau 10 : Sn (%), Sp (%), VPP et VPN du RDP pour prédire la survenue d’un laryngospasme à l’incision pour différents seuils de RDP

Le seuil le plus pertinent (valeur plus importante de la somme sensibilité +

spécificité) est de 20% pour le mouvement, de 15% pour le laryngospasme et de

10% pour l’élévation de la pression artérielle ainsi que pour la réaction tous types

inclus.

[IAR Paris]. h.



20

Discussion Cette étude préliminaire montre que le réflexe de dilatation pupillaire en

réponse à une stimulation calibrée par un tétanos de 60 mA maintenue cinq

secondes, peut être un facteur prédictif significatif de la réponse clinique à l’incision,

qu’il s’agisse d’une réponse tous types confondus, d’une réponse motrice, d’une

augmentation de pression artérielle ou d’une réponse laryngée.

1 - Implications cliniques de la réactivité aux stimulations nociceptives Le caractère prédictif du RDP, apporté par l’utilisation d’une stimulation de

substitution, devrait permettre d’adapter les doses de morphinique et donc d’éviter

ces manifestations à l’incision. Cette prévention, adaptée aux besoins de chaque

patient, peut constituer un bénéfice clinique pour tous les types de réaction.

La survenue d’un mouvement à l’incision risque de provoquer un dérapage du

geste chirurgical et une morbidité additionnelle dans laquelle la responsabilité de

l’anesthésiste est clairement engagée. L’intérêt de prévenir la réponse motrice

s’applique donc à toutes les chirurgies ne nécessitant pas de curarisation.

La réactivité respiratoire dont l’acmé est le laryngospasme avec fermeture

complète des cordes vocales est une complication spécifique du masque laryngé34,35.

Elle peut induire des désaturations sévères (avec risque de complications

ischémiques cardiaques ou cérébrales) ou enclencher une situation de crise

associée à une morbidité inutile (intubation en urgence, traumatisme dentaire,

induction rapide avec hypotension secondaire…). La prévention du laryngospasme

par un ajustement individuel du niveau d’analgésie avant l’incision chirurgicale peut

donc constituer un progrès en particulier dans des situations à haut risque

(asthmatique, fumeur, enfant…). Toutefois, la stimulation de substitution utilisée pour

mesurer le RDP doit être aussi faible que possible afin de ne pas elle-même induire

cette réaction. Au cours de la phase d’apprentissage qui a précédé le démarrage de

notre étude, nous avons observé un laryngospasme secondaire à la stimulation

tétanique et qui a dû être traité par l’approfondissement en urgence de l’analgésie.

[IAR Paris]. h.



21

La réactivité cardiovasculaire peut être particulièrement délétère. Un pic

hypertensif36 augmente le saignement et s’il est important, peut être responsable de

complications cardio-vasculaires : infarctus, œdème pulmonaire ou accident

vasculaire cérébral hémorragique. La tachycardie, en augmentant le travail et donc la

consommation d’oxygène du myocarde peut provoquer une ischémie myocardique.

Mais pour cette réactivité aussi, la stimulation de substitution doit être adaptée pour

ne pas provoquer la réaction qu’on cherche à prévenir.

La survenue de douleur per-opératoire, par défaut d’analgésie, risque de

provoquer une sensibilisation du système nerveux central et périphérique, entraînant

des douleurs chroniques invalidantes37. A l’inverse un excès d’analgésie peut-être

responsable d’une instabilité hémodynamique (bradycardie, hypotension), d’un retard

de réveil, mais aussi de douleurs chroniques (par activation des récepteurs NMDA

par les morphiniques38,39,40).

2 - Incidence de la réactivité et patients à risque

L’incidence de réponse à l’incision dans notre étude peut apparaître élevée

(10% de réponse motrice et plus de 50% de réponses tous types confondus).

Ceci peut être dû au type de chirurgie (principalement de la chirurgie

mammaire réputée peu douloureuse et permettant un réveil rapide) ou à la prise en

charge de certains patients fragiles avec une marge thérapeutique étroite. Ainsi les

trois patients qui ont eu un laryngospasme après l’incision avaient une concentration

cible de rémifentanil au moment de l’incision plutôt faible (Cet = 1 ng/ml ou 1,5 ng/ml)

et la cible n’avait pas été augmentée avant l’incision en raison d’une hypotension. La

prise en compte du RDP chez ces patients et plus généralement chez tous les

patients hypotendus avant l’incision pourrait permettre de discriminer ceux qui ont

des besoins analgésiques bas de ceux qui risquent d’avoir un niveau d’analgésie

insuffisant et bénéficierait d’un traitement vasopresseur permettant d’augmenter la

dose de morphinique.

[IAR Paris]. h.



22

3 - RDP ou Cet rémifentanil pour prédire la réaction à l’incision ?

En l'absence d'une estimation de l'analgésie telle que peut l'apporter le RDP

ou d'autres paramètres en cours d'évaluation comme l'ANI (Analgesia Nociception

Index) ou le SPI (Surgical Plethysmographic Index), il n'est aujourd'hui pas possible

d'estimer l'analgésie pour chaque individu avant d'avoir appliqué la stimulation

douloureuse, mais seulement d'estimer la probabilité de réagir. Cette probabilité

diminue avec la concentration au site effet de morphinique33 .

Le fait que le RDP diminue aussi avec la concentration de morphinique

comme nous l'avons observé et comme cela a déjà été montré par Barvais25 suggère

que le RDP peut être lui aussi corrélé à la probabilité de réagir aux stimulations

douloureuses et renforce le rationnel de l'utilisation du RDP pour ajuster l’analgésie.

Nos résultats montrent que la Cet rémifentanil permet de prédire uniquement

la réponse hémodynamique alors que le RDP prédit aussi la réponse motrice et

respiratoire. Il semble donc plus performant que la Cet rémifentanil pour prédire la

réponse. Ceci peut être dû aux interactions hypnotique-morphinique qui sont

majeures et ne sont bien sûr pas prises en compte dans la Cet rémifentanil6.

4 - Limites et intérêts de notre études

Cette étude n’est qu’une étude observationnelle avec un faible effectif de

patients et présente donc des biais et des limites (manque de puissance, problème

de validité des tests statistiques, absence de lien de causalité..).

Les Pk des courbes ROC sont à interpréter avec prudence (faible effectif, peu

de patients qui bougent ou qui présentent un laryngospasme). Néanmoins pour le

mouvement à l’incision, l’intervalle de confiance du Pk est de [0,8-1], ce qui en fait un

indicateur intéressant. Les courbes ROC doivent être confirmées sur un effectif plus

important.

Le RDP n’était pas statistiquement plus élevé chez les patients ayant présenté

un laryngospasme, probablement en raison d’un manque de puissance dû au faible

effectif et au petit nombre de patients dans ce groupe.

Par ailleurs, l’administration des hypnotiques n’est pas standardisée, avec

l’utilisation de deux types d’agents différents et l’absence de monitorage de la

[IAR Paris]. h.



23

profondeur de l’anesthésie. Nous avons fait ce choix afin d’être plus représentatifs de

la réalité. Une interaction existe entre hypnotiques et morphiniques. La concentration

en morphinique modifie à la fois la réactivité clinique et les valeurs des paramètres

dérivés de l’EEG33. Il est fort probable que le choix et la concentration des

hypnotiques influencent aussi le monitorage de l’analgésie. Bourgeois a d’ailleurs

montré un effet du sévoflurane sur le RDP en pédiatrie18. Notre effectif est trop faible

pour pouvoir faire une étude de corrélation avec les hypnotiques ou modéliser ces

interactions. Il y actuellement peu d’études portant sur l’effet des hypnotiques sur le

RDP et il serait intéressant d’en réaliser d’avantage.

L’intérêt et le seuil de RDP varient en fonction du type de chirurgie ou du

paramétrage du tétanos, nos résultats ne sont donc pas forcément extrapolables à

un autre type de chirurgie ou à d’autres types de stimulations de substitution.

De nombreuses études étudient le RDP de manière descriptive, en

s’intéressant à l’effet de telle ou telle drogue. Finalement peu d’auteurs se sont

intéressés à l’intérêt de la réponse au tétanos comme critère prédictif. Notre étude

est donc particulièrement intéressante de ce point de vue.

5 - Perspectives

Plusieurs questions restent en suspens.

D'après notre étude, le tétanos semble être une stimulation du même ordre

d'intensité que l'incision, permettant son utilisation comme stimulation de substitution.

Mais tout reste à étudier sur l'utilisation du RDP au cours de la chirurgie. Barrois

& cold ont montré que son utilisation permettait une titration descendante de la

concentration cible de rémifentanil en gynécologie et une épargne morphinique. Mais

d'autres études sont nécessaires pour d'autres types de chirurgie. De plus, Barvais et

col ont montré que le RDP était plafonné pour des concentrations de rémifentanil

~2 ng/ml25. Son utilité pour des chirurgies nécessitant des concentrations plus hautes

reste à montrer.

d Barrois et al. Evaluation de l’utilisation de la pupillométrie dans l’optimisation de l’analgésie lors

d’une chirurgie gynécologique majeur. Congrès de la SFAR sept 2011

[IAR Paris]. h.



24

Le choix du seuil de RDP à considérer comme critère de décision reste à

déterminer. Certains auteurs ont déjà montré qu’il varie en fonction du type de

chirurgiee. Nous montrons ici (sous réserve de notre petit effectif) qu’il varie aussi en

fonction du type de réponse au stimulus nociceptif de l’incision auquel on s’intéresse.

Le seuil dépend également de l’intensité et de la durée choisies pour le tétanos.

Plusieurs études ont porté sur le RDP pendant la chirurgie ou après tétanos,

mais il existe une grande hétérogénéité dans les réglages même au sein d’une

équipe. Larson et son équipe utilisent selon les études une stimulation de 60 mA

pendant trois secondes29, cinq secondes22 ou dix secondes26, une stimulation de 60

à 70 mA pendant cinq secondes17,20,21 ou pendant dix secondes41 ou encore une

stimulation de 140 mA pendant 800ms24. La stimulation utilisée par l’équipe de

Barvais est toujours de dix secondes mais avec une intensité de 60 mA25,23 ou de

80 mAf,g,h. Mazerolles utilise 80 mA pendant cinq secondesi et Yang16 une intensité

croissante pendant 0,1s chez le volontaire sain mais 70 mA pendant deux secondes

chez le donneur d’organe. Certains auteurs préfèrent eux se servir de l’incision

chirurgicale comme stimulus18,19,j. Compte tenu de la grande hétérogénéité des

pratiques dans la littérature il est actuellement difficile de proposer un seuil

consensuel.

Il semble d’après nos résultats que le seuil de 15% puisse être un seuil

intéressant pour une stimulation de 60 mA pendant cinq secondes. Il permet en effet

d’avoir une sensibilité de 100% pour la survenue d’un mouvement ou d’une réaction

laryngée à l’incision avec une valeur de prédictive acceptable. Mais ce seuil doit être

validé par une étude avec un plus grand effectif, randomisée avec un groupe

standard et un groupe dans lequel le rémifentanil serait titré pour obtenir un RDP

< 15% avant l’incision.

e Mazerolles et al. La pupillométrie peut-elle évaluer l’intensité de la nociception lors de différentes

incision chirurgicales. Congrès de la SFAR sept 2011 f Perrin et al. Individual titration of effect site remifentanil concentration for skin incision using pupil

reflex dilation. Congrès de l’ESA 2006 g Dhif et al. Rapid prediction of individual remifentanil requirement before skin incision using pupil

reflex dilation. Congrès de l’ESA 2008 h Perrin et al. Utilisation de la pupillométrie pour la prédiction de la concentration individuelle de

remifentanil necessaire à l'incision cutanée. Congrès de la SFAR 2008 i Mazerolles et al. La pupillométrie peut-elle évaluer l’intensité de la nociception lors de différentes incision chirurgicales. Congrès de la SFAR 2011 j Barrois et al. Evaluation de l’utilisation de la pupillométrie dans l’optimisation de l’analgésie lors d’une chirurgie gynécologique majeur. Congrès de la SFAR 2011

[IAR Paris]. h.



25

Nous avons également prévu de réaliser une étude comparant plusieurs

intensités de tétanos en chirurgie mammaire afin de mieux caractériser les variations

du RDP en fonction de l’intensité du stimulus nociceptif utilisé. Cela permettra de

déterminer le meilleur indicateur (intensité et seuil) de la réaction à l’incision.

Le monitorage idéal en anesthésie doit entre autres prédire la réponse des

patients avec une bonne sensibilité et spécificité, être facile d’utilisation, d’un coût

d’utilisation modéré et ne doit pas être artefacté par l’environnement6. Le monitorage

du RDP en réponse à un tétanos avant l’incision semble répondre à tous ces critères,

mais d’autres études sont nécessaires avant de pouvoir l’utiliser pleinement en

pratique clinique. Ces études doivent porter sur l’influence de l'agent hypnotique

choisi, sur le seuil à recommander, le type de réactivité considéré et le réglage

optimal de l'appareil.

[IAR Paris]. h.



26

Conclusion

Le Réflexe de Dilatation Pupillaire en réponse à un tétanos de 60mA pendant

cinq secondes semble un bon indicateur prédictif de la réaction du patient à l’incision,

particulièrement pour le mouvement, lors d’anesthésies au sévoflurane ou au

propofol avec du rémifentanil et mise en place d’un masque laryngé. Mais cette

étude est une étude observationnelle sur un faible effectif de patients et doit être

confirmée par une étude randomisée incluant plus de patients (l’étude actuelle

permettra de calculer le nombre de patients à inclure dans la prochaine étude).

[IAR Paris]. h.



27

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[IAR Paris]. h.



30

Annexe

Lettre d’information

Protocole d'étude sur la pupillométrie

Lettre d’information au patient

Madame, Monsieur,

Vous allez bénéficier d’une intervention chirurgicale sous anesthésie générale à

l’Institut de Cancérologie Gustave Roussy. Quand vous serez endormi (e), nous surveillerons

en permanence vos réactions pendant la chirurgie (mouvement, hypertension, tachycardie …)

et nous ajusterons les doses d’anesthésique pour bloquer ces réactions. Or, les doses

nécessaires pour bloquer les réactions à une stimulation douloureuse sont extrêmement

variables d’un patient à l’autre et jusqu’à présent, aucun appareil de surveillance ne permet de

prévoir avant d’avoir commencé la chirurgie si un patient va réagir ou non. Lorsqu’un patient

« réagit », l’anesthésiste approfondit l’analgésie aussi vite que possible afin d’inhiber cette

réaction, mais il serait préférable de pouvoir prédire qu’un patient va réagir avant de

commencer la chirurgie ce qui permettrait d’anticiper l’approfondissement de l’analgésie de

façon adaptée aux besoins de chacun.

Récemment, sont apparus sur le marché des appareils qui mesurent la réactivité d’un

patient endormi par l’analyse du diamètre de ses pupilles : lorsque la pupille se dilate de plus

de 30% dans les secondes qui suivent une stimulation standardisée, on suppose que

l’analgésie est insuffisante et doit être approfondie. Ces appareils sont déjà utilisés par

plusieurs équipes en France et en Europe ; ils sont autorisés pour un usage clinique et aucun

effet indésirable lié à leur utilisation n’a été décrit à ce jour.

Avant d’en généraliser l’utilisation, il convient de vérifier leur sensibilité et leur

spécificité c'est-à-dire de répondre aux questions :

- Est-ce que le pupillomètre dépiste tous les patients qui réagissent ?

- Est-ce que le pupillomètre ne dépiste que les patients qui réagissent ?

- Quels sont les réglages qui permettent le mieux de prédire que le patient va réagir à

la stimulation de la chirurgie ?

Au stade actuel des connaissances, il est prématuré de se baser sur la dilatation de la

pupille pour ajuster l’analgésie au cours de votre intervention. Vous allez donc avoir une

anesthésie générale classique avec ajustement de l’analgésie pendant la chirurgie selon vos

réactions. Nous mesurerons juste le diamètre de votre pupille avant le début de l’intervention

afin de le corréler a posteriori à vos réactions et aux doses d’analgésique qui vous auront été

nécessaires. Toutes les données recueillies sont rendues anonymes et ne seront interprétées

qu'après votre réveil.

Vous pouvez refuser l’utilisation de cet appareil pendant votre intervention, ce refus

n’entrainera aucune modification de votre prise en charge. Nous nous tenons bien sûr à votre

disposition pour répondre à toutes vos questions concernant ce système de monitorage et

l’évaluation que nous menons.

[IAR Paris]. h.



31

Résumé

Introduction : Il n’existe actuellement aucun moyen d’optimiser l’analgésie en prévision d’un

stimulus nociceptif en fonction des besoins réels du patient. Le monitorage du réflexe

de dilatation pupillaire (RDP) en réponse à un tétanos semble pouvoir être un

monitorage intéressant de l’analgésie. Notre étude évalue la place du RDP dans la

prédiction de la réaction à l’incision en chirurgie mammaire ou dermatologique.

Patients et méthodes C’est une étude prospective, observationnelle, incluant des patients sous

anesthésie générale (hypnotique et rémifentanil) avec un masque laryngé. Le RDP

est mesuré avant l’incision et sa corrélation avec la survenue après l’incision d’une

réaction de tous types, d’un mouvement, d’une élévation de la PAS, d’un

laryngospasme est étudiée.

Résultats 41 patients ont été inclus. Le RDP avant l’incision était plus élevé chez les

patients qui présentaient, à l’incision, un mouvement, une élévation de la PAS ou de

la pression de pic ou une réaction de quelque type que ce soit. Avec un seuil à 15%

pour un tétanos de 60mA pendant 5 secondes, la VPN était de 100% pour le

mouvement et le laryngospasme.

Discussion Le RDP semble donc être un test intéressant pour prédire de manière simple

et fiable le comportement des patients à l’incision. Il pourrait permettre de titrer les

morphiniques pour une adaptation optimale aux besoins de chaque patient.

Néanmoins l’effectif de cette étude est faible et les résultats doivent être validés dans

une étude plus importante.

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pour l’obtention du DES d’Anesthésie-Réanimationmedias.desar.org/Memoires-Theses/Memoires/2012/c_Bouroche_Gaelle... · Quarante et un patients pris en charge pour une chirurgie