Présentation CIMV - Boulogne - Masivet

Une Innovation en Cancérologie, le Masivet® :

état des lieux et perspectives

Dr Damien LEROUXVétérinaire - Conseil

www.masivet.com

Soirée Cancérologie – 17 novembre 2009 – CIMV BoulogneAB Science - Francewww.masivet.com

Une nouvelle classe thérapeutique : les Inhibiteurs de Tyrosine-kinase

• Le mécanisme d’action de ces petites molécules repose sur l’inhibition compétitive de tyrosines kinases

• Tyrsosine Kinase : Enzyme capable de réaliser la phosphorylation d’une protéine au niveau d’un de ses acides aminés, la tyrosine. Cette phosphorylation constitue un événement-clé dans la transduction de nombreux messages, en particulier ceux aboutissant à une multiplication des cellules. Certaines tyrosine-kinases sont les récepteurs membranaires de facteurs de croissance, d’autres sont localisées dans le cytoplasme. Leur altération, liée à une altération de leur gène, conduit fréquemment à un cancer.

• Chef de File : GLEEVEC® en 2001• Aujourd’hui :

– 7 médicaments enregistrés en médecine Humaine :• Gleevec® / Sutent® / Nexavar® / Sprycel® / Tarceva® / Tasigna® / Tykerb®

– 1er médicament enregistré en cancérologie vétérinaire : Masivet®


Le Kinome Humain518 séronine/thréonine et tyrosine kinases

- dont 148 TK ou TKL


Au cœur des signaux de transduction


Quelques Inhibiteurs de Tyrosine-Kinases

• Carcinome hépatocellulaire non-opérable• Carcinome rénal

• Cancer du sein métastasé

• Leucémié myéloïde chronique• GIST (Tumeur Gastro-Intestinal Stromale)

• Outil de recherche = inducteur d’apoptose


Importance de la sélectivité

• Spectre d’inhibition du Sutent® (sunitinib):• PDGFRα et PDGFRβ• VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3• C-KIT• CSF-1R, FL3, RET

• L’inhibition de certaines TK peut engendrer des effets secondaires

• Risque de ratio bénéfices / risques défavorable• Anti-VEGFR augmente la dissémination métastasique et

peut être hypertenseur

Sources :- M. Pa` ez-Ribes. Antiangiogenic Therapy Elicits Malignant Progression of Tumors to Increased Local Invasion and Distant Metastasis. Cancer Cell 15, 220–231, March 3, 2009.- J. M.L. Ebos. Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell 15, 232–239, March 3, 2009.


AB Science

• Start-up de biotechnologie française• Mastocytose humaine• Chien = bon modèle• Essais cliniques Phase III

– Mastocytose– GIST– Cancer du Pancréas

LynFyn

FGFR3

C-KIT

PDGFR

Première Mondiale : - AMM en Cancérologie Vétérinaire

Spectre d’inhibition du Masitinib


Innovation Majeure

• Thérapie Ciblée – Sélectif & Spécifique– Fonction mastocytaire

• Bénéfices :– Efficacité– Innocuité– Simplicité

SCF

Facteurs de transcriptionFacteurs de transcriptionJAKsJAKs

STATsSTATs

SOSSHCSHC RASRAS

MAPKs

Croissance, différenciation, survie et production de cytokine

Croissance, différenciation, survie et production de cytokine

Allergie, Inflammation, Chimiotactisme

Allergie, Inflammation, Chimiotactisme

Kinases de la famille des SRCKinases de la famille des SRC

TECTEC

Membrane cytoplasmique

Mastocyte

SCF

C-Kit


c-Kit

domaine extracellulaire : fixation du ligand

domaine juxtamembranaire : régulation de l’activité

domaine à activité tyrosine-kinase

domaine de fixation de l’ATP

domaine transmembranaire : ancrage

C-Kit


L’activation de c-Kit

fixation du ligand SCF

c-Kit


L’activation de c-Kit

Dimérisation

ATP

ADP

Phosphorylation

Transduction et prolifération

c-Kit


Mode d’action de Masivet® sur c-Kit

ATP

ADP

Autophosphorylation

Transduction et prolifération incontrôlée

MASIVET®

ckit muté

Activation constitutive indépendante du SCF

c-Kit


Les attentes des propriétaires?

• Efficacité :– Une réponse à court terme.– Une augmentation de l’espérance de vie.– Une guérison.

• Innocuité :– Des conditions de vie acceptable

• Simplicité :– Un protocole simple sans risque pour le manipulateur


Exemple de réponse à court terme : Harry

Harry• Sharpei de 9 ans• Inopérable• Début de traitement Masivet® le 27/07/2009

Réponse Complète en 40 jours


La réponse à court terme : Données statistiques comparées


Bien toléré

• Effets secondaires très fréquents– Vomissements– Diarrhées

• Effets secondaires fréquents– Fatigue, Léthargie– Alopécie– Anorexie

• Autres effets secondaires– Neutropénie (5%)– hausse des enzymes hépatiques (5%)– Anémie (+4%) – Anémie hémolytique (+2,5%)– Syndrome de fuite protéique (+4%)

Faibles à Modérés Brefs et Transitoires

Lié au mastocytome


Syndrome de fuite protéique

• Masitinib peut induire un syndrome de fuite protéique chez un faible pourcentage de chien

Mécanisme du Syndrome de fuite protéique

Syndrome réversibleSyndrome réversible

Syndrome prévisibleSyndrome prévisible

Hausse du PK de masitinib

* = Dernière prise

1618202224262830323436

Jours

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80

0.75 LLN

LLN

Alb

um

iném

ie


Améliore l’espérance de vie

Taux de non-progression de mastocytome en fonction du temps de chiens traités en première intention par MASIVET®

Taux d’animaux stable

Temps de non-progression

Population :

- 202 chiens

- Mastocytomes de grade II ou III

- Non-opérable ou en récidive post-chirurgicale


Efficace sur les mastocytomes à c-kit mutés et non-mutés

0 6 12 18 24 30 360

50

100

wild-type c-Kit wild-type c-Kit

mutated c-Kitmutated c-Kit MasivetPlacebo

Time from treatment onset (months)

No

n-p

rog

ress

ion

pro

bab

ility

(%

)

Masivet

Placebo

Temps de non-progression


Améliore la survie à long-terme

Masivet®

N=67

Placebo

N=18P-value

Médiane de survie 803 322 0,045

Taux de survie à 24 mois 51.0% 20.0% 0,042

16 mois gagnés !

Réponse Complète à 24 mois :- 15,8% des chiens à c-Kit muté- 5,2% des chiens à c-Kit non-muté


Un protocole simple

• Dose : 12,5 mg/kg/j en une prise quotidienne per os

• Suivi classique d’un patient cancéreux (NF / Foie / Rein)+ Suivi de l’albuminémie toutes les 2 semaines pendant 3 mois

• Comprimés de 50 mg (4kg) ou 150 mg (12kg) 30 cp par flacon


Nouvel Objectif

• Objectif des chimiothérapies :– Induire une disparition de la tumeur– Si objectif non-atteint : Pronostic très sombre

• Objectif des Thérapies Ciblées :– Contrôler la maladie– Une stabilisation de la maladie est d’aussi bon pronostic à long terme qu’une régression totale de la tumeur


Le contrôle de la maladie à 6 mois 6 mois est prédictive de la survie à long terme

Réponse 6 mois (Absence de donnée = non-réponse)

Survie à M12 Survie à M24

Réponse Complète 93.3% 76.9%

Réponse Partielle 100% 71.4%

Stabilisation 94.4% 80.0%

RC+RP+S 95.1% 77.1%Progression 41.4% 11.8%


La réponse à 6 semaines 6 semaines n’est pas prédictive

Survie12 mois

Survie24 mois

Répondantà 6 semaines

60.8% 35.4%

Non répondant à 6 semaines

54.7% 28,2%

Nouveau Paradigme en cancérologie


Rationnel d’utilisation en monothérapie sur des Lymphomes T et les Fibrosarcomes félins

0. 01 0. 1 1 10 10000

20

40

60

80

100

Masivet®, u M

% c

ontr

ol

PDGFR

Lymphocyte T tumoraux

PDGF

Masivet® inhibe fortement la prolifération de Lymphocyte T OSW

Sources :-YP Chen et al.The expression and prognostic significance of platelet-derived growth factor receptor alpha in mature T- and natural killer-cell lymphomas. Ann Hematol (2008) 87:985–990 DOI 10.1007/s00277-008-0539-z- C Renne et al. Autocrine- and paracrine-activated receptor tyrosine kinases in classic Hodgkin lymphoma. BLOOD, 15 MAY 2005 VOLUME 105, NUMBER 10-K Karabatsou et al. Expression of survivin, platelet-derived growth factor A (PDGF-A) and PDGF receptor a in primary central nervous system lymphoma. Journal of Neuro-Oncology (2006) 79: 171–179 DOI 10.1007/s11060-005-9102-0- D. Matei et al. Autocrine activation of PDGFRa promotes the progression of ovarianCancer. Oncogene (2006) 25, 2060–2069.

PDGFRα


Masivet® chez le Chat

0

500

1000

1500

2000

0 4 8 12 16 20 24time [hours]

[ng

/ml]

i.v.

oral

Pharmacocinétique du masitinib chez le chat

Lancement d’études sur :- l’asthme - Le complexe fibrosarcome félin

Posologie : - 10 mg.kg-1

Route SexCmax

ng/ml

AUCinf

ng/ml*h

i.v.Females 1884 5576

Males 1886 5486

oralFemales 465 3482

Males 465 3207



Rationnel d’utilisation en monothérapie dans le GIST et le Mélanome à c-Kit muté

• 50% de mutation c-Kit activatrice dans des mélanomes de l’enfant

• 48% d’expression c-Kit dans des mélanomes buccaux chez l’Homme

• 80% de mutation c-Kit observées chez l’Homme dans le cadre de GIST

Sources :- J Lennartsson. The Stem Cell Factor Receptor/c-Kit as a Drug Target in Cancer. Current Cancer Drug Targets, 2006, 6, 561-571. -D.M. Ferrari et al. Cutaneous melanoma in childhood and adolescence shows frequent loss of INK4A and gain of KIT. J Invest Dermatol. 2009 Jul;129(7):1759-68. Epub 2009 Jan 22.- A. Ashida et al. Pathological activation of KIT in metastatic tumors of acral and mucosal melanomas. Int J Cancer. 2009 Feb 15;124(4):862-8.

c-Kit


Rationnel d’utilisation en protocoles combinés en cancérologie

Soluble ligands

Insoluble ligands

Biochemical Signals andCellular Responses

Cell migration

Cell survival

Drug resistance

Cell proliferation

FAK

Crosstalk

FAK

Lyn/FAK

Sources :- M. Villedieu et al. Acquisition of chemoresistance following discontinuous exposures to cisplatin is associated in ovarian carcinoma cells with progressive alteration of FAK, ERK and p38 activation in response to treatment. Gynecol Oncol. 2006 Jun;101(3):507-19. Epub 2006 Jan 4. - MS. Duxbury et al. RNA interference targeting focal adhesion kinase enhances pancreatic adenocarcinoma gemcitabine chemosensitivity. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Nov 21;311(3):786-92.- M.K. Wendt et al. Therapeutic targeting of the focal adhesion complex prevents oncogenic TGF-β signaling and metastasis. - X.A. Zhang et al. Requirement of the p130CAS-Crk Coupling for Metastasis Suppressor KAI1/CD82-mediated Inhibition of Cell Migration. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 278, No. 29, Issue of July 18, pp. 27319–27328, 2003.

10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102

0

25

50

75

100

125

Log [Masitinib] µM

Kin

ase

Act

ivit

y (%

)

Inhibition de Lyn-FAK par masitinib in vitro


Masivet® permet une re-sensibilisation de lignées tumorales résistantes aux chimiothérapies

Facteur de sensibilisation aux chimiothérapies sur les lignées cellulaires cancéreuses de chien

Facteur de sensibilisation aux chimiothérapies sur les lignées cellulaires cancéreuses de chien

Suggested Combination with Masitinib

Canine tumor typeMax Sensitization

factor Cell lines

Doxorubicin MelanomaHemangiosarcoma Bladder carcinoma

>5 ; 6 ; 67 ; 10

10

17CM98 ; CML-6M ; CML-10C2DEM ; FITZK9TCC

Vinblastine Histiocytic sarcoma >74 DH82

Gemcitabine OsteosarcomaMammary carcinoma

18 ; 70>10 ; >75

Abrams ; D17CMT12 ; CMT27



Soluble ligands

Insoluble ligands


Cell migration

Cell survival

Drug resistance

Cell proliferation

FAK

Crosstalk

FAK

c-KitLyn/FAK

• C-Kit et le mastocyte sont cruciaux dans l’immunosuppression et les réarrangements du mirco-environnement tumoral permettant la progression tumorale et la dissémination métastasique

Sources :- B. Huang et al. SCF-mediated mast cell infiltration and activation exacerbate the inflammation and immunosuppression in tumor microenvironment. Blood. 15 august 2008 – Vol 112, Number 4.- I Witz. The Tumor Microenvironment: The Making of a Paradigm. Cancer Microenvironment (2009) 2 (Suppl 1):S9–S17. DOI 10.1007/s12307-009-0025-8.


Mécanisme de la progression tumorale et de la dissémination métastasique

Tumeur primaireProliferation/

Angiogenèse Invasion Embolisme

Embolisme Adhérence Arrêt dans les organes

Metastases

Etablissement d’un micro-environnement

Proliferation/Angiogenèse

Transport

Lyn/ FAK

Lyn/ FAK

Lyn/ FAK

MastocyteMastocyte

Mastocyte


Inhibition de la prolifération métastasique

0,0100,0200,0300,0400,0500,0600,0700,0800,0

20 24 28

follow up time (days)

me

an

tu

mo

r v

olu

me

(m

m3

) vehicule control

1010 100m g/kg

IL-3 R

ProliférationTumeurs chez la souris

Baf-3 cell line

IL-3

Tel-Jak2

ProliférationAbsence de Tumeurs

Induction de lignée cancéreuse chez des souris par Tel-Jak2

NON TARGET

Inhibition of Cell proliferation

Inhibition of kinase activity

BAF3Cell lines

IVK

BCR ABL 4000 2000 5700

VEGF-R1 ND ND >100 000

EGFR > 1000 ND >100 000

FGFR-1 >1000 ND >100 000

FLT3 >1000 ND >100 000

JAK2 >1 ND >100 000

Suivi du volume tumoral sous Masivet® et placebo

Courbe de survie sous Masivet® et Placebo



Masivet® limite :- La dissémination métastasique- L’apparition de résistance aux chimiothérapies

Soluble ligands

Insoluble ligands


Cell migration

Cell survival

Drug resistance

Cell proliferation

FAK

Crosstalk

FAK

c-KitLyn/FAK

• C-Kit et le mastocyte sont cruciaux dans l’immunosuppression et les réarrangements du mirco-environnement tumoral permettant la progression tumorale et la dissémination métastasique


Programme de développement clinique de Masivet® en cancérologie vétérinaire

EspèceAire thérapeutique

Indication Treatment arms Statu

Chien

Oncologie

Melanome exprimant c-kit muté

• Masivet® • Merial vaccine

Phase 2

Melanome exprimant c-Kit non-muté

• Doxorubicin + Masivet®• Merial vaccine

Phase 2

Lymphome T• Masivet® • Doxorubicin + Masivet® • Doxorubicin

Phase 2

Haemangiosarcome• Masivet® • Doxorubicin + Masivet®• Doxorubicin

Phase 2

Sarcome histyocytaire • Vinblastine + Masivet® Phase 2

Osteosarcome (post amputation)

• Carboplatin + Masivet® • Gemcitabine + Masivet®• Carboplatin

Phase 2

Cancer de la vessie• Masivet® • Chemotherapy +

Masivet® Phase 2

Tumeurs mammaires• Masivet® • Chemotherapy +

Masivet® Phase 2

Maladies Inflammatoires

Dermatite Atopique• Masivet® • Placebo

Phase 3

Arthrite• Masivet®• Placebo

Phase 2

Maladie Inflammatoire Chronique de l’Intestin

• Masivet®• Placebo

Phase 2

ChatMaladies Inflammatoires

Asthme• Masivet®• Placebo

Phase 2


Potentialités dans les Maladies Mastocytaires

Activation

SCF

C-Kit

Allergie

•Dermatite Atopique Phase III sur 300 chiens en cours•Asthme du chat

IgERecepteur IgE

ChocAgent pathogène

ChocAgent pathogène

histamine

Inflammation

TNFαInter-Leukines

•Polyarthrite rhumatoïde•IBD (Inflammatory bowel diseases)

Chemokines

Angiogénèse

C-Kit muté ou non

Tumeur

Evènement OncogéniqueEvènement Oncogénique

ProliférationSurvie

•Mastocytome de grade II et III (AMM européenne du 17.11.2008)

Oncologie

•Processus métastasique

LT


Efficacité en Dermatite Atopique

Avant traitement Après traitement


MERCI POUR VOTRE ATTENTION


Tableau de Posologie

12,5 mg/kg pcNombre de comprimés

par jour Dose mg/kg

Poids corporel du chien en kg 50 mg

150 mg

poids le plus bas

poids le plus haut

> 15 18 1 plus 1 13,7 11,1

> 18 22 2 plus 1 13,9 11,4

> 22 26 2 13,6 11,5

> 26 30 1 plus 2 13,5 11,7

> 30 34 2 plus 2 13,3 11,8

> 34 38 3 13,2 11,8

> 38 42 1 plus 3 13,2 11,9

> 42 46 2 plus 3 13,1 12,0

> 46 50 4 13,0 12,0

> 50 54 1 plus 4 13,0 12,0

> 54 58 2 plus 4 13,0 12,1

> 58 62 5 12,9 12,1

> 62 66 1 plus 5 12,9 12,1

> 66 70 2 plus 5 12,9 12,1

> 70 74 6 12,9 12,2

> 74 78 1 plus 6 12,8 12,2

> 78 2 plus 6 12,8

Documents

Présentation CIMV - Boulogne - Masivet