Prévention et traitement de l’hépatite B après transplantation hépatique

© Masson, Paris, 2005 Gastroenterol Clin Biol 2005;29:393-404

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Prévention et traitement de l’hépatite B après transplantation hépatique

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Bruno Roche, Didier Samuel

Cahier FMC Mise au point

Introduction

La transplantation hépatique (TH) s'est considérablement développée ces dernières années. La fréquence des transplantations pour cirrhose B est de 5,5 % selon le registre UNOS 1987-1998 [1] et de 7,6 % selon le registre ELTR 1968-2000 [2]. Cependant, le risque de récidive de la maladie virale sur le greffon est apparu comme un facteur limitant l'indication de la TH. Le risque de récidive est plus élevé chez les malades ayant une réplication du virus de l'hépatite B (VHB) avant la transplantation (AgHBe et/ou ADN VHB positif).

En l'absence de prophylaxie, la réinfection par le VHB, définie par la repositivation de l’AgHBs, survient dans 75 à 90 % des cas [3, 4] entrainant des hépatites fulminantes, subaigues ou chroniques pouvant conduire à la perte du greffon.

La survie à 5 ans dans cette indication était de 50 % contre 70-85 % pour les cirrhoses alcooliques et biliaires en raison de l’évolution de la récidive B [3-5]. Ceci a justifié la réticence de certains centres à effectuer une TH chez les malades AgHBs positifs, notamment ceux ayant une réplication virale [6], et la nécessité de traitements visant à prévenir la récidive ou a en atténuer la sévérité. Durant les quinze dernières années, des avancées majeures ont été faites dans la prise en charge des transplantations pour hépatopathies B. L’utilisation des immunoglobulines (Ig) anti-HBs et plus récemment les nouveaux antiviraux : Lamivudine (LAM), adefovir (ADV) ont complètement modifié les résultats de la

Centre Hépatobiliaire, EA 3541,Formation de Recherche Association Claude Bernard

« Virus et Transplantation », Université Paris-Sud,Hôpital Paul Brousse, Assistance Publique-Hôpitaux

de Paris, 94 800 Villejuif.Tirés à part :

B. Roche, à l’adresse ci-dessus.

transplantation pour cirrhose B [7]. Cependant, l’utilisation des Ig anti-HBs au long cours est contraignante et les antiviraux peuvent entraîner l’emergence de mutants resistants. Les nouvelles stratégies de prévention de la récidive virale B visent à diminuer les contraintes de l’immunoprophylaxie anti-HBs et à rationnaliser l’emploi des antiviraux.Par ailleurs, il existe des hépatites B acquises après TH soit par réactivation d’une infection latente méconnue chez le receveur, soit le plus souvent, transmise par un greffon provenant d’un donneur AcHBc positif avec ou sans AcHBs [8, 9].Ce travail a pour but de faire le point sur la prévention et le traitement des infections virales B après TH.

Physiopathologie de la récidive virale B après transplantation

Il existe plusieurs hypothèses concernant la réinfection par le VHB après la transplantation : a) Il peut s'agir d'une réinfection immédiate du greffon par des particules virales circulantes au décours de la transplantation ; b) il peut s'agir d'une réinfection tardive à partir de particules virales restant présentes dans des sites extrahépatiques ; c) enfin les 2 mécanismes peuvent être associés. Les malades ne recevant aucune prophylaxie anti-HBs peuvent être reinfectés immédiatement après la greffe. Pour les malades recevant en périopératoire de fortes doses d’Ig anti-HBs, on observe une négativation de l’AgHBs dans le sérum pendant plusieurs mois et une réapparition plus tardive de l’AgHBs. Au cours de l’hépatite chronique B, le virus est présent et peut se repliquer dans des sites extrahépatiques (cellules mononuclées, moelle osseuse, rein, pancréas) [10, 11]. Le VHB peut être absent du foie greffé mais présent dans le sérum ou les cellules mononuclées des malades traités par Ig anti-HBs devenus AgHBs négatifs après la greffe [11, 12]. L'une des hypothèses est donc que pour les malades recevant des Ig anti-HBs, les particules virales circulantes sont neutralisées par les Ig, que le foie n'est pas infecté par le VHB ; la réinfection lorsqu'elle

Ce texte est issu du 14e Séminaire de Formation en Hépato-Gastroentérologie qui s’est tenu du 21 au 23 octobre 2004.

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survient, se fait soit à partir d'une surproduction de VHB d’origine extrahépatique soit en raison de l'émergence de mutations dans la région S/préS et le determinant « a » du génome du VHB sous la pression de sélection des Ig [13, 14]. Il est à noter que des mutations du VHB sont présentes chez des malades sans récidive clinique, et des récidives sont observées sans mise en évidence d'une mutation virale. Nous avons mis en evidence que les cellules mononuclées pouvaient jouer un rôle dans l'émergence des mutants en montrant chez un malade avec récidive virale, l'émergence d'une souche virale prédominante dans les cellules mononuclées et non présente dans le foie avant transplantation, devenue la souche prédominante dans le foie et le sérum après greffe [15]. Pour les malades recevant une prophylaxie par Ig anti-HBs et LAM, des récidives virales liées à l’émergence de mutations combinées dans la région YMDD et le determinant « a » du gène de l’ADN polymerase ont été rapportées [16].

Évolution de la réinfection virale B après transplantation

Classiquement, l'évolution des réinfections par le VHB se fait en l’absence de traitement vers la survenue d'une hépatite chronique, parfois vers une insuffisance hépatique aiguë conduisant à la mort ou à la retransplantation [3-5, 17]. La fréquence de perte du greffon par récidive B variant de 11 à 64 % en fonction de la maladie initiale [4]. L'évolution chronique est marquée habituellement par la rapidité d'apparition de la fibrose et la faible intensité de l'infiltrat inflammatoire [17, 18].

Une entité spécifique à la réinfection du greffon par le VHB a été décrite sous le terme d'hépatite fibrosante cholestatique [19].

Elle est caractérisée au plan clinique par une évolution rapide vers l'insuffisance hépatocellulaire avec ictère majeur, au plan histologique par une fibrose, une cholestase importante, un infiltrat inflammatoire pauvre et au plan immunohistochimique par la présence diffuse et intense d'AgHBs cytoplasmique associée à un marquage nucléaire et cytoplasmique d'AgHBc. D'une façon générale, la réinfection du greffon hépatique est caractérisée par une très forte replication du VHB. Certains ont suggéré que dans le cadre particulier de la transplantation hépatique, le VHB pouvait devenir cytopathogène pour l'hépatocyte sans intervention de facteurs immunologiques [20]. Ce phénomène habituellement non vu en dehors de la transplantation pourrait être du, soit à un effet cytopathique lié aux quantités massives de VHB qui réinfectent les hépatocytes, soit à une mutation du VHB.

L’évolution sévère de la récidive virale B sur le greffon peut également être liée au traitement immunosuppresseur, en particulier les corticoïdes, qui augmentent la réplication virale [21, 22].

Prévention de la réinfection par le VHB

Traitements antiviraux pré-transplantation

En raison de la relation entre la réplication virale B pré-transplantation et le risque de récidive, il est apparu logique d'arrêter la réplication virale avant la greffe. L’utilisation de l’Interféron est difficile chez les malades atteints de cirrhose décompensée en raison d’une mauvaise tolérance et d’une

activité antivirale faible. Cela devient un objectif possible avec les nouveaux antiviraux du fait de leur efficacité associée à une bonne tolérance. Les antiviraux disponibles sont la lamivudine (LAM) et l’adéfovir (ADV), d’autres sont en évaluation : lobucavir, entécavir, fluorothiacytidine, emtricitabine, telbivudine... Il s’agit d’analogues nucléosidiques qui agissent en inhibant l’ADN polymérase. Leurs inconvénients sont d’une part, qu’ils doivent être administrés sur de longues périodes et d’autre part, qu’il existe un risque d’échappement par mutation virale en cours de traitement [23].L’utilisation de l’interféron en cas de cirrhose décompensée est limitée par une mauvaise tolérance. Dans notre centre, l'interféron a été administré à 22 malades ayant une cirrhose virale B en attente de transplantation comparés à 26 malades non traités. Les malades ont ensuite reçu le protocole classique d'immunoprophylaxie anti-HBs [24]. L'effet antiviral de l'interféron a été satisfaisant permettant une négativation de 1'ADN VHB chez 6/8 malades positifs, mais le taux de réapparition de l'AgHBs après la transplantation n'était pas différent de celui du groupe témoin. Il est probable que les doses et la durée de traitement effectuées aient été insuffisantes, en effet les malades n'ayant plus d'ADN VHB dans le sérum détectable par PCR avant la transplantation avaient significativement moins de récidive que ceux dont la PCR était positive.Le famciclovir n’est plus utilisé actuellement.La lamivudine est l’antiviral le plus utilisé. Le traitement est bien toléré même en cas de cirrhose décompensée et permet une négativation de l’ADN VHB chez 62 à 100 % des malades après 2-3 mois de traitement (tableau I). Cependant, la rechute est constante à l’arrêt du traitement et par ailleurs, il existe un risque d’échappement au traitement par mutation de la région YMDD du gène de l’ADN polymérase qui augmente avec la durée du traitement (tableau I) [25-38]. Villeneuve et al. [27] ont utilisé la Lamivudine chez 35 malades ayant une cirrhose B décompensée (25 child C) ADN VHB positifs (20 AgHBe positifs). Durant les 6 premiers mois de traitement, 5 malades sont décédés d’insuffisance hépatique, 7 ont été transplantés. Parmi les 23 malades suivis plus de 6 mois, une amélioration clinique significative mais lente a été observée dans 22 cas (2 malades retirés de liste d’attente de greffe). Le taux de mutation virale a été de 10 % à un an, 25 % à 2 ans. Ces résultats ont été confirmés par d’autres études [29, 37, 38] montrant que l’utilisation de lamivudine en cas de cirrhose B décompensée améliorait la fonction hépatique mesurée par le score de Child dans 0 à 60 % des cas (moyenne 36 %) permettant un gain de survie et une diminution du besoin de TH par rapport à des groupes témoins historiques [29, 30]. Le risque d’échappement viral varie de 3 à 27 % selon les séries (moyenne 13 %) et peut entraîner de manière inconstante une aggravation clinique. Fontana et al. dans une étude rétrospective multicentrique incluant 309 malades, ont montré que le traitement par LAM n’améliorait pas la survie pré-TH, ni la survie sans TH, mais pouvait être bénéfique pour certains malades ayant une fonction hépatique préservée [34]. La seule variable associée de manière significative à la survie avant TH et à la survie sans TH était un score de Child-Pugh initial bas. Dans une étude prospective, le même auteur a traité par LAM 154 malades en attente de TH pendant une durée moyenne de 16 mois [36]. Durant l’étude, 32 des 154 malades (21 %) sont décédés, la majorité des décès sont survenant au cours des 6 premiers mois de traitement (25 sur 32, 78 %). Les facteurs indépendants prédictifs de la survie à 6 mois isolés en analyse multivariée étaient le taux de bilirubine et de créatinine avant traitement et la présence d’ADN VHB détectable dans le sérum. La réponse virologique au traitement était identique chez les malades survivants ou non. En conclusion la sévérité de l’insuffisance hépatique au début du traitement était un meilleur facteur pronostique de la survie que la réponse virologique au traitement suggérant que les malades les plus graves devaient être priorisés sur les listes de greffe quelle que soit la réponse virologique.

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Le dilemme que pose actuellement le traitement par LAM des cirrhoses B réplicantes décompensées est de savoir quand débuter le traitement chez les malades en attente de greffe. Un traitement prolongé est nécessaire pour observer un bénéfice clinique mais le risque d’échappement au traitement augmente avec la durée de celui-ci.

Le cas de malades ayant une mutation YMDD induite par la LAM puis transplantés ont été récemment rapportés. Deux cas de malades ayant une mutation YMDD transplantés avec une prophylaxie utilisant de fortes doses d’Ig anti-HBs et la poursuite du traitement par LAM ont été rapportés sans récidive virale B après un suivi de 12 et 32 mois [39, 40]. À l’inverse, Rosenau et al. [32] ont observé une récidive post-TH chez 2 malades ayant développé une mutation YMDD avant la greffe malgré une prophylaxie par LAM et Ig anti-HBs à faibles doses. Ces résultats suggérent que la TH ne doit être réalisée que si la réplication virale B est controlée par un traitement antiviral.L’adefovir est un analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate qui possède une action antivirale puissante sur les souches sauvages [41], les mutants pré-C [42] et les mutants YMDD du VHB [43-45]. Il peut être utilisé en seconde ligne pour les malades resistants à la LAM. Schiff et al. ont utilisé l’ADV à la dose de 10 mg/j pendant une durée moyenne de 18 semaines chez 128 malades ayant une cirrhose virale B décompensée résistant à la LAM [46]. Une réduction moyenne des taux d’ADN VHB de 3,1 log copies/mL après 24 semaines et de 4,1 log copies/mL après 48 semaines a été observée (négativation de l’ADN VHB par PCR dans 81 % des cas), associée à une stabilisation de la fonction hépatique pour la majorité des malades. Un ajustement des doses est nécessaire lorsque la clairance de la creatinine est inférieure à 50 ml/min. Alors que les études initiales n’avaient pas montré l’emergence de mutants resistants à l’ADV, une mutation N236T dans le domaine D du gène de la reverse transcriptase a été décrite récemment [47, 48]. Cependant, l’émergence de resistance à l’ADV semble tardive et beaucoup plus rare qu’avec la LAM. L’absence de mutations croisées après traitement par LAM ou ADV est un argument pour utiliser ces traitements en association. Peters et al. ont montré que la réponse virologique des malades résistants à la LAM était similaire en utilisant soit l’ADV en monothérapie soit en poursuivant la LAM [45]. D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’utilisation de

l’ADV (ou d’autres antiviraux) en première ligne seul ou en association.

Prophylaxie antivirale post-transplantation

Immunoglobulines anti-HBs polyclonalesLe but des Ig anti-HBs est d'éviter la réinfection immédiate du greffon en neutralisant les particules virales B circulantes. Les mécanismes d’action sont mal connus mais il semble exister une relation entre les doses d’Ig anti-HBs et leur efficacité [7]. Les premières tentatives consistant à administrer les Ig anti-HBs pendant la phase d'anhépatie et la période post-opératoire précoce ont été un échec puisque les taux de récidive B restaient autour de 80 % ne permettant au mieux que de négativer transitoirement l'AgHBs et de retarder sa re-positivation [3, 4, 49]. L'équipe de Hannovre a montré que l'administration d'Ig anti-HBs pendant 6 mois, permettait de négativer l’AgHBs après la greffe, l’AgHBs se repositivant surtout chez les malades ayant une réplication virale avant la transplantation ou chez certains malades dans les mois suivant l’arrêt des Ig anti-HBs [50]. Nous avons utilisé un protocole similaire de prophylaxie (administration de 10 000 UI/j d'Ig anti-HBs pendant la phase d’anhépatie et les 6 premiers jours, et réadministration de 10 000 UI d'Ig anti-HBs si le taux d’Ac HBs sérique était inférieur à l00 UI/L), et nous avons maintenu cette immunoprophylaxie indéfiniment [5]. Un travail multicentrique européen [49] rapportant 372 malades a montré que l’administration d'lg anti-HBs pendant une période minimum de 6 mois réduisait de façon significative le taux de récidive virale par rapport aux malades ne recevant pas d'Ig anti-HBs ou en recevant uniquement pendant la phase périopératoire (33 % vs 75 %). L’administration d’lg anti-HBs au long cours permet d’obtenir 10 ans après la TH, des taux actuariels de récidive de 56 % en cas de cirrhose B, 37 % en cas d’hépatite fulminante B-delta, 15 % en cas de cirrhose B-delta et nul en cas d’hépatite fulminante B [51]. En analyse multivariée, les facteurs indépendants prédictifs d’un faible risque de récidive sont l’absence de détection d’ADN VHB dans le sérum par méthode d’hybridation moléculaire avant la TH, les hépatopathies aiguës et les coinfections Delta. Seuls les malades ayant une cirrhose virale B avec réplication du VHB ne semblaient pas bénéficier des Ig anti-HBs. Ces résultats ont été confirmés par d’autres équipes utilisant une

Tableau I. – Résultats du traitement pré-greffe par Lamivudine (LAM) des malades avec cirrhose B.Results of pre-transplantation treatment with Lamivudine (LAM) in patients with Hepatitis Bcirrhosis.

Auteurs[Références] Malades ADN VHB (-) avec LAM( %)

Echappement viral( %)

Durée moyenne de traitement (mois)

Grellier [25] 17 12/12 (100 %) ND > 1

Markowitz [26] 10 5/5 (100 %) ND 2.7

Villeneuve [27] 35 35/35 (100 %) 25 % 19

Lo [28] 31 5/8 (62.5 %) ND 3.2

Perrillo [29] 30 14/19 (74 %) 22 % 29

Yao [30] 23 23/23 (100 %) 10 % 13

Seehofer [31] 17 15/17 (88 %) 18 % 10.6

Rosenau [32] 19 ND 10.5 % 7.2-10.2

Marzano [33] 33 24/33 (73 %) 3 % 12

Fontana [34] 162 37/55 (67 %) 11 % 16

Andreone [35] 25 23/25 (92 %) 8 % 4.5

Fontana [36] 154 > 80 % 27 % 5.7

ND : non disponible

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immunoprophylaxie au long cours maintenant des taux d’Ac HBs > 100 UI/L [7, 51-58].Pour les candidats à une TH ayant une cirrhose avec réplication, les travaux se sont dirigés dans plusieurs directions : a) utilisation d’antiviraux débutés avant la greffe afin de stopper la réplication virale et poursuivis après la greffe pour potentialiser les effets des Ig anti-HBs ; b) utilisation de très fortes doses d’Ig anti-HBs au long cours afin de maintenir des titres d’Ac HBs > 500 UI/L.Les protocoles utilisant de fortes doses d’Ig anti-HBs ont permis de réduire le taux de récidive virale B chez les malades avec réplication virale à des taux variant de 0 à 15 % et 16 à 35 % en cas de cirrhose B non répliquante et répliquante respectivement [51, 58-62].La plupart des protocoles reposent sur un suivi des taux d’Ac HBs permettant de déterminer la fréquence des injections d’Ig anti-HBs. Ceci est d’autant plus nécessaire qu’il existe une grande variabilité dans la pharmacocinétique des Ig anti-HBs selon les malades et pour un même malade en fonction du délai post-greffe par exemple [7].L’équipe de San Francisco [62] a utilisé une immunoprophylaxie, par perfusion mensuelle de 10 000 UI/L d’anti-HBs, permettant d’obtenir des titres moyens d’Ac de 1 275 UI/L. Le taux de récidive B à 2 ans était de 19 % dans le groupe recevant les Ac HBs (N = 24) contre 76 % dans le groupe sans prophylaxie (N = 28), avec une amélioration de la survie à 2 ans dans le groupe recevant les Ig anti-HBs (80 % contre 65 %).La majorité des protocoles reposent sur une utilisation des Ig anti-HBs au long cours par voie IV. L’utilisation des Ig anti-HBs par voie IM est motivée par un bénéfice sur le coût de la prophylaxie mais est moins bien évaluée.Les inconvénients des Ig anti-HBs sont : a) leur coût élevé mais variable selon les fabricants et les pays ; b) leur utilisation contraignante en raison de la nécessité d’une surveillance régulière des titres d’Ac HBs et d’injections fréquentes pour une durée indéfinie source éventuelle de non compliance ; c) le risque d’effets secondaires : réactions d’hypersensibilité lors des injections (arthralgies, myalgies, éruption cutanée, fièvre) pouvant être prévenues par l’administration d’antihistaminiques et corticoïdes et un allongement de la durée d’injection, rarement une surcharge en mercure (préparations intramusculaires utilisées par voie intraveineuse) [63] ; d) la possibilité de sélection de mutants préS/S résistants [15, 16] ; e) une efficacité limitée en cas de cirrhose B répliquante.

Lamivudine en monothérapie

Dans le cadre de la prévention de la récidive virale B après TH, la LAM a été utilisée seule en pré et post-TH sans Ig anti-HBs (tableau II). Après une étude pilote de Bain et al. [64], Grellier et al. [25] ont réalisé une étude sur 17 malades (12 ADN VHB

positifs, 6 AgHBe positifs). Tous les malades ADN VHB positifs sont devenus négatifs, 12 malades ont été transplantés dont 10 suivis plus de 6 mois. Une récidive B a été observée dans un cas à 1 an, mais un suivi plus long a permis d’identifier 4 autres cas de récidive par mutation YMDD dont 2 conduisant au décès [65]. Le risque de récidive semble lié au titre d’ADN VHB par PCR avant le début du traitement par LAM [66]. Trois études récentes montrent des résultats proches avec des taux de récidive variant de 22 à 50 % et des évolutions cliniques sévères dans certains cas (tableau II) [29, 67, 68]. Un taux de récidive B plus faible a été rapporté par Lo et al. [67]. Ces auteurs ont montré l’apparition d’Ac anti-HBs chez 21 malades chinois parmi 50 recevant une prophylaxie par LAM monothérapie. L’hypothèse étant que ces Ac anti-HBs étaient produits activement par les lymphocytes du donneur transmis lors de la TH. Une conclusion définitive ne peut etre tirée sur la persistance et le rôle protecteur de ces Ac car le suivi est cours.

En conséquence, la LAM en monothérapie pré et post-TH semble un traitement insuffisant particulièrement chez les malades ayant une réplication virale pour lesquels l’emploid’autres antiviraux seuls ou en association ou une association antiviraux et Ig anti-HBs semble préférable.

Association Lamivudine et Ig anti-HBs

Parallèlement à ces études utilisant la LAM en monothérapie, d’autres équipes ont associé la LAM pré et post-greffe aux Ig anti-HBs (tableau III). Markowitz et al. [26] ont étudié 14 malades, dont 5 ADN VHB positifs, recevant un traitement préventif associant LAM 150 mg/j débuté avant (N = 10) ou au décours (N = 4) de la transplantation et poursuivi en post-opératoire associé aux Ig anti-HBs (10 000 UI/L reinjectées mensuellement). Avec un recul moyen de 1,1 an, aucun malade n’a présenté de récidive virale B. D’autres équipes ont utilisé une prophylaxie associant LAM pré et post-TH et Ig anti-HBs avec des taux de récidive B à 1-2 ans variant de 0 à 10 % (tableau III) [32, 33, 69-74]. La recherche d’ADN VHB par PCR étant négative chez la majorité des malades à distance de la TH.

L’association LAM, Ig anti-HBs pourrait avoir un effet synergique. La LAM diminue la charge virale B et par là même, le risque de sélection de mutants sous Ig anti-HBs et les doses nécessaires d’Ig anti-HBs.

Tableau II. – Prévention de la récidive post-virale B post-transplantation par Lamivudine pré et post-greffe en monothérapiePrevention of viral B recurrence after transplantation with Lamivudine alone before and after transplantation

Auteurs[réferences]

Malades Statut pré-traitement des patients transplantés

Durée du traitement

pré-greffe(mois)

ADN VHB positif pré-greffe

Transplantation Fréquence récidive Bnombre

(%)

Suivi(mois) Décès récidive B

ADN VHB positif

Ag HBe positif

Grellier [25]a 17 8 4 2 (1,2-5,6) 0 12 5 (50,0 %) 32 (16-51) 2

Mutimer [65]a 23 9 11 ND 3 17 5 (29,4 %) 37 (22-50) 2

Malkan [68] 13 3 2 8 (1-31) 0 13 4 (30,7 %) 22 (4-37) 2

Lo [67] 31 11 18 1,6 (0,03-20,4) 6 31 7b(22,6 %) 16 (6-47) 0

Perillo [29] 77 26 24 2,1 (0,03-20,9) 6 47 17 (36,1 %) 38 (2,7-48,5) 1

ND : Non disponible a : Ces 2 études regroupent des malades communs. b : 6 de ces malades sont Ag HBs positifs avec ADN VHB par PCR négatif.

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Par ailleurs, les Ig anti-HBs en neutralisant les particules virales B diminuent le risque d’émergence de mutants sous Lamivudine. Bock et al. ont rapporté des récidives B sévères chez des malades recevant une prophylaxie par LAM et Ig anti-HBs, liées à l’apparition d’une double mutation dans la région YMDD et le determinant « a » du gène de l’ADN polymerase [16]. L’étude in vitro montre que cette mutation augmente la réplication virale B en présence de LAM. Les protocoles de prophylaxie par Ig anti-HBs et LAM sont hétérogènes selon les centres, en ce qui concerne la voie d’administration et les doses d’Ig anti-HBs (tableau III). L’avantage de ces protocoles étant une diminution des coûts, liée à la possibilité de diminuer les doses d’Ig anti-HBs utilisées, sous reserve d’un suivi assez court dans ces différentes études. Han et al. [74] ont rapporté un meilleur rapport coût-éfficacité de la prophylaxie par LAM et Ig anti-HBs par rapport aux Ig anti-HBs seules par diminution du risque de récidive virale B. Ces auteurs ont aussi montré qu’il était possible de remplacer les Ig anti-HBs IV par la voie IM sans risque de récidive virale [75]. Le protocole optimal de prophylaxie combinée LAM-Ig anti-HBs reste à determiner de même que l’utilisation de prophylaxie combinée avec d’autres antiviraux.

Arrêt des Ig anti-HBs

Les perspectives concernant les malades à faible risque de récidive virale comportent 2 types de protocole visant à l’arrêt des Ig anti-HBs à distance de la greffe : a) prophylaxie par Ig anti-HBs puis vaccination antivirale B ; b) prophylaxie par Ig anti-HBs puis relais par LAM seule.Une étude récente [76] a utilisé chez 17 malades à faible risque de récidive (AgHBe et ADN VHB négatifs) un protocole

de prévention associant Ig anti-HBs pendant une durée moyenne de 24 mois (extrêmes 18-67) suivi d’une vaccination par un vaccin recombinant (tableau IV). Ce protocole a permis une immunisation dans 82 % des cas, une absence de récidive B avec un suivi moyen de 14 mois (extrêmes 3-54). Il faut cependant noter que le titre d’AcHBs obtenu était faible. Ces résultats ont été confirmés avec un suivi plus long [77]. Une étude italienne [78] a retrouvé des résultats contradictoires chez 17 malades recevant 3 cycles de vaccination B après arrêt des Ig anti-HBs sous couvert de LAM. Seuls 3 malades (12 %) ont développé une immunisation. Bienzle et al. ont utilisé un vaccin recombinant avec des adjuvants (3-deacéthyl monophosphoryl lipid A et Quillaja saponaria) chez 20 malades poursuivant une prophylaxie par Ig anti-HBs [79]. Seize malades (80 %) ont répondu au protocole de vaccination (titre d’AcHBs > 500 UI/L) et arrêté les Ig anti-HBs. Les explications à ces résultats discordants seraient une différence dans les populations de malades (présence uniquement de malades cirrhotiques dans l’étude italienne, présence de 6 cas d’hépatite fulminante dans l’étude espagnole), la méthodologie des études et la définition de la réponse au vaccin selon les études (tableau IV). Ces études montrent que l’arrêt des Ig anti-HBs après un protocole de vaccination est possible dans une population sélectionnée de malades : absence de réplication pré-TH, long délai après la TH, faible immunosuppression, ADN VHB par PCR négatif dans le sérum avant la vaccination. Cependant le protocole idéal de vaccination reste à définir.Dodson et al. [81] ont rapporté 25 malades AgHBe positifs (5 Ac delta positifs, 2 ADN VHB positifs) chez qui étaient proposés 2 ans après la greffe soit la poursuite des Ig anti-HBs, soit un relais par LAM. Dans le groupe immunoglobulines, 3 malades ont arrêté le traitement précocement sans autre

Tableau III. – Prévention de la récidive virale B post -transplantation par Lamivudine pré et post-greffe et immunoglobulines anti-HBs.Prevention of recurrence of hepatitis B after transplantation by Lamivudine before and after transplantation and hepatitis B immunoglobulins.

Auteurs[références]

Malades Statut pré-traitement des malades transplantés

ADNVHB positif

pré-greffe

Transplantation Prophylaxie de la récidive

virale B post-greffe

Fréquence Récidive Bnombre

(%)

Suivi (mois)

ADN VHB + Ag HBe + Pré-greffe durée (mois) Post-greffe

Markowitz [26] 14 5 1 1 14 LAM3 (0,7-7,.8) LAMa+ Ig anti-HBs IV 0 13

Yao [69] 10 9b 6 2 10 LAM8,6 (1-22) LAM+ Ig anti-HBs IM c

1 (10 %) 15 (10-21)

Yoshida [70] 7 4 ND 0 7 LAMND LAM+ Ig anti-HBs IM d

0 17 (13-21)

Angus [71] 37 36 19 ND 37 LAM3.2 LAM+ Ig anti-HBs IM 1 (2.7 %) 18 (5-45)

Marzano [33] 33 26 7 0 26e LAM4,6 (0,6-14,1) LAM+ Ig anti-HBs IV f 1 (4 %) 30 +/- 8

McCaughan [73] 9 9 0 ND 9 0 LAM+ Ig anti-HBs IM g

0 17 (9-24)

Rosenau [32] 21 11 3 5h 21 LAM4,6 (0,06-14,1) LAM+ Ig anti-HBs IV i 2 (9.5 %) 21 (2 -49)

Roche [51] 15 15 5 4 15 LAM4,6 (0,3-13) LAM+ Ig anti-HBs IV j 1 (6.6 %) 15 (3-36)

Han [74] 59 ND ND ND 59 LAMND LAM+ Ig anti-HBs IVk 0 15 (1-62)

Seehofer [31] 17 17 9 5 17 LAM10,6 (1-28) LAM+ Ig anti-HBs IV l 3 (18%) 25 (9-49)

ND : donnée non disponible a : Lamivudine débutée au décours de la greffe dans 4 cas, Ig anti-HBs : 80 000 UI premier mois, puis 10 000 UI/mois.b : un malade ADN VHB — a développé un échappement sous Lamivudine.c : Malades ADN VHB +: 80 000 UI IV + 3, 300 UI IM premier mois, puis 1 480 UI IM/ mois; malades ADN VHB -: 10 000 UI IV + 4 400 UI IM premier mois, puis 1 480 UI IM/mois.d : 43 400 UI IM premier mois, puis 4 300 à 6 800 UI IM/mois.e : 7 malades non transplantés : 4 décès par insuffisance hépatique, 3 améliorations cliniques.f : 46 500 UI IV premier mois puis 5 000 UI IV/mois.g : 3 200 UI IM premier mois puis 400 UI IM/mois.h : 2 malades avec mutation YMDD avant la greffe.i : 45 000 UI IV la première semaine puis réinjection pour maintien titre Ac HBs > 500 UI jusqu’à J14, puis > 200 UI.j : 80 000 UI IV premier mois puis 10 000 UI IV par mois.k : 80 000 UI IV la première semaine puis 10 000 UI IV par mois.l : 80 000 UI IV la première semaine puis 1 500-2 000 UI IV pour maintien titre Ac HBs > 100 UI.


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prophylaxie (un malade a récidivé), les 6 autres malades n’ont pas récidivé avec un suivi moyen de 73 mois (extrêmes 62-81). Dans le groupe LAM (16 malades), aucun cas de récidive n’a été observé avec un suivi de 13 mois (extrêmes 5-28). Naoumov et al. [82] ont rapporté une étude multicentrique comportant 24 transplantés (ADN VHB et AgHBe négatifs, 11 coinfectés par le virus Delta) ayant reçu au moins 6 mois d’Ig anti-HBs. Les malades étaient alors randomisés pour soit poursuivre les Ig anti-HBs, soit recevoir un traitement par LAM. Deux malades dans le groupe LAM et 1 malade dans le groupe Ig anti-HBs ont présenté une récidive B après un an de suivi. Parmi les malades sans récidive B, une recherche d’ADN VHB par PCR dans le sérum, les cellules

mononuclées ou le foie s’est révélée positive chez 16 malades (4 malades du groupe LAM présentant une mutation YMDD) sans aucune traduction clinique (AgHBs, ADN VHB par hybridation négatifs dans le sérum, AgHBs et HBc négatifs dans le foie). Buti et al. [83] ont rapporté 29 malades recevant une prophylaxie combinée par LAM et Ig anti-HBs randomisés un mois après la TH pour soit poursuivre une prophylaxie combinée (LAM + Ig anti-HBs 2 000 UI IM/mois), soit recevoir une prophylaxie par LAM. Aucun cas de récidive n’a été observé après 18 mois de suivi, mais la recherche d’ADN VHB par PCR était positive chez 3 malades recevant la prophylaxie combinée et un malade recevant la LAM (présence de mutations YMDD).

Tableau IV. – Etudes sur la vaccination B chez les malades transplantés pour hépatopathie B.Studies evaluating hepatitis B vaccination in transplanted hepatitis B patients hepatitis B.

Auteurs Sanchez-fueyo et al. 2000

et 2002 [76, 77]

Angelico et al. 2002 [78]

Bienzle et al. 2003 [79]

Albeniz Arbizu et al. 2003 [80]

Malades 22 17 20 12

Hépatopathie B pré-greffe(aiguë /

chronique)

8/14(AgHBe et ADN VHB - N = 22, VHD +

N = 3)

0/17(ADN VHB - N = 17, VHD +

N = 7)

2/18(AgHBe et ADN VHB - N = 20,

VHD + N = 0)

1/11(VHD + N = 2)

Immunosuppression (monothérapie/

traitement combiné)

14/8 17/0 16/4 12/0

Délai vaccination/greffe (mois)

33 (18-76) 48 (25-85) 78 (24-156) > 24

Délai prophylaxie anti-HBs/

vaccination

2 semaines (1-4) 4.5 mois (2-8) Ig anti-HBs poursuivies

pendant vaccination

2 mois

Protocole de vaccination

Vaccin HBV recombinantIM40 mg/

dose0,1,6 mois1 ou 2 séries

Vaccin HBV recombinant

IM40 μg/dose 0,1,2, ± 6 mois.

Group 1 (N = 10)20 mg

AgHbs, 50 mg MPL, 50 mg QS 21

Vaccin HBV recombinant IM40 mg/

dose0,1,2 mois1 à 3 séries

pour non répondeurs : 10 g intrader-mique tous les 15 jours × 6

puis 40 mg IM/ mois × 3.

Group 2 (N = 10)100 mg AgHbs, 100 mg MPL, 100 mg QS 21IM 0,2,4,16,18 semaines ± 3 doses

par mois

Associé à Lamivudine

n = 4


N = 17


N = 8

Définition réponse au vaccin

(anti-HBs UI)

10 100 500 10

Réponse au vaccin> 10 UI anti-HBs ( %)

63.6 % 17.6 % / 75 %

Réponse au vaccin> 100 UI

anti-HBs ( %)

23.5 % 11.8 % / 23 %

Réponse au vaccin> 500 UI

anti-HBs ( %)

9.1 % 5.9 % 80 % ND

Titre maximum d’anti-HBs UI

des répondeurs, médiane (extrêmes)

47 (10-1,000) 258 (10-601) 25,344 (1,255-83,121)

ND

Suivi après vaccination, mois : médiane (extrêmes)

41 (31-85) 66 (25-88) 13,5 (6-22) 43(+/-22.5)

IM: intramusculaire, MPL : 3-déacéthyl monophosphoryl lipid A, QS 21 : Quillaja saponaria Molina, ND : nondisponible


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En résumé, l’arrêt des Ig anti-HBs pourrait être envisagé pour un sous-groupe de malades à faible risque de récidive : a) ADN VHB et AgHBe négatifs avant la TH, cirrhose B-Delta, hépatite fulminante B ; b) dans un délai supérieur à 2-3 ans après la greffe ; c) sous réserve d’une recherche d’ADN VHB sérique par PCR négative.

Les arguments contre l’arrêt des immunoglobulines sont : a) l’existence de cas de récidive à l’arrêt des immunoglobulines ; b) la persistance d’ADN VHB par PCR dans le sérum, les cellules mononuclées ou le foie de 50 % des malades sous Ig anti-HBs 10 ans après greffe [51] et chez les malades sous Ig anti-HBs avec ou sans LAM [33, 82] ; c) l’impossibilité d’affirmer avec certitude la clairance virale B après la TH ; d) le risque d’évolution clinique défavorable en cas de récidive virale B.

Conclusions et perspectives (figure 1)

Actuellement, en fonction des données de la littérature, l’attitude que nous proposons pour la prévention de la récidive B post-TH est la suivante : a) pour les malades sans marqueurs de réplication (ADN VHB et AgHBe négatifs) (cirrhose B-Delta, hépatite fulminante B), pas de traitement pré-greffe et en post-greffe une immunoprophylaxie par Ig anti-HBs 10 000 UI pendant la phase d’anhépathie puis les 7 premiers jours, ensuite réinjection de 10 000 UI pour maintenir un taux d’Ac HBs supérieur à 100-150 UI/L pour une durée indéfinie. La possibilité d’arrêter les Ig anti-HBs à distance de la TH doit être évaluée chez ces malades. L’intérêt d’une association LAM et Ig anti-HBs doit également être évalué chez ces malades ; b) pour les malades avec marqueurs de réplication avant la greffe (cirrhose B), traitement antiviral pré-TH. Les malades avec insuffisance hépatique sévère doivent être priorisés pour la TH. En cas de résistance à la LAM un traitement par ADV doit être débuté. La TH ne doit être effectuée qu’après arrêt de la réplication virale. En post-greffe association antiviral (LAM ± ADV) et Ig anti-HBs selon le même protocole jusqu’au 7e jour. Les doses ultérieures d’Ig anti-HBs à utiliser doivent être évaluées (maintien de titres d’Ac HBs supérieur à 100-150 UI/L ou supérieur à 500 UI/L).

Transplantation pour hépatopathie liée au virus B et Delta

La récidive de l'infection par le VHB est plus rare chez les malades transplantés pour cirrhose virale B-Delta que chez ceux transplantés pour cirrhose virale B.

Plusieurs points doivent être soulignés : a) la plupart des malades atteints de cirrhose virale B-Delta sont en arrêt de réplication B au moment de la transplantation ; b) ces malades sont infectés par 2 virus et donc exposés au risque de récidive de chacun de ces virus ; c) sans immunoprophylaxie anti-HBs, le taux de récidive virale B oscille entre 50 et 70 % contre 17 % chez ceux recevant une prophylaxie [49] ; d) lorsque les malades deviennent AgHBs négatifs après la transplantation, on détecte la présence du virus de l'hépatite delta soit dans le sérum (sous forme d'ARN) soit dans le foie (sous forme d'antigène ou d'ARN) dans 80 % des cas ; cette situation tout à fait particulière à la transplantation hépatique (le VHD étant un virus défectif ne devrait être détecté qu'en présence de l'AgHBs) n'entraîne pas de conséquence sur le greffon qui reste normal, d'autre part avec le recul le virus de l'hépatite delta finit par disparaitre et n'est plus retrouvé à long terme [84] ; e) dans les cas rares de réapparition de l'AgHBs, on note l'apparition

d'une réactivation du VHB et du VHD (ADN VHB et ARN VHD positifs) et la survenue d'une hépatite sur le greffon avec évolution vers une hépatite chronique ; f) les cas de réinfection du greffon par VHB et VHD semblent moins sévères que ceux observés après réinfection par le VHB, bien que la plupart des cas évoluent vers la chronicité et que quelques rares cas d'insuffisance hépatique aiguë aient été décrits, 50 % des malades qui ont une reinfection vont négativer secondairement l’AgHBs dans notre expérience [84].

Traitement de l’hépatite B sur le greffon

L’hépatite B sur greffon peut-être en rapport soit avec une réinfection survenant sans prophylaxie, soit avec une réinfection survenant malgré une prophylaxie par Ig anti-HBs ± LAM, soit avec une hépatite B de novo post-greffe. Le choix du traitement va dépendre des traitements reçus antérieurement. Les malades ayant reçu des traitements antérieurs par LAM sont infectés par des souches mutantes. L’infection virale B sur le greffon est caractérisée par son évolution sévère et par une réplication forte chez des malades sous traitement immunosuppresseur. Ces observations conduisent la plupart des auteurs à diminuer l’immunosuppression en cas d’infection virale B post-TH [22].Les traitements par interferon, ganciclovir, famciclovir sont supplantés par les nouveaux antiviraux.

Les nouveaux antiviraux (LAM, ADV) ont un effet antiviral puissant et sont bien tolérés.

Ils ont transformé le pronostic des infections virales B post-TH. L’inconvénient est d’une part qu’ils doivent être donnés au long cours en raison du risque de rechute à l’arrêt du traitement et d’autre part qu’il existe un risque d’échappement viral au traitement.Perrillo et al. [85] ont traité dans une étude multicentrique 52 transplantés avec récidive B pendant un an. Une négativation de l'ADN VHB a été notée dans 68 % des cas après 6 mois de traitement et une séroconversion HBe dans 11 % des cas. Aprés 12 mois de traitement, une mutation virale est apparue chez 14 malades avec aggravation clinique dans 6 cas. D’autres équipes ont confirmé l’efficacité de la LAM dans le traitement des hépatites B post-greffe avec des taux de négativation de l’ADN VHB variant de 68 à 100 %, mais un risque d’échappement viral variant de 14 à 62 % [68, 73, 85-92] (tableau V). L’échappement viral peut s’accompagner de formes cliniques sévères [16, 93]. Les facteurs de bonne réponse au traitement isolés par Rayes et al. [86] sont en analyse univariée : la négativité de l’AgHBe avant traitement, l’existence d’une coinfection delta, l’absence de traitement antiviral antérieur et en analyse multivariée : la négativité de l’AgHBe. Les possibilités d’arrêt de la LAM sans réactivation virale sont quasi nulles comme celà a été montré en transplantation rénale [94]. Cela ne paraît possible qu’en cas de négativation de l’AgHBs avec séroconversion.La conduite à tenir en cas d’échappement à la LAM reste à définir. L’augmentation des doses de LAM est inefficace, la poursuite du traitement par LAM dans l’hypothèse d’une pathogénicité moindre du virus mutant est controversée [16, 93]. Des tentatives de traitement par LAM + Interféron, LAM + famciclovir, relais LAM par famciclovir ou fanciclovir ont été rapportées avec des résultats variables [93, 95].Parmi les nouveaux antiviraux (ADV, entécavir, lobucavir, fluorothiacytidine FTC), seul l’ADV dipivoxil a fait l’objet de publications. Plusieurs cas d’hépatite fibrosante cholestatique liées à l’émergence d’un mutant résistant à la LAM traités avec succés par ADV ont été rapportés [96-99]. Perrillo et al. [97] ont rapporté l’utilisation d’ADV (5 à 30 mg/j) chez 5 malades (dont 4 transplantés hépatiques) infectés par un virus mutant resistant à la LAM. Le traitement pendant une durée moyenne

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de 13 mois a permis une diminution importante de l’ADN VHB avec négativation (par hybridation) dans 4 cas. Schiff et al. ont rapporté les résultats du traitement par ADV de 121 malades pendant une durée moyenne de 33 semaines (extrêmes 1-88) [46]. Les taux d’ADN VHB ont été réduits en moyenne de 4 log copies/mL après 48 semaines. Les traitements par entecavir [100] ou tenofovir [101] efficaces sur les mutants resistants à la LAM, sont en évaluation. Une des questions en suspens est de définir une stratégie d’utilisation des antiviraux seuls ou en association, afin de prévenir l’émergence de mutants résistants. Il sera également nécessaire de préciser la durée de ces traitements et les critères virologiques permettant un eventuel arrêt du traitement sans risque de rechute.La réinfection virale B était habituellement considérée comme une contre-indication à la retransplantation en raison d'un taux constant de récidive sur le second greffon, d'une évolution accélérée de la récidive, et donc d'un mauvais pronostic [102]. Cependant des améliorations significatives des résultats ont été notées en utilisant les nouveaux antiviraux et de très fortes doses d'Ig anti-HBs [103,104].Dans notre centre, 10 malades ont été retransplantés pour récidive B. Les 5 malades ADN VHB positifs retransplantés avec une immunoprophylaxie habituelle sont décédés en postopératoire. Les autres malades ont reçu un traitement antiviral par ganciclovir en pré-greffe permettant une négativation de l’ADN VHB dans 4 cas sur 5 et en postopératoire une immunoprophylaxie anti-HBs permettant de maintenir des taux d’Ac anti-HBs > 500 UI/L et un traitement par ganciclovir pendant 24 mois. Une seule récidive B a été observée avec un suivi moyen de 27 mois chez ces malades à très haut risque de récidive [105]. Ces malades doivent être pris en charge de 2 façons : a) ne pas les retransplanter trop tardivement ; b) ne pratiquer la retransplantation que lorsque la réplication virale est controlée et prévoir une association Ig anti-HBs et traitement antiviral après la greffe.

Survie après transplantation hépatique

En l'absence de prévention de la récidive, le taux de survie oscillait entre 40 et 60 % à 5 ans ce qui était inférieur à ce qui était observé pour d'autres groupes de maladies hépatiques.

En utilisant des protocoles de prévention de la récidive, la survie n'est pas différente de celle observée pour les autres maladies chroniques du foie.

L’équipe de Berlin a rapporté des taux de survie à 1,5 et 10 ans de 91 %, 81 % et 73 % respectivement [106]. Dans notre centre, la survie à 10 ans des malades transplantés pour cirrhose virale B est de 71 % et pour cirrhose virale B-delta de 89 % [51].

Hépatite B acquise après transplantation hépatique

L’existence d’hépatite B apparement acquise après transplantation hépatique a été observée dans plusieurs séries [8, 9, 107]. L’origine de ces infections peut être une infection latente chez le receveur réactivée après la greffe, une transmission par le greffon ou d’étiologie inconnue. Dans la série de Chazouillères et al. [8] comportant 20 malades ayant positivé l’AgHBs après TH, une origine à l’infection (par recherche d’ADN VHB par PCR dans le sérum et le foie du donneur et du receveur) a été retrouvée dans 7 cas : transmission par le donneur dans 2 cas, réactivation d’une infection latente du receveur dans 5 cas. Dans 7 autres cas, la

recherche d’Ac HBc ± Ac HBs était positive dans le sérum pré-greffe (receveur N = 1, donneur N = 6) suggérant une source possible d’infection. Dans notre expérience [9] comportant 20 malades une origine à l’infection B a été retrouvée dans 16 cas en utilisant les mêmes techniques (transmission par le donneur N = 8, réactivation d’une infection chez le receveur N = 8). La positivité de l’Ac HBc est un critère d’exclusion du don du sang en France depuis 1987, en raison du risque de transmission du VHB. La présence d’Ac HBc dans le sérum du donneur est un facteur de risque de transmission de l’hépatite B par le greffon, le risque étant plus élevé en cas de greffe hépatique que de greffe de rein ou de cœur [108]. Une étude sur 674 donneurs de foie a montré l’apparition d’une hépatite B chez 18/23 (78 %) receveurs de greffon provenant de donneur Ac HBc positif et 3/651 (0,5 %) receveurs de greffon provenant de donneur Ac HBc négatif [109].

Ces résultats ont été confirmés par l’équipe de Pittsburgh montrant un risque de transmission à des receveurs naïfs vis-à-vis du VHB dans 72 % des cas lorsque le donneur était positif pour l’Ac HBc alors que le risque était nul en cas de donneur positif seulement pour l’Ac HBs [110].

Plusieurs études ont montré que le risque de transmission est très diminué chez les receveurs positifs pour les Ac anti-HBc ± anti-HBs [111]. La pénurie d’organe actuelle incite à utiliser les greffons provenant de donneurs Ac HBc positifs malgré le risque de transmission virale. Afin de diminuer ce risque plusieurs mesures sont possibles : a) utiliser ces greffons pour des receveurs Ag HBs positifs ; b) réaliser une prophylaxie de l’infection virale B par Ig anti-HBs ± LAM chez le receveur [111, 112] ; c) utiliser ces greffons pour des receveurs vaccinés efficacement ou immunisés contre le VHB.L’évolution de l’hépatite B acquise sur le greffon est variable. Elle serait meilleure que celle de la récidive virale B post-TH selon certains auteurs [8].

Conclusion

Depuis les premiers cas de transplantation pour infection par le VHB, les progrès ont été impressionants. Actuellement, grâce aux Ig anti-HBs et aux antiviraux, il n’existe presque plus de contre indication à la TH pour les malades infectés par le VHB. Il est maintenant possible de transplanter les malades après contrôle de leur réplication virale par LAM ± ADV.

À notre avis la meilleure prophylaxie actuelle de la réinfection par le VHB est l'administration d'Ig anti-HBs au long cours pour les malades à faible risque de récidive (cirrhose B-Delta, hépatite fulminante B, ADN VHB et AgHBe négatifs) et une association Ig anti-HBs et LAM débutée avant la greffe pour les malades à risque élevé de récidive (cirrhose B, ADN VHB et/ou AgHBe positifs).

Les possibilités de diminution des doses ou d’arrêt des Ig anti-HBs sont à explorer. Il est probable que certains malades pourraient se passer de l’administration d’Ig anti-HBs à long terme ; ces malades restent à identifier sur des bases virologiques.La réinfection virale, lorsqu'elle survient doit être traitée précocément, les nouveaux antiviraux représentent un progrès important. Le facteur limitant l’utilisation de la LAM est l’émergence de virus mutants. L'antiviral ou l'association d'antiviraux la plus appropriée pour le traitement des virus mutants reste à définir.

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Documents

Prévention et traitement de l’hépatite B après transplantation hépatique