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thérapeutique
Actualités pharmaceutiques • n° 490 • Novembre 2009
Maladie infl ammatoire
du système nerveux,
la sclérose en plaques
est caractérisée
par des lésions multiples,
disséminées dans le temps
et dans l’espace. Sa prise
en charge thérapeutique est
donc adaptée à son caractère
complexe et évolutif.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie du système nerveux central dont la prévalence est de 25 à 60
pour 100 000 habitants. Elle débute le plus souvent entre 20 et 40 ans et touche plus fréquemment les femmes que les hommes (60 % versus 40 %).Les études épidémiologiques ont mis en évidence des facteurs favorisants. Ainsi, la fréquence de la maladie est plus importante dans les régions tempérées que dans les pays d’Afrique. De plus, les facteurs envi-ronnementaux et génétiques auraient une place importante dans la pathogenèse de la SEP.Aucune étude prospective n’a montré que la vaccination contre l’hépatite B augmen-tait le risque de développer une sclérose en plaques. Cependant, elle pourrait favoriser les poussées chez les personnes ayant une maladie avérée. La vaccination doit donc être évitée chez ces patients. En revanche, elle n’est pas contre-indiquée chez les autres membres de la famille.La sclérose en plaques se défi nit comme une maladie infl ammatoire du systè me nerveux dans laquelle la gaine de myéline constitue
la cible du processus patho logique contras-tant avec un respect de l’axone (fi gure 1). Il en résulte une diminution de la conduc-tion de l’infl ux nerveux engendrant les signes cliniques.Les lésions sont multiples et disséminées dans le temps et dans l’espace. Il s’agit d’une atteinte préférentielle des régions richement myélinisées : substance blan-che périventriculaire (fi gure 2), nerf optique et autres nerfs crâniens, moelle épinière et cervelet. Sur le plan physiopathologi-que, il existe une probable réaction croi-sée contre des constituants de la myéline faisant intervenir préférentiellement la réaction Th1 (IL-2, IFN� et TNF�) limitée au système nerveux central. Ainsi, la SEP est une véritable maladie auto-immune entraî-nant une destruction de la myéline avec formation de blocs de conduction nerveux intracérébraux.
Le point sur les manifestations cliniquesSur le plan clinique, les manifestations initiales de la SEP sont habituellement monosymptomatiques.• Défi cit moteur de type pyramidal, d’inten-sité variable : il s’agit, par ordre décroissant, soit d’une paraparésie, soit d’une atteinte d’un hémicorps ou d’un membre, soit d’une quadriparésie.• Névrite optique rétrobulbaire : atteinte des fibres du nerf optique, douleurs ocu-laires et périorbitaires augmentées à la mobilisation du globe oculaire, baisse rapide et importante de l’acuité visuelle, trouble de la vision des couleurs avec dyschromatopsie rouge-vert. Le fond d’œil est normal mais peut retrouver un discret œdème papillaire, puis une atro-phie optique séquellaire.
• Troubles sensitifs : atteinte des cordons postérieurs de la moelle ou du tronc céré-bral se traduisant par des paresthésies, des sensations d’engourdissements ou de brûlu-res. Le signe de Lhermitte se traduit par la survenue de décharges dans le rachis et les membres inférieurs lors de l’antéfl exion de la tête.• Atteinte des nerfs crâniens : le VI est le plus fréquemment touché, donnant une limitation horizontale et une limitation de l’abduction ; l’atteinte de la bandelette longi-tudinale postérieure reliant les noyaux du VI et du III se traduit par une ophtalmoplégie internucléaire (limitation de l’adduction d’un œil et nystagmus de l’œil en abduction dans le regard latéral, tandis que la convergence est conservée) ; enfi n, l’atteinte du VII génère une paralysie faciale.• Atteinte cérébelleuse dans seule-ment 5 % des cas, souvent associée à un syndro me pyramidal.• Syndrome vestibulaire rarement révéla-teur de la maladie (< 5 % des cas).• Troubles sphinctériens (pollakiurie, mictions impérieuses, rétention urinaire, constipation) et sexuels (impuissance), rares au début de la maladie.
Prise en charge de la sclérose en plaques
Entréede l'influxnerveux
Nerf sain
Sortiede l'influxnerveux
Corpsde la cellule
Myéline
Nerf endommagé
Myéline endommagée
© D
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Figure 1 : La gaine de myéline, cible du processus pathologique de la sclérose en plaques.•
© D
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Figure 2 : Imagerie par résonance magnétique • en coupe axiale. Séquence T2 montrant de nombreux hypersignaux périventriculaires évocateurs de lésions de démyélinisation.
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Au bout de quelques années d’évolution, les atteintes motrices, sensitives et sphinctérien-nes coexistent, aboutissant à des handi caps dans la vie quotidienne. La marche devient rapidement cérébellospasmodique avec utilisation rapide d’un fauteuil roulant. Des troubles cognitifs avec diffi culté de concen-tration et des troubles dépressifs peuvent coexister.La dissémination temporelle des lésions se défi nit comme la succession d’attaques neuro logiques dans le temps. La dissémi-nation spatiale des lésions correspond à l’atteinte de plusieurs zones du système nerveux central.Le diagnostic de la sclérose en plaques repose sur un faisceau d’arguments clini-ques et paracliniques (imagerie par réso-nance magnétique, ponction lombaire, potentiels évoqués).
L’évolution de la sclérose en plaquesL’évolution de la sclérose en plaques est imprévisible et discontinue. La forme la plus fréquente évolue par poussées successives suivies de rémissions plus ou mois complètes : c’est la forme rémittente. La SEP peut égale-ment évoluer de manière progressive et conti-nue, avec possibilités de formes sévères.Les facteurs de mauvais pronostic sont le sexe masculin, le début tardif, le début avec atteinte sensitivomotrice des membres, le début progressif et un intervalle court entre les deux premières poussées.L’espérance de vie après la première pous-sée est de 35 ans après les premiers symptô-mes (peu diminuée) et les décès surviennent le plus souvent par grabatisation (escarres, infections urinaires, embolie pulmonaire).
Le traitement de la sclérose en plaquesSelon la phase de la maladie, trois types de traitements peuvent être prescrits au patient atteint de SEP : traitement des poussées, de fond et symptomatique.
Traitement des poussées
Seules les poussées invalidantes doivent être traitées en hospitalisation, dans un service spécialisé, avec repos au lit dans l’optique de la mise en route d’une cortico-thérapie intraveineuse (IV) en bolus. De façon
transitoire, la corticothérapie comporte des doses massives. Si elle permet de raccour-cir la durée et d’atténuer la sévérité de la poussée, elle n’infl uence pas le pronostic ou l’évolution à long terme (elle ne prévient pas la survenue d’une nouvelle poussée).La méthylprednisolone IV (Solu-Médrol®) est généralement employée à la dose de 1 g/24 heures, en perfusion sur 3 heures en tout, à J1-J3 et J5. Le relais per os et/ou la corticothérapie per os ne sont plus validés dans ce contexte.Les précautions d’usage concernant la cortico -thé ra pie sont appliquées : régime pauvre en sucre et en sel, surveillance de la tension arté-rielle, de la kaliémie et de la glycémie.En cas de non-réponse à la corticothérapie, les échanges plasmatiques peuvent être uti-lisés (rares poussées sévères).Des mesures complémentaires doivent être employées :– kinésithérapie douce ;– lutte contre d’éventuels troubles sphincté-riens (voir “Traitement symptomatique”) ;– lutte contre une éventuelle spasticité pyra-midale (voir “Traitement symptomatique”) ;– prévention des complications de décubitus (thrombo-emboliques, infections urinaires et pulmonaires).
Traitement de fond
Le traitement de fond est indiqué lorsque les formes sont rémittentes (patients ayant fait plus de deux poussées dans les deux dernières années) et agressives.Les interférons bêta, l’acétate de glatiramère et certains immunosuppresseurs sont alors utilisés.• Les interférons
Les interférons sont disponibles sous la forme de trois molécules (tableau 1).Le mécanisme d’action des interférons bêta n’est pas encore bien élucidé. Ces médi-caments ont montré leur effi cacité sur la fréquence des poussées (diminution signi-fi cative du nombre de poussées de 30 % environ), sur la progression des lésions
visible à l’imagerie par résonance magné-tique (IRM) et sur celle du handicap liée aux poussées, retardée de quelques mois.Ce traitement peut être interrompu si le patient le souhaite, dans le contexte d’une diminution du nombre des poussées ou de projet de grossesse. En cas de non-dimi-nution ou d’augmentation de la fréquence des poussées, et si la forme de la SEP reste rémittente, la posologie de l’inter-féron bêta peut être augmentée bien que cette attitude ne soit pas validée. En cas d’évolution vers une forme agressive, le recours à la mitoxantrone (Novartone®) doit être envisagé.Certaines contre-indications à l’utilisation des interférons doivent être connues :– état dépressif sévère ;– épilepsie mal contrôlée ;– augmentation des transaminases ;– leuco- ou neutropénie ;– troubles du rythme cardiaque ;– grossesse en cours ;– hypersensibilité à l’interféron bêta.Pendant le traitement, il est capital de surveiller :– l’apparition d’un syndrome dépressif, pouvant , dans de rares cas, engendrer une tentative de suicide ;– l’hémogramme et les transaminases.Afin d’éviter les complications locales (infl ammation, douleur et nécrose cutanée),
Tableau 1 : Les interférons bêta
Spécialité DCI Dosage Voie d’injection Rythme d’injectionAvonex® Interféron bêta-1a 6 MUI/mL Intramusculaire 1 fois par semaineBetaferon® Interféron bêta-1b 8 MUI/mL Sous-cutanée Tous les 2 joursRebif® Interféron bêta-1a 6 MUI/0,5 mL-22 �g
12 MUI/0,5 mL-44 �gSous-cutanée 3 fois par semaine
Les interférons, en pratique Les patients doivent être informés des effets
indésirables des interférons et être éduqués
pour s’injecter le produit.
Les femmes doivent être sous contraception
effi cace.
L’interféron doit être prescrit à distance
d’une poussée (plus d’un mois).
Il s’agit d’un médicament d’exception dont la
prescription doit être établie par un neurologue.
La prescription initiale est faite en milieu
hospitalier mais son renouvellement est possible
en cabinet de ville.
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il est important d’éduquer le patient à chan-ger de site à chaque injection.Pour éviter le syndrome pseudogrippal, il est conseillé de débuter par un quart de la dose pendant une semaine, puis d’augmenter progres si ve ment la posologie. De plus, il faut préférer l’injection le soir au coucher et pren-dre 1 gramme de paracétamol en préventif.Après 18 à 24 mois de traitement, l’appari-tion d’un anticorps neutralisant est souvent notée, mais la signifi cation de ce phénomène n’est pas bien établie.• L’acétate de glatiramère (Copaxone®)
Disponible pendant quelques années sous autorisation temporaire urinaire (ATU), l’acé-tate de glatiramère a obtenu, en 2008, une autorisation de mise sur le marché (AMM) chez les patients ambulatoires atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées de type récurrentes/rémittente caractérisée par au moins deux poussées récurrentes de troubles neurologiques au cours des deux dernières années.L’acétate de glatiramère est un polypeptide synthétique composé de quatre acides ami-nés naturels : acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine.Son mode d’action n’est pas complète-ment élucidé. Il s’agit d’un agent immuno-modulateur permettant de modifier le proces sus immun impliqué dans la sclé-rose en plaques. C’est ainsi que l’acétate de glati ra mè re possède un effet statisti-quement significatif sur la diminution du nombre de poussées après deux ans de traitement (diminution d’environ 30 % du nombre moyen de poussées versus placebo, soit une différence de 0,5 poussée sur deux ans). Cependant, il n’a pas été montré, avec ce médicament, d’effets bénéfi ques sur la progres sion du handicap. Il n’est pas indiqué dans les formes progressives d’emblée ou secondairement progressives.La posologie recommandée est de 20 mg d’acétate de glatiramère administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée.Les effets indésirables fréquents sont des réactions aux sites d’injection (érythème, induration, douleur, prurit, œdème, infl am-mation et hypersensibilité), augmentées en cas de prise associée de corticoïdes, imposant de changer de site d’injection chaque jour (abdomen, bras, hanche ou cuisse).
Des réactions immédiates post-injection ont été décrites : vasodilatation, oppres-sion thora ci que, dyspnée, palpitation et tachycardie. D’autres effets indésirables ont été constatés dans les études clini-ques : arthralgies, rash cutané, sudation, lymphadénopathies, tremblements, œdème de la face, œdème périphérique, synco pe. De rares cas de réactions anaphylactoï-des, de convulsions, de réactions aller-giques (broncho spasme, urticaire) ont été identifi és. Des modifi cations biologiques : augmentation des transaminases et modi-fi cation de la formule leucocytaire peuvent s’observer. • Les immunosuppresseurs
Les effets des immunosuppresseurs sont discutés ; ils ne sont jamais indiqués pour traiter une poussée, mais pour tenter de prévenir l’aggravation des poussées évo-lutives. L’aziathropine (Imurel®) et le cyclo-phosphamide (Endoxan®) sont utilisés.Lors des formes agressives, la mito-xantrone (Novartone®) peut être pres-crite en milieu hospitalier. Elle permet de réduire le nombre de poussées, le niveau du handi cap résiduel et le nombre de lésions à l’IRM. Elle est dotée d’une toxi-
cité hémato logique et cardiaque comme toutes les anthracyclines.
Traitement symptomatique
Le traitement symptomatique concerne plusieurs aspects de la maladie :– rééducation motrice pour préserver l’autonomie ;– traitement de la spasticité pyramidale par des méthodes de kinésithérapie et par la prescription de médicaments antispasti-ques (baclofène, Lioresal® et dantrolène, Dantrium®) ;– prise en charge de la douleur ;– soutien psychologique (+/- anti dépres-seurs) ;– traitement des troubles génito-urinaires : vessie instable (anticholinergiques comme l’oxybutinine, Ditropan®) ; rétention vési-cale (alphabloquants, Xatral® et, si besoin, autosondage intermittent) ; prévention des infections urinaires (diurèse suffi sante, aci-difi cation des urines grâce à la vitamine C, autosondage en asepsie stricte, recherche régulière d’une infection par surveillance à la bandelette urinaire). �
François Pillon
Pharmacien, Dijon (21)
L’acétate de glatiramère, en pratiqueL’acétate de glatiramère est un médicament d’exception.
Sa prescription et son renouvellement sont réservés aux spécialistes en neurologie.
L’acétate de glatiramère est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à l’un de ses constituants.
Il est déconseillé en cas de grossesse et d’allaitement en raison de l’absence d’étude clinique.
Le produit doit être conservé entre + 2 et + 8 °C (au réfrigérateur), dans le conditionnement primaire
d’origine, à l’abri de la lumière.
De manière ponctuelle, il peut être conservé au maximum pendant 7 jours entre + 15 et + 25 °C.
En cas de non-utilisation du produit conservé dans le conditionnement primaire pendant cette période,
il doit être remis au réfrigérateur.
Les seringues sont prêtes à l’emploi ; l’injection se fait par voie sous-cutanée.
© D
R Un des effets indésirables • de l’acétate de glatiramère.
