Prise en charge des patients en chec Pierre-Marie Girard Hpital
St Antoine & IMEA, Paris Pierre-Marie Girard Hpital St Antoine
& IMEA, Paris
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Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations
dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte
Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes
existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles
Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs
dintgrase, Inhibiteurs de maturation
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Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations
dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte
Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes
existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles
Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs
dintgrase, Inhibiteurs de maturation
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Une bonne nouvelle: confirmer.
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Lincidence de la multi-rsistance tend diminuer
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Objectifs du traitement des patients en multi chec Deux
situations Au moins 2 ARV prsums efficace: Obtenir lindtectabilit
virale plasmatique Un seul ARV prsum efficace: Rduire
significativement la charge virale (> 1 log) Tolrance et
Contraintes acceptables Maintenir les CD4 Prvenir les vnements
opportunistes Eviter laccumulation de mutations
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Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations
dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte
Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes
existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles
Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs
dintgrase, Inhibiteurs de maturation
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Impact du maintien dARV rput inefficace selon gnotype VIH Etude
Observationnelle 3TC Essai randomis 3TC (avec M184V) Sous analyse
essais Toro
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Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV
disease and multiple drug resistance. Etude pilote Foscarnet :
induction 6 semaines la posologie de 5g x 2 /j ; si rponse S6,
poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours conscutifs par semaine CD4 <
100 /mm3 Charge virale > 50 000 copies/ml HAART stable depuis 8
semaines 3 TAMS + 1 mutation NNRTI + 2 mutations majeures sur les
IP ZDV ou d4T dans rgime thrapeutique Canestri et al, Antiviral
Therap, 2006
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Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV
disease and multiple drug resistance CD4 : gain de 28 S6, 60 S12
ARN-VIH : rduction de 1.8 log S6, 0.85 S12 Pas dapparition de
nouvelles mutations sur NRTI ou IP Action par le biais dune
probable hypersensibilit a la molcule chez les patients ayant des
TAMS, + restauration de la sensibilit aux analogues de la thymidine
Rsultats similaires retrouvs par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8
log S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006
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Prise en charge des patients en chec Prvenir les situations
dchec dit avanc Stratgies dattente ?: Interruption complte
Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirtroviraux: Classes
existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles
Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs
dintgrase, Inhibiteurs de maturation
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Antirtroviraux potentiellement actifs en situation dchec chez
des patients dits multitraits (i.e. VIH multimut) Enfuvirtide,CCR5
inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK New NRTI TMC125 (NNRTI)
TMC278 PA-457 MK-0518 GS-9137
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Twice as many TPV/r patients achieved VL
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Viral load reductions from baseline at Week 48 were
significantly greater in TPV/r arm than control Mean VL reduction
(log 10 copies/mL) p
CAT en cas dintolrance hpatique Hpatite clinique ou ASAT/ALAT
> 10 x N: Arrt du Tipra Si autre cause identifie: rintroduction
possible aprs normalisation des tests Si pas dautre cause
indentifie: pas de r-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite
Tipra possible si surveillance clinique et biologique
rapproche
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NNRTI de seconde gnration: TMC 125 Etravirine
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Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de CCR5
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Structure enveloppe du VIH et cibles pour linhibition de la
fixation et de la fusion Mcanisme daction du TNX-355 Adapt de Moore
J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602 Fixation
Co-rcepteur CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs CCR5 Fusion
Virus-Cellule Inhibiteurs Fusion gp41 gp120 Boucle V3 Fixation CD4
Membrane cellule TNX-355 Inhibiteurs de lattachement 141
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Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomis, en double
aveugle contre placebo Slection et randomisation Traitement optimis
+ MARAVIROC (150 mg bid) Traitement optimis + MARAVIROC (150 mg qd)
Traitement optimis + Placebo Critre principal defficacit J0 4-6
semaines S2448 semaines Critres de slection : souche duale/mixte
X4/R5, ou X4 ou tropisme phnotypique indtermin patients pr-traits
et/ou avec rsistances multiples au moins 1 ARV actif dans
traitement optimis (3 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215
Maraviroc : rsultats 24 semaines dun essai chez des patients
prtraits, infects par une souche duale/mixte X4/R5 (1) 136
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Efficacit 24 semaines pour les 167 patients valus avec souche
initiale duale/mixte parmi 190 patients randomiss dont 186 traits :
exclusion de lanalyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ;
tropisme indtermin, n = 10) Rsultats S24 Placebo + TO n = 58 MVC qd
+ TO n = 57 MVC bid + TO n = 52 Diminution moyenne de CV (log 10
c/ml)-0,97-0,91-1,20 Diffrence de rduction de CV entre les bras
(log 10 c/ml) (IC 97,5 %) +0,06 (-0,53 ; +0,64) -0,23 (-0,83 ;
+0,36) CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml 24,1 % 15,5 % 24,6 % 21,1 %
30,8 % 26,9 % Diminution moyenne CV (log 10 c/ml) chez les patients
recevant enfuvirtide -0,89-1,26-1,44 Evolution des CD4 (/mm 3
)+36+60+62 Evolution des CD4 (/mm 3 ) si tropisme X4 lors de lchec
virologique -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 (n = 12) Maraviroc :
rsultats 24 semaines dun essai chez des patients prtraits, infects
par une souche duale/mixte X4/R5 (2) Mayer H., IAC 2006, Abs.
THLB0215 137
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118 patients prtraits, CV 5 000 c/ml, Tropisme R5 Gnotype et
phnotype de rsistance pour slectionner le traitement optimis J0
J14S24 S48 Poursuite traitement ARV en cours Randomisation
(stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou 50/mm 3 ) +
Placebo + Vicriviroc 5 mg qd + Vicriviroc 10 mg qd + Vicriviroc 15
mg qd Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) Traitement
ARV optimis (TO) Objectif primaire : activit antivirale du
Vicriviroc (VCV) J14 (puissance suffisante pour dtecter une
diffrence de rduction de CV 0,7 log 10 c/ml J14) Gulick R., IAC
2006, Abs. THLB0217 138
Tropisme Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %) A J0
: Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %), Non
disponible = 4 Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106
patients : 1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg Rponse
virologique (ARN VIH log 10 c/ml) S24 ; VCV 10 + VCV 15 Tropisme R5
J0 (n = 71) - 1,83 Tropisme mixte/dual J0 (n = 10)- 0,77 p = 0,01
Effets indsirables : pas de diffrence dans la frquence des EI de
grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions Survenue
de cancers Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome
(n = 2), cancer gastrique (n = 1)] Groupe placebo : 2/28 dont 1/2
ayant t switch pour VCV 10 mg pendant 3 mois, avec survenue du
cancer 1 mois aprs larrt du VCV Vicriviroc : Essai de phase IIb
(ACTGA5211) (3) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217 140
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Nouvelle classe dARV: Inhibiteur dattachement
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TNX-355 : essai de phase II (1) 82 patients prtraits par les 3
classes, ARN VIH 10 000 c/ml, CD4 50/mm 3, Slection TO sur test
rsistance Etude randomise en double aveugle Switch pour TNX-355 +
nouveau TO en ouvert possible si chec virologique (diminution CV
< 0,5 log 10 c/ml depuis J0) TNX-355 15 mg/kg* + TO n = 27
TNX-355 10 mg/kg** + TO n = 28 Placebo + TO n = 27 * 1 perfusion
toutes les 2 semaines ** 1 perfusion/semaine pendant 8 semaines
puis toutes les 2 semaines Si chec virologique TNX-355 15 mg/kg* +
nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* +
nouveau TO Randomisation Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218
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Dlai perte rponse virologique = 253 j pour TNX-355 15 mg/kg
versus 230 j pour TNX-355 10 mg/kg versus 0 j pour placebo Tolrance
clinique et biologique non diffrente entre TNX-355 et placebo, pas
dEIG, pas de raction au site de perfusion Critre principal =
rduction CV S24 (analyse en LOCF) Rduction moyenne CV (log 10 c/ml)
* * ** * =0,75 log 10 c/ml (p = 0,003) ** =0,96 log 10 c/ml (p <
0,001) ** -1,4 -1,2 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 TNX-355 15 mg/kg TNX-355
10 mg/kgPlacebo S24S48 Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218 143
TNX-355 : essai de phase II (2)
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Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs dIntgrase
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Essai international (hors Europe), phase IIb, randomis Patients
nafs dARV (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm 3 ) Comparaison de 5
bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reu 10 jours de
monothrapie pralable par MK-0518) Markowitz M., IAC 2006, Abs.
THLB0214 Semaines % patients avec CV < 400 c/ml (NC = F)
0248121624 0 20 40 60 80 100 % CV < 400 c/ml TDF/3TC + MK-0518
100 mg bid (n = 39) TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40) TDF/3TC +
MK-0518 400 mg bid (n = 41) TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40)
TDF/3TC + EFV (n = 41) Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement
initial : essai de phase IIb chez NAIFS
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Semaines Patients avec CV < 50 c/ml (%) * Diffrence
significative (p < 0,001) S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518
et le bras EFV % CV < 50 c/ml MK-0518 100 mg bid MK-0518 200 mg
bid MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV Inhibiteur dintgrase
MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS
Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
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Tolrance satisfaisante : effets indsirables modrs et pas plus
frquents quavec EFV un seul arrt pour augmentation ASAT/ALAT
Inhibiteur dintgrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase
IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214
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Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de la maturation
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Novel Maturation Inhibitor, PA-457 Orally bioavailable; 70-hour
half-life in HIV-infected patients Treatment response correlated
with plasma exposure and trough concentration Linear
pharmacokinetics with multiple dosing; low interpatient variability
Maximum response not seen yet with doses studied In vitro
resistance studies confirm mode of action No resistance seen to
date in short-term clinical studies Smith P, et al. CROI 2006.
Abstract 52.
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Conclusion (1): nouveaux ARV en dveloppement actif Inhibiteur
de la maturation PA 457 Inhibiteur dIntgrase MK-0518 GS-9137
Inhibiteurs dentre Inhibiteurs deCXCR4 AMD070 KRH 3955 KRH 3140
Inhibiteurs de CCR5 Maraviroc Vicriviroc Inhibiteurs de Fusion
TRI-1144 TRI-999 Inhibiteur de lattachement PRO 140 TNX 355
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Conclusion (2) Diagnostiquer tt les chappements/checs
virologiques Diagnostiquer les dterminants individuels de lchec
Tirer profit du dveloppement dynamique des nouveaux antirtroviraux:
essais thrapeutiques, accs prcoces pr-AMM