Section des Unités de recherche

Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) – UMR_S 841

de l’Université Paris 12

mars 2008

Section des Unités de recherche

Rapport du comité d'experts Unité de recherche : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) – UMR_S 841 de l' Université Paris

mars 2008

Rapport du comité d'experts

L'Unité de recherche :

Nom de l'unité : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB)

Label demandé : UMR_S INSERM

N° si renouvellement : 841

Nom du directeur : M. Georges GUELLAEN

Université ou école principale :

Université Paris 12

Autres établissements et organismes de rattachement :

INSERM

Dates de la visite :

11 - 12 mars 2008

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Membres du comité d'évaluation

Président : M. Pierre FORMSTECHER, Lille

Experts :

Mme Elisabeth BRAMBILLA, Grenoble

M. Ben NEMERY, Bruxelles

M. Christophe BORG, Lyon

M. Daniel ABERDAM, Nice

M. Daniel OLIVE, Toulouse

M. Bertrand NADEL, Marseille

M. Antoine VALERI, Brest

M. Bruno QUESNEL, Lille

M. Georges DELSOL, Toulouse

M. Jean ROSENBAUM, Bordeaux

Mme Gill Butler BROWN, Paris

Mme Denise PAULIN, Paris

Mme Corinne ANTIGNAC, Paris

M. Michel VIDAUD, Paris

M. Thierry GILLEBERT, Gand Belgique

M.Guy HEYNDRICKX, Aalst, Belgique

M. Patrick BRUNEVAL, Paris

M. Giampiero BRICCA, Lyon

Mme Martine AUTRAN, Paris

M. José VILAR, Paris

Mme Constance BARRAZONE, Genève Excusée

M. Thomas SIMILOWSKI, Paris Excusé

Expert(s) représentant des comités d’évaluation des personnels (CNU, CoNRS, CSS INSERM, représentant INRA, INRIA, IRD…) : M. Jean-François BERNAUDIN, représentant du CNU

Mme Valérie PARADIS, Paris, représentant des CSS de l’INSERM

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Observateurs

Délégué scientifique de l'AERES : M. Bernard LEVY

Représentant de l'université ou école, établissement principal : Mme Simone BONNAFOUS, présidente de l’Université Paris 12

M. Jean-Pierre FARCET, doyen de la Faculté de Médecine de Créteil

Représentant(s) des organismes tutelles de l'unité : M. Josiane POGGIOLI, chargée de mission de l’INSERM

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Rapport du comité d'experts

1 Présentation succincte de l'unité • Nombre d’enseignants-chercheurs statutaires : 89, soit 36,5 ETP

• Nombre de chercheurs statutaires : 31, soit 30,7 ETP

• Nombre d’hospitaliers : 27, soit 9,6 ETP

• Nombre d’ITA : 35, soit 30 ETP

• Nombre d’IATOS : 30, soit 21,6 ETP

• Nombre de doctorants : 81

• Nombre de HDR : 75

• Nombre de thèses soutenues depuis Janvier 2004 : 58

• Durée moyenne lors des 4 dernières années : 4 ans

• Nombre de chercheurs et enseignants-chercheurs publiants : 112 sur 120

2 Déroulement de l'évaluation L’évaluation s’est déroulée sur 2 jours et a impliqué 25 experts répartis en 6 groupes, qui ont audtionné 14 des 15 équipes en évaluation sur les 20 que comporte le centre de recherche. 1 équipe en évaluation avait été évaluée précédemment et 5 équipes créées en 2007 n’étaient pas en évaluation. L’essentiel de l’évaluation a porté sur les équipes. Le centre de recherche, créé « en émergence » depuis le 1er janvier 2007 par l’Inserm, a été également évalué.

Le programme de la visite, particulièrement bien organisée par le directeur du centre, a comporté une présentation à l’ensemble des experts de la stratégie globale de l’université Paris 12 et de son pôle santé par sa présidente et par le doyen de la faculté de médecine, suivie d’une présentation du centre de recherche par son directeur. Cette présentation a permis de prendre la mesure de la volonté des tutelles et de la direction du centre de clarifier leur stratégie et d’améliorer leur organisation, à partir d’un existant caractérisé par la diversité thématique et la dispersion des équipes sur l’étendue du site hospitalo-universitaire.

Les experts se sont ensuite répartis en sessions parallèles d’évaluation des équipes de pneumologie, de cardiologie, d’hépatologie, de neurologie, de génétique et d’immunologie-dermatologie-cancérologie-urologie (appartenant à un même département). Les experts ont pu également rencontrer l’ensemble des personnels techniques et des étudiants, ainsi que le conseil de centre, au cours de 3 réunions spécifiques.

Le coordonnateur du groupe d’experts et un des experts, également directeur de centre Inserm, ont rencontré en particulier le directeur de l’IMRB et son secrétaire général pour obtenir des informations complémentaires sur l’organisation du centre, les difficultés rencontrées et les progrès réalisés.

La qualité des documents fournis et des exposés a été globalement très satisfaisante.

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3 Analyse globale de l’unité, de son évolution et de son positionnement local, régional et européen

Le centre de recherche est implanté sur le site du CHU de Créteil. Sa création en 2007 résulte du regroupement des unités Inserm du site. Une caractéristique fondamentale de la recherche menée sur le site est son lien fort avec la clinique. Le CHU Henri Mondor a un recrutement considérable dans un grand nombre de pathologies et c’est à partir des interactions avec la clinique que se sont développées la plupart des équipes de recherche, ce qui explique la très grande diversité des thématiques abordées. Cette richesse est un atout, mais combinée à la dispersion géographique des équipes, elle ne facilité pas la mise en œuvre d’une stratégie commune.

Cohérence par rapport aux missions définies : Le centre a été créé sous l’incitation forte de l’Inserm pour regrouper l’ensemble de ses forces de recherche sur le site. L’objectif était de favoriser les regroupements thématiques, l’interactivité entre les équipes, la mutualisation des moyens et la mise en place d’une gouvernance capable d’anticiper les évolutions et de développer une véritable stratégie commune. La démarche mise en œuvre, encore à compléter, est cohérente avec cet objectif général.

Qualité scientifique globale et fonctionnement de l’unité : La qualité scientifique globale des équipes évaluées lors de la visite est bonne, voire excellente pour certaines d’entre elles. L’activité globale de publication est importante.

Notoriété scientifique nationale et européenne : La situation des équipes du centre est inégale sur ce plan, certaines jouissent d’une visibilité nationale et internationale tout à fait remarquable. L’implication d’équipes du centre dans 2 RTRS (« PreMup » et « Fondamental »), dont l’un piloté par un chercheur du Centre, la venue sur le site de plates-formes de niveau national (Gela P et immunomonitoring) contribuent à la visibilité du centre. Un effort doit être fait sur le plan de la participation aux programmes européens.

Bilan d’exécution du projet précédent (unité en renouvellement) et projet global de l’unité : La mise en place du centre a progressé depuis son évaluation par l’Inserm en juin 2006, ayant conduit à sa création « en émergence » au 1er janvier 2007. Plusieurs recommandations émises par le conseil scientifique de l’Inserm ont été suivies d’effet (mise en place et réunion du comité scientifique, renforcement de la structure de valorisation, progrès dans la mutualisation des moyens), d’autres restent à améliorer (animation scientifique, formation, aide au montage de projets européens). Le projet global est focalisé sur la restructuration géographique et les locaux. Les priorités stratégiques sur le plan scientifique restent encore à affiner. Le choix de ne pas renouveler l’IFR et de fondre ses plates-formes dans l’IMRB est compréhensible, mais ne devrait être confirmé que si des garanties sont données en termes de maintien des ressources obtenues par l’IFR.

Intégration de l’unité dans son environnement: Le centre de recherche est bien intégré au sein de l’université de Paris XII. Il regroupe la plupart des équipes de recherche du site du CHU et occupe une place essentielle dans le dispositif de recherche de l’université, qui soutient son développement, encourage sa restructuration en pôles et favorise la venue sur le site de Mondor d’équipes de recherche en biologie actuellement localisées sur le site de la faculté des sciences. Le directeur du centre est l’interlocuteur privilégié de l’université et de la faculté de médecine pour la mise en œuvre de la restructuration thématique et géographique prévue (regroupement physique des équipes des 2 pôles qui devraient prendre la suite des 5 départements actuels).

Notoriété et intégration auprès des partenaires socio-économiques : Malgré des réussites individuelles d’équipes engagées de longue date dans la valorisation et le transfert, la nécessité de renforcer la structure responsable de la valorisation et du transfert à l’échelle du centre avait été soulignée lors de la création du centre. Des liens ont été tissés avec l’Agence de Développement du Val de Marne et un professionnel de la valorisation et du transfert a été détaché auprès de l’IMRB, puis recruté en CDD au vu de la qualité des résultats obtenus.

Rôle dans la formation : Le centre accueille plus de 80 doctorants, dont le suivi est assuré par les écoles doctorales. L’encadrement au sein des équipes est considéré comme bon par les étudiants. Il n’y a pas d’action de formation ou de suivi du déroulement des thèses organisée à l’échelle du centre.

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4 Analyse équipe par équipe et par projet Département: Biologie et thérapeutique cardiorespiratoires et hépatiques

Equipe 3 “Physiopathologie et pharmacologie des insuffisances coronaire et cardiaque”

Cette équipe représente la fusion proposée des équipes n°3 et n°12 de l’IMRB (U 841 de l’INSERM). C’est une grande équipe réunissant une vaste gamme d’expertise. L’idée clef de cette équipe est la logique verticale, dite translationelle. La recherche va de la physiologie cellulaire et moléculaire, attache une importance prépondérante à la physiologie intégrative (animaux éveillés) et développe des ramifications cliniques. Le thème principal de l’aspect « cardioprotection et pharmacologie de l’insuffisance coronaire » est l’ischémie-perfusion et la sidération myocardique. Quatre axes de recherche ont été développés : (1) la protection du myocarde; (2) l’adaptation du myocarde au pre-conditionnement tardif; (3) la modification des fonctions mitochondriales et du stress oxydant; (4) la protection par hypothermie thérapeutique. Le projet de recherche comporte une partie innovante sur la fonction mitochondriale, le pore mitochondrial et la perméabilité membranaire. La partie « refroidissement cardiaque » est un projet distinct, illustrant une attitude thérapeutique pragmatique plutôt que conceptuelle de l’ischémie-perfusion. Le projet clinique met l’accent sur les méthodes échocardiographiques de pointe chez les animaux en médecine vétérinaire et sur l’application du refroidissement cardiaque. Les thèmes de l’aspect « cardioprotection et pharmacologie de l’insuffisance cardiaque » sont l’analyse des effets protecteurs de la bradykinine, les effects protecteurs de la N-acetyl-cysteine (métabolisme du glutathion), et le rôle du SRAA dans l’hypertrophie et de la fibrose cardiaque. Le projet comporte l‘administration de bradykinine au chien myopathique GRMD, l’étude du SRAA chez la souris déficiente en cMyBP-C et le rôle de la 5-HT dans le remodelage des ventricules cardiaques. Le projet clinique mentionne le rôle du transporteur de l’5-HT et de ses récepteurs dans l’IC et l’HTAP, la relation entre l’IC et l’apnée du sommeil et le rôle protecteur du glutathion. L’5-HT et le glutathion sont des thèmes appliquant les découvertes d’autres équipes de l’IMRB.

Points forts du point de vue conceptuel :

• Analyse de la fonction mitochondriale et de la perméabilité membranaire

• Effets protecteurs de la bradykinine sur l’IC (chien GRMD)

• Applications des connaissances acquises par d’autres équipes de l’IMRB sur l’5-HT et le glutathion

• Réseau international « Sarcomere maladaptation »

Points forts du point de vue logistique :

• Présence de toute une gamme d’outils allant de l’analyse cellulaire jusqu’à l’application clinique

• Outil gros animal et petit animal éveillés et instrumentés. Cette expertise (quelque peu historique) n’est plus présente que dans de rares centres de par le monde. Néanmoins, ces modèles représentent une étape irremplaçable dans l’application de concepts génétiques, moléculaires et cellulaires à la pathologie clinique. Son maintient à Mondor pourrait se traduire par le développement d’une plateforme unique dans l’hexagone

• Collaboration avec l’école vétérinaire d’Alfort. Cette collaboration est un atout de première importance pour le développement et le maintien de modèles gros animaux éveillés. Il existe également un potentiel dans l’étude des cardiomyopathies et des affections valvulaires chez les animaux domestiques

Recommandations :

• Le développement de l’ancrage dans la science cellulaire et moléculaire par l’attraction de scientifiques post-doc

• Une meilleure intégration dans le service de cardiologie. Cette intégration pourrait se traduire par une participation à la recherche clinique cardiologique, par une contribution à la formation des internes en cardiologie, par un développement d’un cycle de conférences clinico-scientifique commun, s’adressant en partie à des orateurs extérieurs invités

• Une intensification de la collaboration avec la Faculté de Médecine Vétérinaire d’Alfort, avec des apports dans les deux sens

• Un meilleur ciblage des priorités des axes de recherche

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Equipe 19 « Insuffisance cardiaque et inflammation »

C’est une petite équipe, présentant une recherche ciblée sur les inhibiteurs specifiques de la MMP-3, le déficit en glutathion dans l’IC (+ effets de la N-acetyl-cysteïne) et l’analyse des récepteurs endocannabinoïdes dans l’inflammation et la fibrose. L’équipe s’efforce d’intégrer ses acquis scientifiques à la recherche clinique.

Les points forts de la recherche sont :

• Travail de qualité sur des concepts originaux. Ciblage des sujets permettant la réalisation dans une équipe si limitée

• La recherche fondamentale présente des résultats qualitatifs en termes de publications et de thèses

Les points à améliorer sont :

• La survie de cette équipe est problématique à moyen terme. Les outils sont communs à la recherche cardiaque. Un des thèmes principaux (récepteurs endocannabinoides) est commun avec la recherche hépatique. Une intégration dans l’ensemble de la recherche de l’IMRB en particulier dans la recherche cardiovasculaire devrait être préparée et réalisée dans les années à venir

Equipe 4 « Physiopathologie de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et d’autres conséquences respiratoires de l’inhalation de particules de l’environnement »

Cette équipe résulte de la réunion d’une équipe arrivant sur le site (émanant de l’Unité 700) et d’une équipe du site. Le projet était centré sur l’étude du rôle des métabolites dérivés de l’oxygène (MDO) dans la physiopathologie des maladies pulmonaires obstructives chroniques (BPCO) : 1) un nouveau thème abordé, celui de la sénescence accélérée dans la physiopathologie de la BPCO (facteur clé de la sénescence P53/P21/P16), selon l’hypothèse qu’une sénescence accélérée induite par les oxydants joue un rôle dans l’emphysème pulmonaire post-tabagique, en diminuant les capacités replicatives des cellules épithéliales alvéolaires. L’équipe dispose de modèles animaux in vitro (souris knock-out) et abordera l’invalidation des facteurs clés sus-cités par interférence par siRNA ; 2) Dans le cadre des maladies professionnelles l’équipe établit la relation entre les propriétés physico-chimiques des nanoparticules carbonées et métalliques et les effets sur l’épithélium respiratoire (prolifération/apoptose, protéase/anti-protéase).

La qualité académique du programme de recherche est attestée par l’originalité des approches encore que la sénescence accélérée soit un thème abordé en collaboration avec l’équipe 8 à la fois dans la physiopathologie de la BPCO et celle de l’HTAP. On note une excellente stratégie expérimentale dans l’étude des propriétés physico-chimiques des nanoparticules comme dans celle de la sénescence. En dépit de la réunion d’équipes de provenance différente qui confrontent 2 objectifs complémentaires, la cohérence du projet apparaît claire. La renommée scientifique du directeur et des chefs de projets sont attestées par le nombre de conférences invitées, la responsabilité d’organisation de conférences internationales, la participation à des commissions d’expertise dans leur domaine (exemple expertise auprès de l’AFFSET).

La productivité scientifique est bonne dans les 2 aspects du projet avec 62 publications dans les 5 dernières années et un facteur d’impact à 3,42, 20 % des publications se plaçant dans 1er à 10 % des indices de citation. Pour 7 HDR l’encadrementest satisfaisant avec 6 thèses encadrées et 2 soutenues depuis 2002. Les journaux de publication sont au niveau maximum de réputation dans les domaines concernés (Am J Resp Crit Care Med, Am J Resp Cell Mol Biol, Circulation, JCI, Am J Physiol, Oncogene, JBC). L’équipe a noué des collaborations nationales et internationales à haut potentiel pour l’avenir de l’équipe témoignant de la valeur et de la relevance du projet. Les travaux de l’équipe l’ont positionné dans un domaine d’expertise de la physiopathologie de la BPCO, et des conséquences respiratoires des nanoparticules inhalées au niveau de la compétition internationale et ont largement contribué à la connaissance dans ces domaines. L’équipe maîtrise les approches technologiques modernes telles que l’interférence RNA, les plateformes pangénomiques (IRMB).

L’intérêt scientifique et clinique du projet est potentialisé par les collaborations harmonieuses avec les équipes du centre notamment avec l’équipe de Serge Adnot (équipe 8), Daniel Isabey et celle de Jacques Bourbon (équipe 6), et le transfert clinique assuré par le recrutement important assuré de patients avec BPCO par les services cliniques pneumologiques associés à l’équipe comme le CHIC et l’Hôpital Henri Mondor, le Service de Chirurgie Thoracique de l’Hôpital Georges Pompidou, de l’Hôpital Bichat, et de Montsouris, où ils se procurent d’une tissuthèque, base fondamentale de l’application clinique des travaux fondamentaux. Le projet portant sur le rôle toxique des nanoparticules un impact majeur pour la Santé Publique. Il utilise des techniques très avancées d’imagerie (Microscopie Electronique à Transmission), BET (étude de surface,

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absorption de gaz, protrons). Ces travaux placent l’équipe dans une position nationale et internationale de haut niveau comme l’indique la multiplicité et l’importance des réseaux auxquels elle participe. On peut citer au moins 7 collaborations nationales en plus du réseau Nanotox. L’équipe a réussi un bon équilibre entre la science fondamentale et les applications clinico-pathologiques.

La viabilité à court terme est garantie, elle n’est pas inquiétante à long terme grâce à l’harmonie de cette équipe avec les équipes du site.

Equipe 6 « Développement normal et pathologique du poumon distal » :

Cette équipe a été créée en 2005 avec 3 thèmes de recherche. Elle a recentré son programme sur le développement et spécialement les anomalies de l’avéolisation du grand prématuré : dysplasie bronchopulmonaire (DBP) et hypoplasie pulmonaire congénitale de la hernie diaphragmatique (HCD). L’originalité de l’approche est incontestable dans un contexte national pauvre, alors que ces anomalies du développement néonatal représentent un enjeu majeur de santé publique.

Les axes de recherche sont déclinés en 4 objectifs : 1) explorer les fonctions d’un gène clé « organisateur » de l’alvéolisation FGF18 et des gènes impliqués dans ces fonctions ; 2) analyser les fonctions des gènes candidats identifiés à l’issue d’une analyse transcriptomique, et choisis avec opportunité pour leur rôle potentiel dans le développement pulmonaire (voie de signalisation Hoxa5/Dach1/TGFβ, WNT5a et ostéopontine (OPN) ) ; 3) identification de gènes de susceptibilité à la DBP par la recherche de polymorphismes (SNP) sur une collection d’ADN de prématurés ; 4) un objectif transversal est l’utilisation de modèles animaux des pathologies de la prématuration afin de tester le pouvoir thérapeutique d’inhibiteurs spécifiques comme la phosphodiestérase.

Ces objectifs sont de nature à porter l’équipe au niveau de la compétition nationale et internationale. Ces 4 objectifs sont d’une grande cohérence: leur faisabilité est assurée par la disponibilité d’un matériel humain, de modèles animaux transgéniques et de l’accès à des plateformes pangénomiques, ainsi qu’une collection importante et unique de prélèvements humains pour implémenter les recherches moléculaires et génétiques.

Le niveau académique de publications est attesté par leur facteur de citation et d’impact (IFM 3,85) et la réputation scientifique et le prestige des journaux dans lesquels sont publiés les résultats originaux de l’équipe (Am J Resp Cell Mol Biol, Am J Physiol, Am J Resp Care, PLOS Med).

Les qualités organisationnelles du directeur assure une parfaite cohésion des membres du groupe autour de ces 4 objectifs de recherche.

La productivité scientifique est très satisfaisante avec 57 publications depuis 2002 pour 5 membres scientifiques (HDR) compte tenu du facteur d’impact élevé, du nombre d’invitations dans des conférences nationales et internationales du directeur et plusieurs de ses membres. La notoriété du chef d’équipe est établie (éditeur de European Pediatric Research). Le pouvoir d’encadrement de l’équipe est particulièrement important avec 7 thèses soutenues dans les 6 dernières années et 6 thèses en cours. L’objectif global qui est de comprendre et d’inventorier les mécanismes séquentiels de l’alvéolisation pulmonaire et de ses défauts et d’analyser les facteurs des complications et déficiences à des fins thérapeutiques font de ce projet un projet typiquement translationnel avec des retombées cliniques importantes susceptibles de changer les pratiques dans le domaine des malformations. L’équipe a déjà fait des propositions thérapeutiques dans ce domaine (l’occlusion trachéale in utéro dans l’HCD). L’équipe a montré une grande efficacité à travers ses collaborations tant avec les équipes du site 6, 8, 13 qu’en tissant des liens importants avec des équipes hors du site et des équipes internationales. Elle démontre ses capacités d’interface entre les sciences fondamentales et la clinique, étant un des investigateurs principaux du RTRS PREMUP, et par sa participation à des études multicentriques. Ils ont montré leurs capacités à utiliser les plateformes pangénomiques (transcriptomiques, SMP, DNA-pooling) (IRMB et la plateforme de Strasbourg).

Le devenir des projets de l’équipe peut être garanti dans l’immédiat grâce à ses collaborations locales et internationales. Le maintien de sa production doit être assuré par un recrutement d’au moins un chercheur dans les 2 années à venir afin de pérenniser la poursuite des objectifs ambitieux que l’équipe s’est fixés à long terme.

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Equipe 8 « Physiopathologie et thérapeutique expérimentale de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et des agressions vasculaires pulmonaires aiguës »

Cette équipe développe un projet centré sur l’étude du remaniement hypertrophique des vaisseaux pulmonaires dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec deux axes principaux : 1) l’étude des mécanismes à l’origine de l’activité proliférative des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires dans l’HTAP (sérotonine 5-HT et son transporteur 5-HTT, interaction en angiopoiétine 1/Tie2) ; 2) le rôle de la sénescence cellulaire prématurée dans l’hyperplasie des cellules musculaires lisses (CML) et l’artère pulmonaire au cours de l’hypoxie des BPCO et d’autre remaniements et remodelages vasculaires de HTAP secondaire (cinétique de sénescence liée à P53, P21, P16, activité télomérase, longueur des télomères). L’équipe dispose de souris transgéniques, d’une plateforme du petit animal et de souris knock-out pour P53, P21, P16. La translation clinique est patente (SDRA, syndrome thoracique aigu de la drépanocytose, vieillissement prématuré biologique au cours de la BPCO), avec des objectifs thérapeutiques.

La qualité scientifique du projet place l’équipe au 1er rang des équipes françaises et à haut rang dans la compétition internationale. Les approches sont très originales et menées sur un plan fondamental de biologie cellulaire et moléculaire parfaitement coordonnées par un directeur dont les qualités et l’aura scientifique sont reconnues. La valeur scientifique des résultats depuis 2002 est reflétée par le facteur d’impact et le prestige des journaux où ils sont publiés. La cohérence de la recherche est en grande partie garantie par le fait que toutes les hypothèses proposées in vitro sont validées sur des spécimens humains, des modèles expérimentaux d’HTAP et des animaux transgéniques couplés à des études cliniques parallèles. Il en est de même pour les applications thérapeutiques qui sont portées au niveau d’études multicentriques

La productivité est importante en qualité et en quantité avec 44 publications pour 5 chercheurs et enseignants-chercheurs depuis 2002. La formation et l’encadrement sont cependant plus faibles avec 6 thèses encadrées et une soutenue dans les 6 dernières années. On note cependant l’obtention de 10 contrats dont 1 européen et la création d’une fondation qui sont de nature à garantir un budget solide pour les 3 années à venir. La qualité scientifique et la productivité ont permis à l’équipe de s’insérer dans des projets de haute compétitivité internationale dont témoigne le nombre de conférences internationales sur invitation.

Le projet a largement participé à l’avancement des connaissances dans le domaine de l’HTAP primitive, hypoxique et secondaire aux agressions aiguës. Son impact et sa valeur clinique sont basées sur une translation clinique importante. L’équipe utilise et s’approprie des techniques expérimentales et analytiques de nature à intégrer dans un avenir proche les outils de la génomique fonctionnelle sur le site de l’IMRB, ainsi qu’une approche protéomique.

La valeur scientifique du projet a permis le positionnement de l’équipe dans des réseaux nationaux (CTRS, INSERM DHOS), industriels et internationaux (FP6, FP7). L’équilibre entre sciences fondamentales et recherche appliquée est parfaitement réussie.

La viabilité à long terme de l’équipe doit faire considérer le départ récent d’un des chercheurs statutaires de l’équipe et doit être garanti par une attitude de recrutement intense notamment au niveau de chercheurs statutaires, d’ingénieurs et de post-doctorants et ITA. Il est clair que cette démarche sera assurée par les très nombreux contrats nationaux et internationaux de l’équipe. Au vu des objectifs achevés par l’équipe et à condition de recrutement intense dans la 1ère année, on peut garantir la poursuite des objectifs qu’ils se sont fixés.

Equipe 13 « Biomécanique cellulaire et respiratoire »

Cette équipe développe un projet multidisciplinaire voué à la compréhension des mécanismes physiologiques et physiopathologiques des insuffisances respiratoires aiguës ou chroniques centrés sur les études Biomécaniques. Le projet poursuit 3 objectifs : 1) optimiser la ventilation artificielle, qui a valorisé l’équipe avec des avancées thérapeutiques dans le domaine de la ventilation non invasive (pression positive en fin d’expiration), et l’a promue au meilleur rang de la compétition internationale dans la prise en charge ventilatoire des patients en détresse respiratoire aiguë (SDRA) ; 2) étudier et visualiser l’écoulement des gaz dans les voies aériennes par un groupe de recherche en biomécanique cellulaire et Bio-ingénierie de l’écoulement des fluides ; 3) étudier les conséquences cellulaires et tissulaires des contraintes exercées dans les conditions pathologiques (stress, inflammation, hypoxie).

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La qualité scientifique place l’équipe au 1er rang national et dans les 10 % d’excellence dans la compétition internationale. En dépit de la multidisciplinarité, la cohérence de la recherche est assurée par une qualité scientifique égale dans tous les domaines grâce à la cohérence du groupe assurée par le directeur et une équipe très équilibrée de chercheurs, enseignants-chercheurs et cliniciens. Le groupe a su intégrer les facteurs physiques dans les conditions d’agression mécanique et chimiques des maladies respiratoires, à toutes les échelles du système, du patient, à l’organe, et à la cellule. L’équipe fait preuve d’une grande cohérence de distribution des moyens et un souci permanent de transfert clinique. La qualité des résultats scientifiques est attestée par le facteur d’impact moyen des publications (3,8) et par les index de citations très élevés (48 publications au top 10 % et 9 publications au top 1%).

La productivité est excellente. L’équipe a produit 119 publications répertoriées dans des journaux les plus prestigieux dans leur spécialité et de haut facteur d’impact. Le résultat de cette recherche d’interface clinique/biomécanique a porté ses fruits au cours de 10 ans de collaboration, valorisé par 4 conventions de recherche (CIFRE), la mise au point d’un stimulateur avec Air Liquide (ACI-RNTS R-MOD) et un projet ARN (TESCAN), entre autres.

Le nombre de conférences sur invitations proférées par l’équipe est important surtout dans le domaine de la ventilation dans les détresses respiratoires. Il est incontestable que cette capacité de translation et d’application clinique vers l’automatisation des pratiques cliniques a promu l’équipe à haut niveau compétitif. La mise à profit et la validation de nouvelles technologies dans les domaines de la biomécanique des fluides, de la magnéto-cytométrie et magnéto-stimulation au niveau des cellules, l’imagerie en 3 dimensions, l’utilisation de la microscopie à force atomique et de la microscopie confocale a valu un positionnement dans des réseaux nationaux et internationaux qui ont permis l’acquisition de budgets garantissant un avenir favorable à l’équipe.

Les points forts de l’équipe consistent en leur capacité à modifier l’environnement extra-cellulaire et à en modéliser les résultats. Le laboratoire de la Mécanique des Fluides a permis des collaborations avec l’Ecole Polytechnique, le CNRS et les autres équipes du centre comme Jorge Boczkowski.

L’équilibre établi entre les aspects fondamentaux et l’application clinique est indiscutable et parfaitement réussi, assurant la visibilité et la relevance scientifique du projet.

La viabilité à long terme est assurée par un groupe bien conforté de chercheurs, d’enseignants-chercheurs et de cliniciens et réanimateurs, et garanti par les contrats et les réseaux dans lesquels ils sont le plus souvent leaders ou investigateurs principaux.

Equipe 14 « Fibrogenèse hépatique : rôle des cellules ovalles »

Cette équipe a acquis une bonne expertise dans le domaine des cellules progénitrices hépatiques. Après avoir travaillé dans le domaine de la régénération hépatique, elle s’oriente maintenant vers l’étude du rôle de ces cellules dans la fibrose hépatique. Ce projet est parti d’observations cliniques et repose sur des modèles cellulaires et animaux disponibles, ainsi que sur un modèle animal original développé dans l’équipe pour étudier la fibrose portale chez la souris. L’équipe pose des questions originales et pertinentes et se donne les moyens de les aborder.

Il est prévu qu’au terme de ce contrat quadriennal, cette équipe fusionne avec l’équipe 17. Ce projet apparaît très judicieux compte tenu de la convergence thématique et de la très petite taille de l’équipe 14. En effet, elle inclut 5 enseignants-chercheurs dont les charges d’enseignement et/ou hospitalières sont très importantes, un seul CR INSERM et un IR. Parmi les 3 PU-PH, un a de nombreuses publications de grande qualité mais sans relation directe avec les projets de l’équipe. Il n’y a pas de projets de recrutement à court terme.

La production scientifique est bonne et régulière, en particulier eu égard à la petite taille de l’équipe : 2 x Hepatology, Gastroenterology, Am J Pathol, Differentiation.

L’activité de formation est en adéquation avec la taille de l’équipe.

La visibilité nationale est correcte avec en particulier la participation à un contrat ANR récent. Les membres de l’équipe sont cependant peu présents dans les congrès nationaux et encore moins internationaux.

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Cette petite équipe a toujours maintenu une activité scientifique originale et raisonnablement productive dans un domaine compétitif et difficile. Leur projet de rester indépendants encore quelques années avant de fusionner avec l’équipe # 17 apparaît très raisonnable.

Ses points forts sont :

• La créativité et l’originalité des concepts

• La cohérence avec les thématiques de l’équipe 17

Les points faibles sont :

• Le problème de la taille sub-critique, mais il devrait être réglé par la fusion envisagée

• La visibilité insuffisante

Recommandations :

• Accentuer la participation dans les conférences internationales

• Initier des collaborations avec des équipes travaillant sur les cellules progénitrices

Equipe 17 « Physiopathologie des maladies du foie »

Cette équipe étudie de longue date les mécanismes de la fibrose hépatique, avec un centrage sur le rôle des médiateurs lipidiques. Au cours des dernières années, son attention s’est focalisée sur le rôle des cannabinoïdes, aboutissant à plusieurs publications de grande qualité dont une en 2006 dans Nature Medicine, dans un champ très compétitif. Cette thématique a amené l’équipe à élargir naturellement son champ d’investigations à d’autres pathologies hépatiques, notamment la stéatose. Ces résultats récents ont déjà aussi donné lieu à de bonnes publications et à une prise de brevet. On peut remarquer que les travaux de l’équipe, qui étaient très fondamentaux il y a peu, s’étendent maintenant avec succès aux applications médicales (recherche clinique très bien interfacée avec même des perspectives d’essais thérapeutiques) et à la valorisation (partenariat fructueux avec Sanofi-Aventis qui finance l’équipe depuis plusieurs années et a co-déposé des brevets avec l’INSERM). Il est prévu qu’au terme de ce contrat quadriennal, cette équipe fusionne avec l’équipe 14.

L’équipe est de petite taille : un DR INSEM, quelques HU, post-docs (dont des étrangers) et thèses. Cependant, il faut noter qu’une jeune chercheuse de l’équipe a été 1ère sous la barre au concours CR2 l’an dernier et se représente en 2008. La production scientifique est très bonne : Gastroenterology, Hepatology, J Biol Chem, Faseb J, Nature Medicine. Il s’y ajoute de nombreuses publications des médecins de l’équipe. La visibilité nationale et internationale est très bonne : plusieurs invitations dans des colloques ou des instituts internationaux, articles de revue. L’équipe est impliquée dans deux contrats ANR dont un qu’elle coordonne. Elle vient aussi d’être labellisée par la FRM. Elle a plusieurs bonnes collaborations en France et à l’étranger.

Points forts :

• Originalité et cohérence des projets avec une très bonne interface labo-clinique-valorisation

• Interactions avec d’autres équipes du centre

Points faibles :

• Pas de point faible notable, en dehors de la nécessité, bien perçue par l’équipe, de recruter d’autres chercheurs.

Recommandations :

• Avoir le souci de maintenir une activité de recherche fondamentale de haut niveau.

• Eviter de se disperser dans trop de thématiques hépatiques.

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Département: Immunologie, dermatologie et oncologie

Equipe 2 « Immunologie, Dermatologie et Oncologie »

Cette équipe est constituée de 7 chercheurs (3 DR, 4 CR1), 4 enseignants-chercheurs, 4 ITA, 5 doctorants et 2 post-doctorants. Les projets s’articulent autour de trois grands thèmes : 1) Identification et caractérisation des récepteurs membranaires et des anomalies de la signalisation dans les tumeurs cutanées (lymphomes et mélanomes); 2) Identification des médiateurs des populations cellulaires présentes dans les toxidermies graves (syndrome de Lyell) et autres maladies inflammatoires cutanées; 3) Identification moléculaire et fonctionnelle de récepteurs spécifiques des lymphocytes NK normaux et tumoraux.

1. Identification et caractérisation fonctionnelle de marqueurs spécifiques des lymphomes T cutanés épidermotropes. Trois projets principaux ont été présentés :

a. Caractérisation fonctionnelle de CD158k dans les cellules de Sézary : l’objectif est de préciser la fonction de CD158k dans ces cellules en évaluant les conséquences de son engagement en termes de mise en place d’une signalisation intracellulaire. Un modèle de souris greffées avec des cellules de Sézary permettra de tester l’effet thérapeutique de l’anticorps anti-KIR3DL2 chimérique produit par la Société Innate Pharma.

b. Identification de la protéine adaptatrice associée aux KIRs activateurs dans les lymphocytes T CD4+ normaux ou tumoraux. L’équipe a montré qu’une signalisation activatrice pouvait être mise en place après engagement de CD158a ou CD158b à la surface des cellules CD4+ provenant de sujets sains ou de patients Sézary. La purification et le clonage de la protéine adaptatrice relayant le signal KIR-dépendant sera entreprise. Ce projet pourrait aboutir à la caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques et à de nouveaux traitements des lymphomes T cutanés.

c. Identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques des lymphomes T cutanés épidermotropes (LTCE). Ce projet est mené dans le cadre d’une étude prospective impliquant le groupe français d’étude des lymphomes cutanés (GFELC). Il n’existe actuellement aucun marqueurs fiable permettant de différencier les LTCE des dermatoses inflammatoires avec des conséquences dans la prise en charge des malades. Ce projet devrait permettre de caractériser de nombreux anticorps monoclonaux que l’équipe a produits (contre des antigènes spécifiques aux lymphomes T cutanés ?).

2. Le projet « Signalisation et oncogénèse dans le mélanome » a pour but de préciser comment la voie Ras/Raf/MEK/ERK est dérégulée dans ces tumeurs et quelles sont ses interactions avec d’autres voies dans les mélanomes. Ce projet n’a pas totalement convaincu le comité que l’approche proposée soit originale par rapport aux groupes nationaux et internationaux travaillant sur le sujet.

a. L’équipe a mis en évidence une population minoritaire de lymphocytes T CD4+CD160+ dans les inflammations cutanées. Ils souhaitent caractériser cette population en la comparant aux lymphocytes T CD4+ qui expriment les KIRs , aux lymphocytes TregCD4+CD25+FoxP3+.

b. Le projet « CD160 et mastocytes » a notamment pour objectif de déterminer si les interleukines IL2 et IL15 ont un rôle modulateur sur l’expression et la sécrétion de CD160. (Coll. avec la Société MATBiopharma).

c. Mécanismes de la nécrolyse épidermique et des toxidermies graves. Le service de Dermatologie de l’Hôpital Henri Mondor est Centre de Référence et anime un réseau européen. Le groupe a un leadership reconnu mondialement. L’objectif du projet est d’élucider les mécanismes immunologiques de la destruction de l’épiderme. Ils envisagent notamment d’analyser le mécanisme qui régit le phénomène d’apoptose induit par IFNγ, TRAIL et/ou TWEAK sur des kératinocytes normaux. Le projet est intéressant, les outils disponibles et le recrutement priviligié en garantit la faisabilité.

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3. Identification moléculaire et fonctionnelle de récepteurs spécifiques des lymphocytes NK normaux et tumoraux. Globalement il s’agit d’identifier des ligands de CD160-TM et de caractériser les voies de signalisation activées. L’identité totale du domaine extracellulaire de CD160 et CD160-TM suggère que les deux molécules interagissent avec le même ligand. L’équipe à une expertise reconnue dans le domaine qui justifie ce projet. Un autre projet, centré sur les lymphomes NK/T de type nasal, est mené en collaboration avec une autre équipe du département (Equipe 9). Schématiquement, trois objectifs ont été présentés : 1) étude du récepteur pour les PCDH15 ; 2) analyse du profil des mi-RNA ; 3) rôle du virus EB (en collaboration). Le recrutement et l’expertise clinico-pathologique dans ces lymphomes justifient ce projet.

Conclusion : Deux membres de l’équipe ont une position de leader au niveau national et international dans le domaine de l’immunologie et de la dermatologie et les projets présentés témoignent d’un bon équilibre entre la recherche fondamentale et le transfert vers la clinique. Néanmoins, les membres du comité ont noté une trop grande dispersion thématique. A cet égard, la pertinence du projet sur l’oncogenèse des mélanomes est discutable. D’une façon générale, les modèles expérimentaux devraient être mieux définis. La valorisation est un point fort de l’équipe (nombreux brevets et licences de commercialisation d’anticorps). Participation à de nombreux réseaux nationaux et internationaux (EORTC).

Très bonne production scientifique. La bibliométrie qui nous a été adressée fait apparaître de 2002 à 2007, 177 articles avec un total de 1185 citations et un IF moyen de 5,48. 4 publications se situent dans le « Top 1% ».

Equipe 5 « Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique »

Cette petite équipe est constitué de 5 membres dont un seul chercheur statutaire. Cette équipe se concentre presqu’exclusivement sur la valorisation et le transfert d’anticorps monoclonaux à usage thérapeutique. Trois projets ont été présentés:

• Validation de l’anticorps anti-CD 71 dans le traitement du mélanome métastatique pour lequel l’équipe a obtenu un contrat ANR en collaboration avec MAT Biopharma, ONCODESIGN, VIVALIS, Texcell et ALMA consulting. La thérapie par Anti-CD71 a été précédemment évaluée dans divers systèmes expérimentaux et a montré un effet antitumoral sur des modèles de tumeurs murines. L’Utilisation d’anti-CD71 comme cible pour le traitement du mélanome métastatique a été aussi validée par siRNA visant CD71 en comparaison de siRNA nonsens ou visant B-RAF ou BCL2. Divers types d’anticorps ont été évalués. Un des objectifs est d’augmenter les capacites d’ADCC (Antibody dependant Cellular Cytotoxicity) et CDC (Complement Dependant Cytotoxicity) en modifiant les sucres de l’asparagine 297. Ainsi, ils envisagent de modifier le sucre lié sur l’asparagine 297 pour augmenter encore l'ADCC, en diminuant le fucose, et l’activité CDC en ajoutant du galactose (collaboration avec M. Cerruti, équipe Baculovirus et Thérapie, CNRS). Des cellules souches embryonnaires aviaires qui produisent naturellement un niveau bas de fucose seront utilisées. Une autre partie de projet concerne l’étude des effets de l’anticorps sur les Treg CD4+CD25++FOXP3+ chez les patients avec des métastases avant et au cours du traitement par Mab BA120

• Production d’anticorps bispécifiques/bifonctionnels pour le traitement de la leucémie lymphoide chronique (LLC-B) à cellules B réfractaire pour lequel l’équipe collabore à un programme européen coordonné par MAT Biopharma et impliquant la societé Mabgène. Dans ce projet l’équipe étudie l'activité biologique et la toxicité de ces molécules in vitro sur des lignées cellulaires, des cellules de patients et des cellules immunes et compare avec l’anti-CD5 Mab chimerisé

• Autre Mab en cours de développement : anti-CD100 Mab humain. L’équipe a découvert les molécules CD100 en 1992 et a montré que CD100 était exprimé par les cellules T activées et sécrétée sous forme soluble après action d’une métalloprotéase. Les anti-CD100 Mab inhibent l’apoptose des oligodendrocytes in vitro et le développement d'EAE dans un modèle in vivo. Cet anticorps est actuellement testé dans un modèle animal de sclérose en plaque en collaboration avec la Société TEVA. Les Anti-CD100 Mab semblent également inhiber l’angiogenèse et le développement des tumeurs dans des modèles in vivo et est potentiellement utile comme agent anti-tumoral et anti-angiogénique. La stratégie générale utilisée est comparable à celle décrite pour Mab Anti-CD71 et le même modèle in vivo sera utilisé.

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Conclusion : La responsable de l’équipe a une notoriété dans le domaine des antigènes de différenciation leucocytaire (membre du board de tous les worshops internationaux sur les CD). Les membres du comité suggèrent un rapprochement avec des équipes plus fondamentales. Certains experts sont dubitatifs sur l’impact thérapeutique à venir de l’anticorps CD71. L’orientation quasi exclusive vers la valorisation et le transfert retentit sur la production scientifique des cinq dernières années. Néanmoins, globalement, l’activité de valorisation de cette équipe peut être importante pour l’Institut Mondor qui doit décider du soutien qu’il souhaite apporter à cette équipe. La production scientifique est correcte. La bibliométrie qui nous a été adressée fait apparaître de 2002 à 2007, 26 articles avec un total de 277 citations et un IF moyen de 5,09. 1 publication se situe dans le « Top 1% ».

Equipe 7 « Recherche Translationnelle en Oncogenèse Génito-Urinaire »:

Cette équipe est consituée de 11 enseignants-chercheurs, 7 techniciens, 6 doctorants. Un DR1 a récemment rejoint l’équipe. Les projets s’organisent autour de deux pathologies : les cancers de la prostate (voies moléculaires critiques impliquées dans l’oncogenèse) et la vessie (recherche de biomarqueurs de progression). Globalement, il s’agit de rechercher des marqueurs diagnostiques, pronostiques et de résistance aux traitements. Tous les projets s’appuient sur des bioressources annotées (700 cancers de la prostate à différents stades, 1000 cancers de vessie) :

• Axe Prostate : Voies moléculaires de l’oncogenèse prostatique:

- Protocadherine PC : Cette équipe a identifié une nouvelle voie de signalisation dans l'acquisition de la résistance au traitement hormonal : la protocadhérine-PC (Pcdh-PC). L’expression de cette protéine active la voie canonique béta-caténine/Wnt et pourrait expliquer l’hormonorésistance et la résistance à l’apoptose. Cette protéine représente donc une cible thérapeutique potentielle pour le cancer de la prostate au stade avancé. Le programme de recherche vise à définir la place de la PCDH-PC dans la cascade d’évènements aboutissant à la résistance du traitement hormonal.

- Implication des cellules souches et de la voie Hedgehog (Hh) dans l’oncogenèse prostatique. Cette voie de signalisation régule les interactions épithélium-mésenchyme qui sont fondamentale pour la formation des organes génitaux et la croissance de la prostate. Ils ont commencé à caractériser différentes lignées. L’un des objectifs est de comprendre le rôle des protéines de la famille Hh dans l’initiation et la maintenance d’un foyer cancéreux et de tester de nouveaux inhibiteurs de cette voie. Un chercheur de l’équipe qui a travaillé sur les cellules souches tente d’isoler les cellules souches prostatiques humaines (CD133+) et d’étudier la dérégulation de la voie d’Hedgehog. Ce projet difficile n’a pas totalement convaincu les membres du comité.

- Evaluation du profil d’expression des gènes associés au cancer : Les puces Affymetrix seront utilisées pour identifier les gènes impliqués dans le stade évolutif et dans la réponse thérapeutique.

• Axe Vessie ; Biomarqueurs de récidive et de progression pour le cancer de la vessie : Les marqueurs permettant de prévoir l’évolution agressive de certaines tumeurs font défaut et des biomarqueurs urinaires fiables et non invasifs sont nécessaires pour le dépistage. L’identification de biomarqueurs de la progression et de la récidive fera appel à des analyses tissulaires et à une approche protéomique dans les urines. Les altérations génétiques, associées aux mutations connues de p53 et/ou FGFR3 et leurs relations avec l’environnement seront caractérisées. De plus, l’analyse à large échelle dans 200 tumeurs du transcriptome et du génome par CGH array sont en cours. L’objectif est de valider la valeur prédictive des altérations moléculaires candidates (transcriptome, CGH arrays). L’évaluation d’une nouvelle stratégie protéomique pour découvrir des biomarqueurs urinaires diagnostiques est réalisée en collaboration avec la plateforme de Grenoble. Ce projet, financé par le réseau INCa protéomique, est coordonnée par l’équipe et s’inscrit dans un programme européen FP7 récemment accepté. Un chercheur (DR1) récemment arrivé dans l’équipe a présenté un nouveau projet (non décrit dans le dossier) sur l’expression du récepteur à la FSH (FSH-R) qui serait exprimé par les cellules endothéliales des vaisseaux des cancers prostatiques et absent des cellules normales. Ce projet est difficile à évaluer mais s’ajoute aux autres projets déjà très nombreux.

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Conclusion : comme l’indique son intitulé, cette équipe a une activité centrée sur la recherche translationnelle qui contribue à la visibilité du site. Les projets s’appuient sur une importante activité chirurgicale (prostate vessie) et sur des cohortes de patients recevant des traitements innovants. Cela a permis la constitution d’une importante banque de tumeurs annotées. Le comité recommande un recentrage des projets actuellement trop nombreux compte tenu de la taille de l’équipe. Pour les analyses de profiling/marqueurs moléculaires, il serait souhaitable que cette équipe soit adossée à une plateforme de bioinformatique de proximité pour une meilleure exploitation des résultats. L’équipe a une très bonne production scientifique dans les meilleures revues de spécialité (J Urol, Prostate, J Clin Oncol etc..). La bibliométrie fait apparaître de 2002 à 2007, 292 articles avec un total de 2234 citations et un IF moyen de 3,32. 8 publications se situent dans le « Top 1% ». Trois brevets ont été déposés (FGFR3, Protocadherine-PC et p38 alpha cible thérapeutique dans les pathologies liées aux mutations de FGFR3).

Equipe 8 “Immunologie et Oncogenèse des Tumeurs Lymphoïdes »

Cette équipe est composée de 8 enseignants-chercheurs (4 HDR), 1 IR, 2 IE et 4 doctorants. Un chercheur AVENIR (2002-2005) a pu bénéficier d’un emploi de MCU-PH recherche. L’équipe a un financement acquis pour un post-doctorant. Trois projets ont été présentés :

• Thème 1 : Caractérisation moléculaire des Lymphomes B à grandes cellules (resp : Dans la continuité des travaux entrepris ces dernières années, l’équipe essaie: 1) de mieux comprendre la physiopa-thologie du Lymphome B primitif du médiastin (plusieurs articles dont 1 J Exp Med); 2) de poursuivre l’étude des anomalies génomiques des lymphomes B à grandes cellules; 3) d’identifier les gènes importants dans la différenciation cellules B normales et leur transformation maligne. Dans les Lymphome B primitif du médiastin (LPM), l’activation constitutive de STAT6 les a amenés à rechercher des mutations dans la région codant pour le domaine de liaison à l’ADN. Le projet vise à séquencer cette région du gène STAT6 de façon à préciser la fréquence de ces altérations, leur spécificité et leurs conséquences fonctionnelles. Parallèlement ils étudieront la voie de signalisation Notch (possible cibles thérapeutiques). Dans les Lymphomes B Diffus à Grandes Cellules, l’équipe a identifié un ensemble de gènes (LPP, LMO2, FOXP1, JAK2, etc) dont l’expression est corrélée à la classification moléculaire de ces lymphomes et à l’évolution clinique dans le contexte d’un traitement par Rituximab-chimiothérapie. L’équipe développe des outils permettant d’étudier l’expression des protéines correspondantes in situ afin de déterminer quelles sont les cellules responsables de cette expression et si l’expression de ces protéines est altérée au cours du processus de lymphomagénèse. L’étude du profil des microARNs indique que l’expression de miR-155 exerce une fonction oncogénique et pourrait avoir une valeur pronostique. L’étude de l’expression du miRNA miR-28 parait également intéressante.

• Thème 2 : Caractérisation moléculaire des lymphomes T .Trois approches seront menées en parallèle : analyse du transcriptome, des altérations génomiques par CGH array et du répertoire des microARNs. L’objectif général est de préciser les différentes entités de lymphomes T. Ces projets seront surtout centrés les lymphomes T angio-immunoblastiques (T-LAI) et les lymphomes NK/T nasal. Concernant la physiopathologie des T- LAI, l’équipe a identifié la cellule TFH à l’origine du T-LAI (Blood 2007). Le projet est centré sur la lymphomagenèse et repose sur l’hypothèse d’anomalies affectant la cellule TFH au niveau de gènes candidats (roquin, c-maf) ou du récepteur T (TCR). Il est proposé : 1) de rechercher des mutations du gène roquin ; 2) d’analyser les modifications transcriptomiques induites par l’extinction de roquin. Cette étude bénéficiera de l’analyse de souris roquin-/- qui développent un syndrome lymphoprolifératif T présentant des similitudes avec les T-LAI. Elle permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques responsables de la transformation des TFH et peut ouvrir des perspectives pour des traitements spécifiques du T-LAI. La recherche de cibles oncogéniques du lymphome NK/T nasal constitue un projet transversal du département. L’objectif le plus original est l’analyse des fonctions de la protocadhérine 15.

• Thème 3 : Rôle de la protéine IL4I1/FIG1 dans la réponse immunitaire physiologique et dans l’échappement tumoral au système immunitaire. L’IL4I1 est exprimée par les cellules tumorales des LPM et divers carcinomes. L’un des objectifs est l’étude du rôle d’IL4I1 dans l’échappement tumoral à la réponse immunitaire dans différents modèles murins de cancer. Une déclaration d’invention (Inserm Transfert) a été déposée pour IL4I1.

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Conclusion : cette équipe développe des projets compétitifs (très nombreux contrats), avec un volet cognitif et un volet translationnel. Ces projets s’appuient sur une collaboration étroite avec les cliniciens du Service d’Hématologie et sur le GELA (sélection des patients, évaluation de nouveaux marqueurs moléculaires et innovations thérapeutiques). A noter que, malgré les implications thérapeutiques potentielles, le projet IL4I1 n’a pas totalement convaincu les membres du comité. Le leader de l’équipe a une très grande notoriété internationale dans le domaine des proliférations lymphoïdes (nombreuses invitations à des congrès internationaux). La production scientifique est très bonne (15 articles dans Blood dont 10 en position dominante, un J Exp Med et un J Clin Invest). La bibliométrie qui nous a été adressée fait apparaître de 2002 à 2007, 122 articles avec un total de 2615 citations et un IF moyen de 6,70. 17 publications se situent dans le « Top 1%).

Département: Neurosciences

Equipe 10 « Interactions cellulaires dans le système neuromusculaire »

Cette équipe comprend 10 chercheurs et enseignants chercheurs statutaires et cliniciens, mène une recherche intégrée fondamentale et clinique sur différents aspects de la régénération musculaire avec un centrage sur les interactions cellulaires. Le premier objectif concerne le rôle des cellules non myogéniques au cours de la régénération du muscle strié squelettique. Des systèmes élaborés de co-cultures de cellules in vitro, et des modèles animaux, ont permis de valider au niveau tissulaire le rôle des macrophages et des cellules endothéliales après une lésion du muscle. Un autre aspect de cette recherche est d'utiliser les savoirs acquis pour tenter d'améliorer les thérapies cellulaires du muscle strié, en essayant de limiter la mortalité des cellules transplantées et de stimuler leur migration au sein du tissu hôte. Pour la caractérisation et l’étude des cellules satellites, cellules endothéliales et fibroblastes réticulaires chez l’homme un réseau national est mis en place et leur laboratoire est classé centre national de référence des maladies neuromusculaires. Cette thématique a conduit l’équipe à mettre en place une recherche translationnelle avec des patients présentant diverses myopathies.

On peut souligner que les travaux de l’équipe s’étendent maintenant avec succès aux applications cliniques. Des résultats prometteurs ont déjà été obtenus en utilisant la transplantation des fibres musculaires pour le développement de la thérapie cellulaire de l’incontinence urinaire dans différentes espèces animales (rat, souris, truie) et un essai clinique est en cours chez la femme avec 5 patientes déjà incluses. D’autre part un nouveau modèle très novateur de fibrose chez la souris mdx est développé et ce travail est mené en parallèle avec un travail clinique comportant une étude phénotype-génotype sur la maladie DMD. Le nouveau projet sur le macrophage myofascilitis est très original avec des possibilités de retombées importantes dans la domaine de la santé publique car effectué sur une grande cohorte de sujets. De même, la découverte que des nanoparticules d’aluminium peuvent aller jusqu’au cerveau est d’une importance primordiale puisqu’il était admis que ces particules ne pouvaient pas passer la barrière encéphalique.

En conclusion on relève une excellente adéquation entre recherche fondamentale et recherche clinique dans le domaine des maladies neuromusculaires et de la réparation tissulaire, ainsi qu’un très bon niveau de publication. La productivité scientifique est bonne avec 118 publications dans les dernières années et un facteur d'impact moyen de 4,16 avec plus d'un tiers se placant dans les 20% des indices de citation. Les qualités organisationnelles du Directeur permettent la cohesion de l'equipe et les interactions entre les membres et un bon encadrement des thèses. On doit les féliciter pour la plateforme d’imagerie qui est une très bonne ressource, non seulement pour le laboratoire mais aussi pour le centre, avec une grande compétence en imagerie et en analyse d’images. Il faut encourager les membres de l’unité à montrer une plus grande visibilité internationale et à participer à des projets européens.

Département: Génétique : Equipe 11

Cette équipe, qui fait suite à la scission de l’U654 (partie à Trousseau), aborde trois thèmes d’importance relative très différente, en relation très étroite avec l’activité de l’unité fonctionnelle de génétique de l’Hôpital Henri Mondor, qui en particulier est centre de référence national pour le diagnostic moléculaire de la mucoviscidose.

Le premier thème est centré sur l’étude des bases moléculaires de certaines neurocristopathies (pour lesquelles le groupe a fait des avancées importantes, notamment dans l’identification du défaut moléculaire de certaines d’entre elles) en combinant génétique moléculaire, étude de modèles cellulaires originaux

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(cellules de progéniteurs entériques) et des modèles murins. Pour ce thème, le niveau de publication est excellent (Nature Genet, Hum Mol Genet, et très récemment Am J Hum Genet et Development).

Le deuxième thème porte sur la mucoviscidose. Il s’agit surtout d’un projet de biologie cellulaire visant à caractériser des protéines nouvellement identifiées dans le groupe, interagissant avec CFTR, en particulier leur rôle dans la régulation de la biosynthèse de CFTR et dans le contexte de l’inflammation, caractéristique de la mucoviscidose. Des résultats originaux et prometteurs ont été obtenus avec la mise en évidence de l’interaction de CFTR avec COMMD1, chef de file d’une nouvelle famille de protéines inhibant l’activité de NF-KB et impliqué dans le routage de transporteurs. Les publications pour ce thème portent surtout sur l’activité génétique qui a permis d’identifier de nombreuses formes cliniques de la maladie et de nouveaux types de mutations. Le groupe participe à un projet européen et obtient des financements caritatifs permettant le financement des projets de recherche.

Le troisième thème de recherche porte sur la génétique et la pathologie moléculaires du globule rouge et correspond à une activité historique du site. Les projets de recherche (menés principalement par un DRE et des HU) comportent des aspects cliniques, épidémiologiques, (activités en fondamentales pour le site Henri Mondor qui abrite le Centre Clinique de prise en charge de la drépanocytose et des thalassémies et le Centre de Référence labellisé « syndromes drépanocytaires majeurs » et intégrées dans différents programmes internationaux : GENMOD et Sickle cell disease clinical research network financés par le NIH ; …) et des projets fondamentaux, peu détaillés dans le dossier et lors de la visite sur site. L’activité de publication est très abondante, dans les journaux de spécialité.

L’équipe #11 comprend au total 23 personnes dont 3 chercheurs EPST et 8 HU ou PH. Elle participe activement à l’animation du site en étant responsable de la plateforme de génomique, en fournissant, en particulier, des prestations d’analyse bioinformatique des résultats des puces (que l’analyse ait été réalisée sur le site ou hors-site).

Points forts :

• Grande interaction recherche clinique – recherche fondamentale et très grande implication des HU et des PH dans la recherche

• Groupes très dynamiques travaillant sur les neurocristopathies et sur la mucoviscidose, ayant développé des projets de recherche originaux, de bonnes collaborations et bien placés dans la compétition internationale

Points faibles :

• Le projet de recherche fondamental sur les maladies du globule rouge

• Le niveau de publications en biologie cellulaire sur la mucoviscidose, dont il est très probable qu’il va s’améliorer avec les résultats récents obtenus par le groupe

5 Analyse de la vie de l'unité — En termes de management :

• Appropriation collective de la stratégie : Le directeur déploie d’indiscutables efforts pour structurer le centre et améliorer sa visibilité. La gouvernance mise en place repose sur un comité de direction et des départements. Un comité scientifique international a été mis en place et s’est réuni en juin 2007. Ses recommandations ont été prises en compte pour la rédaction du projet de sortie d’émergence de l’IMRB. Quelques projets transversaux ont été initiés par les départements et soutenus par le centre. Peu ont une vraie dimension stratégique. L’appropriation collective de la stratégie par les équipes et les départements reste inégale.

• Gestion administrative et financière : Une véritable mutualisation des ressources a été mise en oeuvre depuis janvier 2008. La gestion des dépenses est coordonnée par le secrétariat général. La mise en place progressive d’un magasin commun a commencé. Des services communs ont été mis en place sous la conduite du secrétaire général. Les scrétariats regroupés par départements restent dispersés.

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• Organisation de l’accès aux services communs (de l’unité ou autres) : Le centre a mis en place un nombre limité de services communs (laverie, secrétariat, informatique…), car les plates-formes technologiques sont gérées par l’IFR. Il est prévu que ces plates-formes soient reprises avec leur personnel par le centre, qui en gérera l’accès.

• Processus qualité: La mise en place d’une démarche qualité a commencé, avec pour objectif ambitieux la certification ISO 9001 en 2010 pour la conduite de projets de recherche et les prestations de certaines plates-formes.

— En termes de ressources humaines :

• Adéquation des compétences de l’équipe (chercheurs, enseignants-chercheurs, ingénieurs, techniciens) au projet proposé : Une caractéristique du centre est de disposer de relativement peu de chercheurs des EPST (22% de l’effectif total en enseignants chercheurs composé essentiellement d’hospitalo-universitaires). Les départs récents de chercheurs statutaires n’ont été que partiellement compensés. L’implication forte des hospitalo-universitaires explique la qualité des interactions avec la clinique et les bons résultats obtenus en recherche translationnelle. Le manque de chercheurs EPST est cependant une faiblesse, qui risque d’empêcher de développer au niveau souhaitable le volet cognitif des recherches menées sur le site. Le centre dispose d’une soixantaine d’ITA et AITOS, dont une partie a été mutualisée pour la mise en place des services communs.

• Vision prospective, formation permanente et recrutements prévus : La direction du centre est consciente de la nécessité d’attirer de nouveaux chercheurs et de nouvelles équipes. Les créations d’équipes en 2007 et l’arrivée prévue de deux équipes de recherche sur le site en 2008 compensent à peu près les pertes liées au départ de plusieurs unités et équipes. Il est essentiel d’aller plus loin. Des initiatives ont été prises en termes de gestion des ressources humaines par la direction du centre. Le secrétaire général a mis sur pied des « groupes métiers », créés dans un logique d’inventaire des ressources, de renforcement des interactions, d’organisation et de résolution des problèmes pratiques. Cette démarche est appréciée par les personnels techniques et administratifs, rencontrés par les experts. C’est un bon début, mais les objectifs mériteraient d’être plus ambitieux. Il n’y a pas de vrai plan de formation permanente.

• Intégration des doctorants : Une soixantaine d’étudiants ont participé à une réunion avec les évaluateurs lors de la visite. L’opinion générale des étudiants est extrêmement favorable à l’Institut et les participants ont souligné la très grande disponibilité du directeur de l’Institut, notamment pour les aider à trouver des séjours post-doctoraux. Ils se considèrent comme bien encadrés et n’ont pas de problème pour leur place dans les publications. Pour le moment, aucune réunion n’a été mise en place au niveau de l’Institut pour faire le point sur l’avancement de leurs travaux en fin de deuxième année. La mise en place d’un tuteur (autre que leur directeur de thèse) leur paraît être une bonne idée. Cependant, il existe tous les ans une « Journée de l’Institut » au cours de laquelle quelques étudiants de troisième année présentent les résultats de leur recherche. Comme dans bon nombre d’instituts, les étudiants ont des problèmes de restauration à proximité du site.

• Hygiène et sécurité: Une coordination et une rationalisation des démarches dans ce domaine sont assurées par la direction et le secrétariat général et relayées au niveau des équipes.

— En termes de communication :

• Politique de communication : Une charte graphique a été mise en place, ainsi qu’un site intranet et un site internet. Une mise à jour hebdomadaire des publications du centre et une mise en ligne des nouveaux appels d’offres sont réalisées. Un effort de signalétique a également été fait.

• Animation scientifique et technique: Les initiatives prises dans ce domaine, tant au niveau du centre qu’à celui des départements restent nettement insuffisantes.

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6 Conclusions L’IMRB a indéniablement progressé dans sa structuration et dans la définition de son projet depuis sa création. Il dispose d’atouts indiscutables , mais il doit également corriger un certain nombre de points faibles. Les grands orientations stratégiques retenues pour son développement ultérieur vont dans le bon sens. Elles devront néanmoins être précisées et affinées. Les efforts du directeur doivent être clairement relayés et soutenus par les responsables d’équipes et de départements.

— Points forts :

• Liens avec la clinique (importance du recrutement de l’hôpital Henri Mondor)

• Qualité de la recherche translationnelle

• Grande qualité de l’activité de transfert vers l’hôpital et de valorisation industrielle de certaines équipes

• Visibilité remarquable d’un nombre limité d’équipes

• Possibilité de développer des explorations physiopathologiques sur gros animaux grâce au partenariat avec l’Ecole Vétérinaire de Maisons Alfort

• Environnement favorable à un développement des biothérapies, avec le laboratoire de R et D de l’EFS

— Points à améliorer :

• Trop grande diversité thématique au sein des équipes et au niveau du centre

• Hétérogénéité de taille et de dynamisme des équipes. Certaines sont de taille très réduite et des regroupements devraient être envisagés dans l’avenir. Des pistes ont été proposées lors de l’évaluation des équipes et des départements (voir plus haut). Certaines évolutions sont déjà prévues au cours et/ou au terme du prochain contrat quadriennal

• Faiblesse de la recherche fondamentale

• Manque de chercheurs statutaires EPST

• Visibilité internationale insuffisante pour un certain nombre d’équipes

• Interactions entre équipes et départements

— Recommandations pour les équipes :

• Recentrer les thématiques ;

• Mettre l’activité scientifique en adéquation avec la taille des équipes

• Garder le positionnement fort en recherche translationnelle tout en renforçant la composante recherche fondamentale nécessaire à la validation des hypothèses physiopathologiques et à la créativité sur le long terme

• Renforcer les équipes, de taille souvent très modeste, avec des chercheurs temps-plein (EPST ou post-doc de haut niveau)

• Bien préparer les évolutions prévisibles (équipes en dernier mandat et fusions à prévoir)

— Recommandations pour le Centre :

• Poursuivre et amplifier la démarche mise en œuvre pour structurer et dynamiser le centre, qui a déjà pris en compte une partie des recommandations faites en 2006 et 2007

• Progresser dans la mise en œuvre de la stratégie scientifique globale du site, au-delà des nécessaires opérations immobilières de regroupement physique des équipes. La réorganisation en 3 pôles doit être l’occasion d’une définition claire des objectifs et des priorités scientifiques

• Pérenniser et développer les plates-formes du site

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• Renforcer les interactions entre équipes, notamment via le soutien à des projets transversaux ayant une valeur ajoutée stratégique

• Améliorer la visibilité nationale et internationale, en favorisant notamment la participation à des projets européens

• Attirer de nouvelles équipes sur le site en lançant des appels d’offres

• Poursuivre et développer les efforts bien engagés dans le domaine de la valorisation

• Développer des actions dans le domaine de la formation initiale (réunion annuelle de l’ensemble des doctorants, tutorat, suivi des thèses à mi-parcours…) et continue (plan de formation des personnels techniques) à l’échelle du centre

• S’appuyer sur les étudiants et post-docs pour développer l’animation du site

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Réponse de l’université Paris 12 ‐ Val de Marne au rapport du comité d’experts de la demande d’UMR_S 841: « Institut Mondor de Recherche Biomédicale IMRB » 

  Monsieur le Directeur de la section des unités,  Nous avons pris connaissance du rapport du comité d’experts de la demande d’UMR_S 841: « Institut Mondor de Recherche Biomédicale IMRB » et sommes d’accord avec les conclusions des experts.   Nous avons noté la reconnaissance par le comité de visite : 1) des liens forts avec la clinique, 2) de la qualité  de  la  recherche  translationnelle,  3)  de  la  grande  qualité  de  transfert  vers  l’hôpital  et  la valorisation  de  certaines  équipes,  4)  de  la  visibilité  remarquables  de  quelques  équipes,  5)  des possibilités de partenariats avec  l’ENVA, 6) de  l’environnement  favorable à un développement des biothérapies avec le laboratoire R&D de l’EFS.   Les points à améliorer.   Trop grande diversité  thématique au sein des équipes et au niveau du centre. Avant de répondre à cette critique, il est important d’avoir à l’esprit que l’hôpital H. Mondor comme l’Université Paris 12 ont été créés il y a maintenant 38 ans pour répondre à l’ensemble des demandes de formation et de soins de la communauté territoriale du Val‐de‐Marne Est. Cela a conduit à développer une université mais  aussi  un  hôpital multidisciplinaire.  Cela  explique  la  richesse  et  la  diversité  de  la  recherche développée au sein de l’IMRB, pour l’essentiel au niveau de la faculté de médecine, avec des équipes de  recherche mieux  structurées que d’autres. Dans  certains  cas et en  contre partie, au niveau de l’hôpital,  certaines  spécialités  ont  des  développements  en  recherche  clinique  plus  important  que d’autres.  Malgré  cela,  et  pour  répondre  à  cette  critique,  les  équipes  de  direction  de  l’UFR  de Médecine, du Comité Consultatif Médical et de l’Université Paris 12 sont conscientes de la nécessité de  trouver un nouveau  cadre et proposent de  faire évoluer  les  structures du  site autour de deux pôles de recherche fondamentale « Biothérapies et réparation cellulaire, des tissus et des organes » et  Immunologie‐virologie‐oncologie » et d’un pôle de  recherche  clinique dans  le but d’aider à une nouvelle structuration des équipes mais aussi de favoriser les projets transversaux.   Hétérogénéités  de  la  taille  et  du  dynamisme  des  équipes.  Un  certain  nombre  de  regroupements d’équipes ont été proposés.  L’Université Paris 12  laissera  le directeur de  l’IMRB et  son  comité de direction faire ses choix mais sera attentive à ce que cette proposition soit prise en compte car elle considère qu’elle facilitera le développement  de l’IMRB.  Faiblesse de la recherche fondamentale et manque de chercheurs statutaires EPST. L’Université est un peu  surprise du premier  commentaire, au  regard des  commentaires  faits pour un  certain nombre d’équipes. Concernant  le second, elle est pleinement consciente du déficit en terme de chercheurs statutaires. Pour améliorer ce point, elle a entrepris différentes actions. Elle s’attache, en partenariat avec  l’ANRS et  l’université de Montréal, au développement d’une plateforme d’immunomonitoring de niveau européen et espère obtenir prochainement  le soutien de  l’Inserm. Elle s’est battue pour obtenir  l’inscription  au  13ème  Contrat  de  projet  Etat‐Région,  d’un  projet  de  Tour  de  biologie,  qui devrait  regrouper  les  laboratoires  biologiques  de  l’hôpital  et  les  équipes  de  recherche  du  pôle immunologie‐virologie‐oncologie. D’un montant  de  60 Millions  d’euros,  dont  15  de  la  Région,  ce projet  est  en  partenariat  avec  l’AP‐HP  qui  devrait  inscrire  ce  projet  dans  son  prochain  projet 

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stratégique à hauteur de 30 Millions d’euros. Pour achever le bouclage du financement, l’Université Paris 12 a demandé  l’inscription d’un financement de 15 Millions d’euros dans  l’Opération Campus déposé par le PRES université Paris Est auquel elle appartient. Dans cette même opération, de façon à  faciliter  la  venue  de  chercheurs  et  à  développer  la  vie  de  campus,  l’université  a  demandé  la création de logements d’accueil des étudiants (doctorants, et post doctorants étrangers) ainsi que de professeur  invités.  Au  travers  de  ces  différents  projets,  l’Université  Paris  12,  en  partenariat  avec l’Inserm mais aussi  le CNRS,  l’EFS et  l’ANRS espère que  l’attractivité du site de Mondor se trouvera renforcé et facilitera la venue de nouveaux chercheurs statutaires des EPST.    Visibilité  internationale  insuffisante  pour  certaines  équipes.  Le  futur  regroupement  des  petites équipes  devrait  limiter  cette  critique.  L’Université  Paris  12,  dans  le  cadre  de  sa  politique internationale et de celle du PRES Université Paris‐Est, aidera au montage de projets internationaux et comme indiqué dans le paragraphe précédent développera l’accueil d’étudiants et de chercheurs étrangers pour faciliter les collaborations internationales.          Interactions  entre  équipes  et  départements.  L’université  espère  que  le  découpage  en  trois  pôles facilitera ces interactions, elle réfléchira dans le cadre de son nouveau contrat quadriennal à faciliter ces interactions par des mesures incitatives (financements, poste de techniciens…).  Les recommandations pour les équipes:  Recentrer les thématiques : cf paragraphe « point à améliorer diversité thématique ».  Mettre  l’activité  scientifique  en  adéquation  avec  le  taille  des  équipes.  Ce  point  est  à  prendre  en compte par le directeur de l’IMRB et son comité de Direction. L’Université Paris 12 accompagnera le directeur de l’IMRB dans sa démarche.   Garder  le  positionnement  fort  de  la  recherche  translationnelle  tout  en  renforçant  la  composante recherche fondamentale. L’Université Paris 12 est bien consciente qu’il s’agit  là d’un point essentiel du développement de l’IMRB. C’est une des raisons pour laquelle elle souhaite et favorisera la venue de nouveaux chercheurs plein temps, qu’elle participe aux évolutions immobilières du site et favorise l’installation  de  plateformes  de  niveau  européen  comme  la  plateforme  d’immunomonitoring  qui devrait bénéficier au développement de plusieurs équipes.  Renforcer les équipes et préparer les évolutions prévisibles. Cf supra.   Les recommandations pour le centre       Poursuivre et amplifier  la démarche mise en œuvre pour structurer et dynamiser  le centre. Comme elle l’a fait depuis 2 ans, l’Université Paris 12 aidera le directeur du centre à poursuivre son travail 1) en participant financièrement au schéma directeur de restructuration des équipes, 2) en apportant des  postes  (2  PU‐PH  supplémentaires,  2 MCF,  4  Ingénieurs  pour  les  plateformes  ces  4  dernières années), 3) en  soutenant politiquement  son développement auprès de  l’Inserm, de  l’AP‐HP et des communautés  territoriales,  4)  en  apportant  son  aide  en  terme  de  valorisation  en  lien  avec  les communautés  territoriales  et  le  PRES  Université  Paris  Est  et  de  développement  international  au travers du service de développement international du PRES Université Paris Est.  Progresser dans la mise en oeuvre de la stratégie scientifique globale (cf supra, structuration en trois pôles)   Pérenniser et développer les plateformes du site. Ce point a fait l’objet de nombreux débats et devrait être  réglé dans  le  cadre de  la négociation budgétaire  avec  la DGES,  la DGRI,  l’Inserm  et  le CNRS. 

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L’idée étant que  ces plateformes  sont essentielles au développement des équipes de  l’IMRB mais également  à  celui  des  équipes  hors  IMRB  du  site  et  que  l’addition  d’une  structure  type  d’IFR n’apporte pas de plus value en regard du coût de gestion de l’équipe devant l’administrer.   Renforcer les interactions entre équipes (cf supra)   Améliorer  la  visibilité  nationale  et  internationales  en  favorisant  la  participation  à  des  projets européens.  cf  supra ;  l’Université  Paris  12  apportera  son  soutien  au  montage  de  programmes européens.   Attirer de nouvelles équipes sur le site. Cf. réponse du directeur de l’IMRB et supra)   Poursuivre  et  développer mes  efforts  bien  engagés  dans  le  domaine  de  la  valorisation.  Cf.  supra. L’Université  Paris  12,  en  partenariat  avec  le  directeur  de  l’IMRB,  participe  à  des  réunions  de  la communauté  d’agglomération  Plaine  centrale  où  les  différents  partenaires (communauté d’agglomération, conseil général du Val‐de‐Marne,  responsables valorisation de  l’Inserm, du CNRS, de  l’AP‐HP, de  la DRIRE, d’OSEO et de  l’agence de développement du Val de Marne) sont présents. Par  ailleurs, en  Janvier 2009,  s’ouvrira dans  le quartier  l’Echat un hôtel d’entreprise  sur 1000 m2 devrant accueillir des entreprises intéressées par le secteur biomédical.  Développer des actions dans  le domaine de  la formation  initiale et continue. Les actions auprès des doctorants  sont  désormais  menées  dans  le  cadre  de  l’école  doctorale  SVS  au  niveau  du  PRES Université Paris‐Est. Le suivi des thèses et  l’évaluation à mi‐parcours font partie des mesures prises en compte dans la charte des thèses qui vient d’être mise en place.   S’appuyer  sur  les étudiants et post doctorants pour développer  l’animation du  site. L’université est d’accord avec ce point, elle favorisera  le développement de cette animation notamment au travers de l’Opération Campus.  Nous  vous  remercions  pour  la  qualité  du  rapport  et  vous  prions  d’agréer, Monsieur  le Directeur, l’expression de nos salutations les plus cordiales.     

Simone Bonnafous  Georges Guellaen 

 

Présidente de l’université  Directeur de l’IMRB  

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Remarques du directeur au rapport du comité d’experts de l’AERES Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB) – UMR_S 841 

     L’ensemble de  la  communauté de  l’UMR_S841  a  apprécié  le  sérieux du  rapport  très détaillé du comité d’experts. Dans leur majorité, les conclusions ont été trouvées justes et bien acceptées et nous en tirerons le meilleur bénéfice pour l’avenir.   

Néanmoins  quelques  remarques  peuvent  être  faites,  d’une  part  sur  les  rapports  des  équipes, d’autre part sur les conclusions générales concernant le Centre.       A) Les équipes    Quatre équipes souhaitent apporter des éléments complémentaires.     Equipe  3  « Physiopathologie  et  pharmacologie  des  insuffisances  coronaire  et  cardiaque »  (A. Berdeaux)    Globalement nous sommes d’accord avec  l’analyse  faite par  les membres du comité, notamment en  termes  de  points  forts  sur  les  aspects  conceptuels  et  logistiques.  Cependant,  concernant  les recommandations (page 7 du dossier), nous souhaitons apporter les remarques suivantes :  1) « Le développement de l’ancrage dans la science cellulaire et moléculaire par l’attraction de scientifiques post‐doc » Nous avons  insisté  lors de  la présentation  sur  le  fait que grâce à  l’attribution de 3 contrats ANR et d’un contrat INSERM‐Transfert au cours de ces 2 dernières années il nous a justement été possible de renforcer la  recherche  fondamentale  sur  les  thématiques concernées grâce à des collaborations au  sein de  l’IMRB (équipe  19  de  F.  Pecker)  et  au  plan  national  (équipe  INSERM  de  P.  Bruneval  à  l’HEGP,  équipe  de  A. Lacampagne  à  Montpellier,  équipe  de  JF  Arnal  à  Toulouse),  qui  sont  des  équipes  reconnues  comme « fondamentalistes » et avec lesquelles nous sommes partenaires dans ces contrats. Au plan international nos collaborations avec  les équipes du Pr SF Vatner et C. Depré  (Newark, NJ, USA) et  J. Downey  (Mobile ALA, USA) sont également  la source d’un réel renforcement sur  le plan fondamental. Enfin, concernant  le recrutement de post‐doc, nous venons justement d’en recruter deux (Aziz Guellich et Lydie Laure) dans le cadre de ces contrats.  A notre avis ces arguments n’ont pas été perçus et en tout cas non retenus par les experts, probablement par faute de temps et mauvaise communication de notre part.  2) « Une meilleure intégration dans le service de cardiologie. Cette intégration pourrait se traduire par une participation  à  la  recherche  clinique  cardiologique,  par une  contribution  à  la  formation des  internes  en cardiologie, par un développement d’un cycle de conférences clinico‐scientifiques commun, s’adressant en partie à des orateurs extérieurs invités »  Cette  recommandation  nous  interpelle  car  c’est  justement pour  encore mieux  intégrer notre  recherche avec  les  services  de  cardiologie  de  l’hôpital Henri Mondor  (regroupés  sur  le  site  dans  la  Fédération  de cardiologie qui est au 2ème rang des services parisiens en terme d’activité) que nous avons volontairement 

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fusionné  les équipes 3 (A. Berdeaux) et 12 (L. Hittinger) dans  la nouvelle organisation du département de l’IMRB… L’intégration des cardiologues « cliniciens » est  justement devenue essentielle dans  le cadre des transferts que nous avons opérés entre la recherche « fondamentale » et « clinique » de nos deux équipes (rappelons  ici que 3 essais cliniques actuellement en cours  sont directement  issus de ces  transferts). De façon hebdomadaire des  conférences de nature  clinique  et  fondamentale  sont organisées  spécialement pour les internes de la Fédération. Quant à la formation des MCF, MCU, CCA et internes à la recherche par la recherche en cardiologie, notre formation sous  le sceau de Paris 12 est co‐habilitée avec  le Master M2 « Cardiovasculaire  et  Hémostase)  de  Paris  7  (Directeur  Pr  JJ Mercadier)  et  nous  sommes  directement responsable d’une UE de « Pharmacologie cardio‐respiratoire»  (30 heures) au sein de ce Master. Celui‐ci forme  la plupart des  internes en  cardiologie d’Ile de France et d’un grand nombre de CHU de Province. Enfin, 4 des 9 thèses d’Université que nos formations ont fait soutenir au cours de ces 4 dernières années ont été  faites par des médecins cardiologues au cours de  leur  internat ou clinicat  (dont 2 avec un poste d’accueil INSERM).  Là  encore  c’est probablement par  faute de  temps ou mauvaise  communication que  ce point  capital  de notre activité d’enseignant‐chercheur n’a pas été perçu par les experts et nous le regrettons fortement car nous y sommes très attachés  3)  « Une  intensification  de  la  collaboration  avec  la  Faculté  de Médecine  vétérinaire  d’Alfort,  avec  des apports dans les deux sens »  Rappelons ici que notre équipe (ex Unité U 660) est pionnière en France dans ce partenariat et nous avons réellement  intégré notre  recherche avec  les nombreux vétérinaires membres de  l’équipe. Nous  insistons sur  le  fait qu’il  s’agit bien d’une  intégration  et pas de  classiques  collaborations.  La  recherche que nous menons  sur  le  site  d’Alfort  se  fait  réellement  avec  « un  apport  dans  les  deux  sens ».  Plusieurs  projets labellisés par l’ANR sont l’aboutissement de cette intégration et avant d’en étendre la portée nous voulons mener à  leur  terme ces projets  très  intégratifs qui sont  longs et difficiles à  réaliser. Rappelons enfin que l’Ecole  d’Alfort  (ENVA)  souhaite  s’intégrer  au  PRES  Paris  Est  et  que  le  responsable  de  l’équipe  3  (Pr A. Berdeaux) prendra bientôt la direction de l’école doctorale des « Sciences de la vie et de la santé » qui aura pour but, entre autres, de rapprocher des équipes entre l’IMRB et l’ENVA.  4) « Un meilleur ciblage des priorités des axes de recherche »  Nous sommes d’accord avec  les termes de cette recommandation tout en sachant que  le thème de notre équipe  (insuffisances coronaire et cardiaque) couvre un  large domaine de  recherches et que cet objectif n’est pas facile à atteindre.  Dernier point : en couverture (page 2) il n’est fait mention, comme « autres établissements et organismes de  rattachement »  que  de  l’INSERM  (à  côté  de  l’Université  Paris  12).  Rappelons  que  le Ministère  de l’Agriculture  (DGER) est aussi un « partenaire » de notre équipe  (issue de  l’U 660) et qu’il  faudrait  (peut‐être) le mentionner dans ce paragraphe.    Equipe 2 « Immunologie, Dermatologie et Oncologie » (A. Bensussan)  Monsieur Armand Bensussan souhaite apporter les précisions suivantes dans la répartition des chercheurs et des thèmes :  Mon équipe qui comprend 7 chercheurs statutaires et 4 enseignants chercheurs a un projet qui s'articule autour de trois thèmes:  Thème  1  (Bensussan  A.,  Bagot  M.,  Ortonne  N.,  Marie‐Cardine  A.,  Dumaz  N.) .  Oncodermatologie: Lymphomes T cutanées   et Mélanomes. Le mélanome n'étant qu'un sous  thème émergeant du  thème 1. Donc ce qui est indiqué comme étant le deuxième thème n'est qu'une petite partie du thème 1. Par contre 

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ce qui est indiqué comme étant 2a, 2b et 2c correspond bien au thème 2 développé par Roujeau et Tsapis.  Thème 2 (Tsapis A., Roujeau J‐C., Le Gouvello S.). Maladies inflammatoires cutanées graves et autres  Thème 3 (Schmitt C, Beaud G). Lymphocytes NK normaux et tumoraux. Ce thème est transversal avec l'équipe 08.     Le dernier chercheur qui nous a rejoint Corcos D n'a pas encore intégré une thématique bien définie.     Equipe 5 : « Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique » (L. Boumsell)    Madame Boumsell souhaite apporter la précision suivante par rapport aux critiques formulées dans le rapport sur l’utilisation de l’anticorps CD71.  

Le développement d'anticorps monoclonaux à usage  thérapeutique   comporte bien évidement  le risque de ne pas aboutir à  l'Autorisation de Mise sur  le Marché (AMM) du fait de  leur toxicité ou de  leur inefficacité. Cependant ce risque est statistiquement bien moindre que pour les petites molécules. De plus dans le cas de la cible CD71, un essai de phase 1a chez l'homme a montré l'absence de toxicité, tandis que de nombreux modèles  animaux ont  démontré  l'efficacité  thérapeutique d'anticorps dirigés  contre  cette cible. 

 Equipe 13 : « Biomécanique cellulaire et respiratoire »  

  Un point de détail, page 11, paragraphe 2,  ligne 4 du  rapport,  il ne  s’agit pas de « stimulateur » mais de « simulateur »     

B)  le Centre  

Globalement,  nous  avons  apprécié  que  les  efforts  faits  pour  faire  évoluer  le  centre,  depuis  sa création  au  premier  janvier  2007,  soient  reconnus.  Nous  reconnaissons  que  la  grande  majorité  des observations  sont  fondées,  mais  nous  souhaiterions  attirer  l’attention  des  membres  du  comité  sur différents points :   5 Analyse de la vie de l’Unité – Gestion administrative et financière. Page 18.    «  Les secrétariats regroupés par département restent dispersés »    Nous ne savons pas si c’est  juste une observation ou si cette dernière est assortie d’une critique. C’est une position délibérée que nous avons prise pour une raison simple. Nous voulons que les secrétaires soient au plus proche des équipes pour le service rendu. La répartition des laboratoires sur plusieurs lieux du site oblige donc à une dispersion de ces secrétariats sur le site.  5 Analyse de la vie de l’Unité – En termes de ressources humaines. Page 19.    « Les départs récents de chercheurs statutaires n’ont été que partiellement compensés »    Avec Luc Hittinger, le Vice président de l’Université, nous avons fait le bilan l’an dernier des départs et des arrivées sur  le site. Globalement  le bilan est équilibré, c’est d’ailleurs ce que  le rapport de  l’AERES mentionne dans le paragraphe suivant. Il y a bien eu le départ d’une partie des effectifs de trois structures (U421, U654 et U513), globalement la moitié des effectifs de ces structures étant resté sur le site. Dans le 

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même temps, certaines équipes nous ont rejoint ou sont en passe de  le faire :  i)  le groupe de J. Estaquier venant de l’Institut Pasteur qui a rejoint le département de Virologie moléculaire et d’Immunologie au sein de  l’équipe d’Yves  Lévy ;  ii)  la  venue du groupe d’A. Tsapis dans  l’équipe d’ A. Bensussan ;  iii)  La  venue actuellement en cours de l’équipe de J. Boczkowski venant de l’hôpital Bichat et qui rejoint le département de  Biologie  et  thérapeutique  cardiorespiratoires  et  hépatiques. De  plus  nous  avons  eu  également  trois recrutements de chercheurs dans les EPST au cours des dernières années et l’intégration de deux MCU ce qui  complète  la consolidation des effectifs.  Il est  sans doute de notre  fait de ne pas avoir  suffisamment valorisé ces apports ce qui conduit à cette impression conclusion. Nous souhaitons insister sur ce point car nous voulons gommer cette image persistante d’une recherche en appauvrissement sur le site de Créteil.  5 Analyse de la vie de l’Unité – Vision prospective, formation permanente et recrutements prévus . Page 19.    «  Il est essentiel d’aller plus loin (dans le recrutement et la venue de nouvelles équipes »    Il est évident que nous avons comme objectifs de renforcer notre potentiel. Comme nous  l’avons indiqué lors de la visite du comité, il est programmé de faire venir deux grosses équipes sur le site. D’une part  l’unité CNRS dirigée par José Courty, actuellement située sur  le centre multidisciplinaire de Créteil et qui  rejoindra  le  département  de  Biologie  Thérapeutique  cardiorespiratoires  et  hépatiques. D’autre  part l’Unité  dirigée  par  Roger  Legrand  du  CEA  qui  devrait  rejoindre  le  site  de  Mondor  dans  le  cadre  du développement de  la plate forme  immunomonitoring. Ces deux équipes représentent au total près de 60 personnes. Nous attendons les résultats du schéma directeur auquel ces deux équipes ont été associées, et la solution que nous envisagerons pour la structuration du site, avant de les faire venir. Enfin, toujours dans le  cadre  de  cette  plate  forme  immunomonitoring,  une  troisième  équipe,  celle  de  Rafick  Sekaly  vient d’également d’annoncer son souhait de déposer une demande de création d’équipe Inserm dans  le cadre de l’IMRB sur le site de Créteil.   

Dans  le cadre de  l’évaluation de  l’AERES,  les experts n’ont pas eu à évaluer  l’équipe d’Yves Lévy à l’origine de l’installation de la plate‐forme immunomonitoring sur le site. Le comité de visite n’a donc peut être pas disposé de tous les éléments d’information pour juger de l’impact réel de cette restructuration sur l’évolution de notre site.   5 Analyse de la vie de l’Unité – Vision prospective, formation permanente et recrutements prévus. Page 19.    « Il n’y a pas de vrai plan de formation permanente »    Cette remarque est fondée mais je souhaite néanmoins attirer l’attention du comité sur la mise en place des groupes métiers pour les ITA et les IATOS par Eric Gintzburger. Cette organisation vise à valoriser l’expertise  de  chacun  et  déterminer  ainsi  les  points  sur  lesquels  nous  devrons  favoriser  la  formation. L’année passée nous avons fait un gros efforts sur  la formation en anglais qui n’a pas rencontré  le succès escompté auprès des personnels de l’IMRB.   5 Analyse de la vie de l’Unité – Intégration des doctorants. Page 19.    « Les étudiants ont des problèmes de restauration à proximité du site »    Il y a un  restaurant du CROUS sur  le site de  l’hôpital et  les étudiants ont accès au  restaurant de l’Assistance Publique en période de vacances. Je ne comprends pas bien cette remarque même s’il est vrai que la qualité des services rendus dans ces structures ne correspondent peut être pas toujours aux attentes des utilisateurs.   

6 Conclusion    « Les efforts du directeur doivent être clairement relayés et soutenus par les responsables d’équipes et de départements »    C’est tout à fait exact et j’espère que sur la base de cette observation, nous pourrons faire évoluer la manière dont nous travaillons ensemble dans ce centre. Cela me semble un point capital.     « Faiblesse de la recherche fondamentale »    Je  pense  que  certaines  équipes  font  une  recherche  fondamentale  d’excellent  niveau.  Cela  a d’ailleurs été souligné dans  le présent rapport concernant  l’activité de plusieurs équipes. Cela étant, nous sommes  tous  conscients  que  nous  devons  renforcer  notre  potentiel  de  chercheurs  statutaires  et développer des programmes de recherche fondamentale. A notre décharge, il faut quand même remarquer que depuis  le début des années 2000,  la politique générale de recherche et  les tutelles  (particulièrement l’Inserm)  nous  ont  fortement  incité  à  développer  la  recherche  translationnelle  et  la  valorisation.  Cela explique en partie  le  transfert des efforts de  certaines équipes d’une  recherche  fondamentale  vers une recherche plus appliquée.    «  Pérenniser et développer les plates formes du site »    Ceci est  indispensable pour nous. Mais  je  tiens  très  fermement à  faire  remarquer que durant  les quatre  années  passées,  les  tutelles  nous  ont  incité,  à  plusieurs  reprises,  à  faire  disparaître  l’IFR  et  à incorporer  les plates  formes dans  l’IMRB  sous  l’argument d’une meilleure  visibilité. Nous nous  sommes finalement rangés à cette décision, mais il faut maintenant que le financement assurant le fonctionnement de  ces plates  formes  soit assuré.  L’IMRB ne pourra pas prendre une  telle  charge  sur  ses  fonds propres. Nous  attendons  donc  maintenant  que  les  tutelles,  qui  nous  ont  forcé  à  cette  opération,  fassent  le nécessaire pour l’obtention et la pérennisation de ces fonds.     « Améliorer la visibilité nationale et internationale, en favorisant notamment la participation à des projets européens »    C’est  tout a  fait exact. Nous avons pris contact avec  la cellule en charge des contrats au  sein de l’Université PARIS 12. Cette première démarche devrait ensuite être amplifiée en bénéficiant de  la même cellule existant au  sein du PRES Paris‐Est auquel notre Université vient de  se  rattacher  comme membre fondateur     Points de détail    La durée moyenne des thèses présentées en page 5 n’est pas de 4 ans mais de trois ans et six mois.   Fait à Créteil   

Simone Bonnafous  Georges Guellaen 

 

Présidente de l’université  Directeur de l’IMRB  

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