RECEPTOLOGIE

Pr My El Abbes FAOUZI

LABORATROIRE DE PHARMACOLOGIE ET DE TOXICOLOGIE

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-

pharmacologieoujda2010@yahoo.fr

La pharmacologie étudie les modifications

des fonctions d’organismes vivants induites

par des substances exogènes, comme les

médicaments et les toxines , ou endogènes

comme les neuromédiateurs et les

hormones.

La première étape de l’action d’une substance endogène ou exogène sur l’organisme correspond très souvent à sa liaison à une macromolécule biologique réceptrice.

M R complexe M-R ACTION PHARMACODYNAMIQUE EFFET THERAPEUTIQUE

1-QUANTIFICATION DE L’INTERACTION MEDICAMENT-RECEPTEUR

De façon générale, la quantification de l’effet d’un médicament est représentée sur des courbes dose-réponse.

Quand la concentration est indiquée en valeurs logarithmiques on obtient alors une courbe de type sigmoïde.

Récepteur : les récepteurs sont des composantes

cellulaires (macromolécules protéiques, acides

nucléiques ou complexes protéo-phospholipides) qui

interagissent de façon spécifique ou non spécifique avec

des substances endogènes (neuromédiateur,

hormone…) ou exogènes (médicament) et qui initient

une série d’événement biochimique conduisant à la

production d‘un effet.

2-GENERALITES – DEFINITIONS

Agoniste : toute substance capable de se lier à

un récepteur, qu’il s’agit d’un neuromédiateur,

d’une hormone ou d’un médicament.

Elle devient le stimulus pour la réponse

biologique. Un agoniste ou un médicament (M)

en présence d’un récepteur (R) spécifique ou

non spécifique forme le complexe (MR) qui

génère un effet biologique.

Antagoniste : Toute substance qui se lie à un récepteur sans pour autant l’activer donc sans produire d’effet biologique et du même coup empêche l’agoniste de se lier au récepteur.

Antagoniste compétitif : L’agoniste et l’antagoniste sont en compétition, il se lient au même site récepteur. La réaction entre l’antagoniste et le récepteur est réversible ou irréversible : il déplace la courbe dose effet vers la droite.

Antagoniste non compétitif : Il ne déplace pas la courbe vers la droite : il diminue l’effet maximum, ceci peut être due à une élimination, une déformation des récepteurs par les antagonistes non compétitifs, cette réaction peut être irréversible.

Comment se lient les drogues aux récepteurs :

Plusieurs types de liaisons dont les principales sont les suivantes :

liaisons de Van der waals : (1 kcal/mole)

entre atomes similaires, en particulier les carbones, importantes dans les effets des médicaments.

liaison hydrogène : ( 2 à 5 kcal/mole)

Les protons peuvent accepté une paire d’électron de

chacun des deux atomes tel l’oxygène ou l’azote et

former une pont entre eux.

liaisons ioniques : (5 kcal/mole)

Résulte de l’attraction électrostatique entre deux ions de

charges opposés.

Liaison covalente : (40 à 140 kcal/mole)

La même pair d’électron est partagée par deux atomes

adjacents, liaisons très fortes, difficile à briser, donc

produit des effets prolongés.

3- RELATION ENTRE CONCENTRATION D’UN MÉDICAMENT ET RÉPONSE BIOLOGIQUE :

A partir des courbes doses-réponses, on peut évaluer l’affinité, la puissance, l’efficacité des agonistes et des antagonistes.

Affinité des agonistes : c’est le degré ou la capacité de liaison d’un agoniste avec son récepteur. C’est la concentration effective de l’agoniste qui produit 50% de l’effet maximal.

La constante de dissociation KD du complexe ligand-récepteur représente l’affinité du ligand marqué pour son récepteur. Elle peut être définie comme la concentration du médicament qui occupe la moitié des récepteurs.

Les substances biologiques et les médicaments peuvent être classées en 4 catégories principales :1) agoniste complet, 2) agoniste partiel,

3) antagoniste, 4) substance inerte.

AFFINITE ACTIVITE

BIOLOGIQUE

1- Agoniste complet ++

2- Agoniste partiel ++ +/-

3- Antagoniste ++ -

4- Substance inerte - -

Efficacité :

A > B > C

Puissance d’un agoniste :– Plus la concentration pour obtenir l’effet pharmacologique est

faible, plus le ligand a d’affinité pour le récepteur

– Affinité Puissance

A, B et C donnent l’effet maximal même efficacité (agonistes purs)

Affinité : A > B > C

Puissance : A > B > C

EXERCICE

Les quatre molécules

ont-elles la même efficacité ?

Les quatre molécules ont-elles la

même efficacité ?

NON

A = C = D

B < A, C et D

B = agoniste partiel

Classez les quatre molécules en fonction

de leur puissance

B > A > C > D

Antagoniste compétitif– Compétition entre l’agoniste

et l’antagoniste pour la liaison sur le même site

– En présence d’antagoniste, il faut augmenter les doses de ligand pour obtenir le même effet qu’en son absence

– L’effet maximal peut toujours être obtenu à des concentrations plus élevées Antagonisme réversible ou surmontable

Antagoniste non compétitif– Liaison au récepteur sur un

autre site que l’agoniste diminution de l’affinité du récepteur pour l’agoniste

– Diminution de l’effet maximal diminution de l’efficacité antagonisme insurmontable

4- RECEPTEURS ET MÉCANISME D’ACTION :

Il existe différents types d’interactions entre un médicament et un récepteur.

Il y a des interactions non spécifiques (mannitol…)

Et d’autres spécifiques (comme les antibiotiques, neuroleptiques…)

Les médicaments n’agissent pas tous via un récepteur (spécifique ou non).

1- L’eau peut être une cible non spécifique des médicaments.

Exemple : le mannitol (diurétique osmotique) n’est pas réabsorbé par le rein et retient ainsi dans la lumière du tubule rénal l’eau qui aurait du être réabsorbée. Il produit donc une diurèse.

2- Les enzymes se comportent comme récepteurs spécifiques des médicaments.

Exemple : la pénicilline agit spécifiquement sur une enzyme membranaire bactérienne.

5- MECANISME D’ACTION :

Les médicaments peuvent induire un effet biologique soit en :

a -activant un récepteur (spécifique ou non) : neurotransmetteurs endogènes (Acétylcholine…), hormones (insuline, histamine…).

b- Affectant la libération d’hormone (inhibition ou

stimulation) (les antidiabétiques augmentent la

libération d’insuline).

c- Affectant certains systèmes de transport

(inhibition) : canaux ioniques (antagonistes du

calcium).

Certains médicaments activent des récepteurs (ce

sont des agonistes, comme les corticostéroïdes)

tandis que d’autres les bloquent (ce sont des

antagonistes, comme les antihistaminiques)

6- DESENSIBILISATION DES RÉCEPTEURS :

Après des stimulations répétées pendant une longue période, il arrive que le tissu ne répond plus ou répond peu à un médicament (ou à une hormone). Ceci est synonyme de tolérance, tachiphylaxie ou désensibilisation médicamenteuse. Elle serait due à une perte, ou une destruction des récepteurs dans la cellule.

Exemple :Administration prolongée d’antidépresseurs : ils agissent via le blocage de la recapture de la NA par la terminaison nerveuse, augmentant ainsi sa concentration. La NA bombardent les récepteurs adrénergiques au niveau du cerveau. Après plusieurs semaines de thérapie aux antidépresseurs, le nombre de récepteurs -adrénergiques diminue de 50%.

7- INDEX THÉRAPEUTIQUE (IT) ET MARGE DE SÉCURITÉ :

a) Index thérapeutique :

Permet de comparer les substances entre elles au niveau de leurs effets thérapeutiques et toxiques.

Index thérapeutique (IT) : Dose toxique 50/ Dose effective 50.

Cette notion d’IT est importante car plus l’IT est élevé plus le médicament peut être prescrit avec sécurité.

En revanche, plus l’IT est faible plus le médicament sera difficile à utiliser.

Un médicament destiné à traiter le mal de tête doit avoir un IT très large alors que pour un médicament utilisé dans le traitement de maladie grave, l’IT est trop étroit (exemple : la cyclosporine A dans la greffe d’organes).

b) Marge de sécurité : Est définie comme le ratio de la dose requise pour

causer une toxicité sérieuse chez un % très faible d’individus (DT1) à la dose requise pour améliorer un état (comme par exemple : le mal de tête) dans une proportion très large de sujets (DE99).

Marge de sécurité : Dose toxique 1% / Dose effective 99%

Plus la valeur est grande, plus la différence entre DT50 et DE50 est grande, et moins importants sont les risques de toxicité.