Résultats thérapeutiques des stades avancés de la maladie de

Hodgkin

F Talbi1 –SE Belakehal1 – H Mansour1 – MC Rahali- L Sahraoui1 - K Djouadi1- M kacimi2 - Mekki3- FZ Ardjoun1

Service d’Hématologie1-Service d’Anatomopathologie2 –Service de Radiothérapie3 - HCA

Introduction:

Le lymphome Hodgkinien: infiltration ganglionnaire de grandes cellules appelées cellules de Reed-Sternberg présentes au sein d’un tissu réactionnel d’architecture caractéristique, cette prolifération associe:

1. Une disparition de l’architecture ganglionnaire normale du ganglion lymphatique

2. la présence de cellules malignes de Reed-Sternberg peu nombreuses au milieu de cellules inflammatoires:

Ces cellules ont été décrites pour la première fois en 1898 par Carl Sternberg et par Dorothy Reed en 1902.

Thomas Hodgkin avait initié en 1832 la première description macroscopique de la maladie qui porte désormais son nom.

Rappel épidémiologique:

Incidence: variable d’un pays à un autre en moyenne 15 à 30 nouveaux cas/1 10˟ 6 habitants, soit 1500 nouveaux cas/an (9).

En France : (étude: 1993-1997): 2.4 à 2.9 cas pour 100.000 hbts chez les hommes et 2 à 2.1 cas pour 100.000 hbts chez les femmes. (C.Fermé, EMC: 1997).

Plus rare dans le pourtour méditéranéen 0.40 cas pour 100.000 hbts au Maroc et en Tunisie. (1)

En Algérie 0.737 pour 100.000 hts avec un sex ratio H/F de 1,3, deux pics de fréquence sont retrouvés : le premier entre 14 et 16 ans et le second entre 17 et 27 ans (Revue Nationale d’Hématologie: N00, Pr Abad).

Le LH représente 10 % des lymphomes et 1% de l’ensemble des cancers (1).

 

4

Les formes étendues de la maladie de Hodgkin: groupe hétérogène.

Elles représentent environ 50 % des cas dans les pays développés, (51% en Algérie) (1).

La RC ne dépasse pas les 60 à 70 % par les schémas classiques avec un risque de rechute non négligeable; le taux de guérison à 10 ans est seulement de 50 à 60%.

Cured (60%)

Relapse (30%)

Primary Refractory (10%)

Vancouver Experience, Connors et al 25 y. after HD diagnosis, the risk of

developing a solid tumor ~ 21.9%

5

First-line treatment options in patients with advanced stage HL: ESMO guidelines

• Patients ≤60 years1

• Multi-agent chemotherapy followed by localised RT 30 Gy to residual disease:• ABVD (6 or 8 cycles, every 28 days)

• BEACOPPescalated (8 cycles, every 21 days)

• Patients >60 years:1

• ABVD (6 to 8 cycles) followed by localised radiation 30 Gy to residual disease

• BEACOPPescalated NOT recommended for elderly patients due to increased toxicity in this age group

1.Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M; ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2010;21:v168–71; 2. Engert A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4548–54. Figure reprinted with permission © 2009

American Society of Clinical Oncology. All rights reserved.

In patients with advanced HL, BEACOPPescalated showed improved

OS compared with other regimens2

Su

rviv

al p

rob

ab

ility

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Time (years)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Arm A: COPP/ABVDArm B: BEACOPP Arm C: BEACOPPescalated

Log-rank tests

A vs B vs C p=0.0005

A vs B p=0.19

B vs C p=0.0053

A vs C p<0.0001p<0.001

ABVD = Adriamycin/bleomycin/vinblastine/dacarbazineBEACOPP = Bleomycin/etoposide/adriamycin/cyclophosphamide/vincristine/procarbazine/prednisone

Ali Bazarbachi, MD, PhD, Lymphome hodgkinien et Lymphome anaplasique:Vue d’ensemble du traitement Expérience locale du brentuximab vedotin au Liban

6

II-Objectifs de l’étude

Analyser les aspects:

cliniques

biologiques

évolutifs

de 33 patients atteints de LH (stades III et IV) colligés sur une période de 5 ans (2008-2012).

 

7

Matériel et méthodes 

8

De Janvier 2008 à Décembre 2012, 80 nouveaux cas de MDH sont colligés.

Le diagnostic:

1. analyse anatomopathologique d‘une adénopathie périphérique 77 cas.

2. une laparotomie à visée diagnostique 1cas, une médiastinoscopie avec biopsie d’une ADP médiastinale 1 cas,

3. sur PBO 1 cas.

L’IHC 65 cas: 80% des cas (CD15, CD30).

Bilan d’extension:

Examen clinique

Examen ORL

Radio du thorax Face (IMT)

TDM thoraco - abdomino-pelvienne

Biopsie médullaire

Bilan hépatique (PAL, gamma GT)

9

Classification anatomo-clinique d’Ann Arbor: 1971

Stades Définition

Stade I Une seule aire ganglionnaire atteinte

Stade II≥ 2 aires ganglionnaires atteintes d’un même côté du diaphragme. (préciser le

nombre d’aires ganglionnaires atteintes par II2, II3...)

Stade III Atteinte ganglionnaire sus-et sous-diaphragmatique

Stade IV Existence d’une atteinte viscérale : foie, poumon, moelle osseuse, os

SIGNES GENERAUX :oFièvre : > 38° C pendant > 1 semaine.oAmaigrissement : > 10% dans les 6 mois précédents.oSueurs nocturnes : obligeant le malade à se changer.

A : absence de signes systémiques.B : présence > 1 signe systémique

Base topographique élaborée par des radiothérapeutes (but pratique : champs de RT)

10

Classification de Costwolds

Stade I : Atteinte d'un seul groupe ganglionnaire.

Stade II : Atteinte de 2 ou plusieurs groupes ganglionnaires d’un seul côté du diaphragme (le médiastin représente un seul territoire, les ganglions hilaires sont comptés des 2 côtés).

Stade III : Atteinte ganglionnaire des 2 côtés du diaphragme.

III 1 :   avec ou sans atteinte des ganglions du hile splénique, coeliaque ou portal.

III 2 :   avec atteinte des ganglions latéro-aortiques, iliaques, mésentériques. 

Stade IV Atteinte d’un ou plusieurs viscères, distincte d’une localisation viscérale contiguë.

A ⟹ Absence de signes généraux.

B ⟹ Présence de fièvre

X ⟹Tumeur volumineuse : élargissement médiastinal supérieur à un tiers du diamètre thoracique (niveau disque intervertébral D5-D6) ou masse ganglionnaire supérieure à 10 cm.

E ⟹ Atteinte d’un seul viscère contigu ou à proximité d’un territoire ganglionnaire atteint.

11

Bilan d’évolutivité biologique:

1) Hyperleucocytose avec polynucléose.2) VS > 40mm à la 1ére heure. 3) Fibrinogénémie > 5 g/l.4) Anémie inflammatoire. 5) Hyper-alpha2globuline > 8 g/l, hypergammaglobulinémie> 18 g/l. 6) Une hyperplaquettose (syndrome inflammatoire). 7) Une hyperéosinophilie > 0,4 giga/l. 8) Une lymphopénie < 1 giga/l.

(b si ≥ 2 signes biologiques ou pour certains auteurs b si VS >50).

12

Parmi les modèles pronostiques existants

1. Classification Ann Arbor Symposium 1971

2. Groupes pronostiques EORTC/GELA M. Tubiana, Blood 1989, 73: 47-56

3. Groupes pronostiques GSHG Hematology, 2003 : 229-238

4. International Prognostic Score IPS S Hasencleaver NEJ M 1998

5. Prognostic Scoring System PSS JM Andrieu, P Colonna Cancer, 2007,109 N°2 :256-264.

The International Prognostic System (IPS) is a seven-factor prognostic scoring system that predicts progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with HL. (9)

P.Colona

Introduit en 1998 par Hasenclever et Diehl: adopté par de nombreuses équipes, son intérêt étant confirmé par les données d'un essai de l'EORTC (essai H34), avec une dichotomie franche entre les scores 0-2 et les scores 3-7 (Michel Henry Amar).

Adapted from: Hasenclever D. N Engl J Med. 1998;339:1506–14. Figure reproduced with permission. Copyright © 1998 the Massachusetts Medical Society. All rights reserved

0 12 24 36 48 60 72 84

100908070605040302010

0

Ove

rall

surv

ival

(%

)

Time (months)

IPS score1

23

4

0

>5

5-year survival: approximately 80–90%

Evidence from the literature

Etabli sur 1618 dossiers complets, validés sur 2643 dossiers

14

Classification pronostique: des stades avancés

Paramètres valeur

Age <40ans 0

≥40 ans 1

Nb de territoires

lymphoïdes

≤2 0

3-4 1

≥5 2

Viscères non contigus

Aucun 0

≥1 1

Signes généraux

0 0

1 1

0-1 score favorable2-3score intermédiaire4 -5score défavorable

PSS : prognostic scoring system: GOELAMS: 955 patients

(J.M Andrieu cancer 2006)

Paramètres

1. Age ≥45 ans

2. Sexe masculin

3. Stade IV

4. Hb < 10.5 g/dl

5. GB ≥ 15.000 ets/mm³

6. Lymphocytes < 600 elts/mm³

7. Albumine < 40 g/l

IPS : international prognostic scoring (Hasencleaver,D NEJM 1998

S Horing hematology 2007 )

0-1 score favorable2-3score intermédiaire4-7score défavorable

15

Groupe pronostiques EORTC/GELA GHSG

Stades localisés favorablesCS I-II supra-diaphragmatiques sans

facteurs de risque (FR)CS I-II sans FR.

Stades localisés défavorablesgroupes intermédiaires

CS I-II supra-diaphragmatiques ≥ 1 FR

•CS IA, CS IIB avec FR (C/D) mais pas (A/B).•CS IIA avec ≥ 1 FR

Stades diffusGroupes à haut risque

CS III-IV A. Forte masse médiastinale.B. Age ≥ 50 ans.C. VS 50 mm sans SG, ou VS 30 ˃ ˃

mm avec SG.D. ≥ 4 atteintes nodales

•CS IIB + FR (A/B), CS III/IV.A. Forte masse médiatinale.B. Atteinte extranodale.C. VS 50 mm sans SG, ou VS 30 ˃ ˃

mm avec SG.D. ≥ 3 atteintes ganglionnaires.

EORTC GHSG

1) M/T > 0.35.2) VS>30mm/H1+symptômes B.3) VS>50mm/H14) Atteinte ≥ 4 aires ganglionnaires5) Age > 50 ans.

1) M/T > 0.35.2) VS>50mm/H13) Atteinte ≥ 3 aires ganglionnaires4) Atteinte extranodale.

16

PROTOCOLES MOLECULES RYTHME

ABVDtous les 28 jours

oDoxorubicine 25 mg/m² IVoBléomycine 10 UI/m² IVoVinblastine 6 mg/m² IVoDacarbazine 375 mg/m² IV

oJours 1,15oJours 1,15oJours 1,15oJours 1,15

BEACOPP(standard) tous les 21 jours

oBléomycine 10 UI/m² IVoEtoposide 100 mg/m² IVoDoxorubicine 25 mg/m² IVoCyclophosphamide 650 mg/m² IVoVincristine 1,4 mg/m² IVoProcarbazine 100 mg/m² POoPrednisone 40 mg/m² PO

oJour 8oJours 1-3oJour 1oJour 1oJour 8oJours 1-7oJours 1-14

BEACOPP(intensifié) tous les 21 jours

oBléomycine 10 UI/m² IVoEtoposide 200 mg/m² IVoDoxorubicine 35 mg/m² IVoCyclophosphamide 1250 mg/m² IVoVincristine 1,4 mg/m² IVoProcarbazine 100 mg/m² POoPrednisone 40 mg/m² POoGCSF

oJour 8oJours 1-3oJour 1oJour 1oJour 8oJours 1-7oJours 1-14oJours 8+

Deux schémas thérapeutiques ont été appliqués dans notre série:

ABVD 26 cas + RT 5 cas. BEACOPP 7 cas

(dans les formes les plus graves).

17

Résultats

18

Sur 80 patients : MDH (Janvier 2008 - Décembre 2012) HCA.

N= 33 patients stade: III ou IV (41%)

19

Répartition selon le type histologique

Caractéristiques cliniques et biologiques

Stade III Stade IV

N 12 21

SG 9 19

ECOG

0-1 4 7

2-3 8 12

4 0 2

Signes d’évolutivité biologique (b)

7 18

type 1

type 2

type 3

type 4

NP

0% 10%20%30%40%50%60%70%80%

6%

70%

21%

0%

3%

20

Répartition selon le sexe

Prédominance masculine : 28H/5F

sex- ratio=5.2.

Répartition selon l’âge

Âge moyen : 32 ans

[16-69] ans.

85%

15%

sexe masculin sexe féminin

15-20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

0 2 4 6 8 10 12 14 16

4

15

7

3

2

2

21

Circonstances de découverte de la maladie :

Le diagnostic est posé après un délai moyen de :

6 mois (1-14 mois) stades III8 mois (1-30 mois) stades IV

Syndrome tumoral: ADP dans 43% des cas.

0-3 M3-6 M6-9 M

9-12 M12-15 M15-18 M18-21 M21-24 M24-27 M27-30 M

11

00

10000

1

32

120

0000

0

10

00

10000

0

46

52

10000

1

stade IIIA stade IIIBstade IVA stade IVB

ADP

Signes généraux

toux

douleurs oseeuses

0 2 4 6 8 10 12 14 16

14

9

8

2

22

35%

30%

22%

13%

Chart Title

osseusepulmonairemédullairehépatique

L’atteinte viscérale non contigüe (stades IV) est dominée par l’atteinte :

osseuse et pulmonaire

Atteinte multiviscérale 5 cas (24% des cas).

Stades IV (type d’atteinte viscérale)

23

Principaux modèles

pronostiques

Groupe favorable

Groupe intermédiaire

Groupe défavorable

N (%) N (%) N (%)

IPS 1 3 17 51 15 46

PSS 3 9 20 60 10 31

Répartition selon les différents modèles pronostiques

24

Formes bulky: N=8 (24%)

Stade IIIN=2

Stade IVN=6

Sexe 2 H 5H/1 F

SG 2 6

ECOG

0-1 0 1

2-3 2 4

4 0 1

Age (moyen/ans) 28.5 32

1er SYMPTOME

Toux 2 2

SG 0 1

ADP 0 3

Délai diagnostique (moyen) 6 mois 9 mois

Type histologique

1 0 1

2 1 4

3 1 1

Paramètres Stade III

N=2Stade IV

N=6

Signes d’évolutivité biologique (b) 2 6

Groupe pronostiqu

e

IPS

favorable 0 0

intermédiaire 2 1

défavorable 0 5

PSS

favorable 0 0

intermédiaire 0 2

défavorable 2 4

Formes bulky: N=8 (24%)

ABVD (N=7)BEACOPP

(N=1)+ RT(N=1)

- RT(N=6)

RC 1 2 1

RP75% 0 2

(-)50-75% 0 1

ECHEC 0 1 (-)

PDV 0 0 (-)

DÉCÈS

N 0 2 (-)

CAUSE 0Sd hémorragique:

N=1cpl infectieuses: N=1

(-)

Suivi médian (mois) 28 24 18

25

1BEACOPP (toxidermie secondaire à la Bléomycine) + 4 ESAP + RT (centrée sur le médiastin) RP (50-75%)

26

Résultats thérapeutiques

Caractéristiques ABVD - RTN=3 (N/%)

SexeMasculin 2

Féminin 1

Age (moyen: ans) 38

Facteurs de risque

Bulky médiastin (-)

Atteinte extra nodale (-)

Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3

2

Bulk ≥ 5 cm (-)

VS > 50 mm/H1 (-)

ECOG> 2 (-)

IPS

0-1 1

2-3 2

4-7 (-)

Type histologique

1 (-)

2 2

3 1

27

Stade IIIA: N=3

Évolution ABVD - RTN=3 (N/%)

RC 2

RP75% (-)

50-75% (-)

ECHEC (-)

PDV (-)

Rechute (-)

Décès N 1

Cause Pneumopathie

Suivi médian 23 M

28

Groupe favorableN=1

Groupe intermédiaireN=2

(6-8) cycles d’ABVD

RC: N=2

Décès précoce: Pneumopathie

1 mois

Suivi médian: 23 mois

Stade IIIA, formes non bulkyN=3

Caractéristiques

ABVD: N = 8 (N/%)BEACOPP

N=1+ RTN=2

- RTN=6

SexeMasculin 2 5 (-)

Féminin (-) 1 1

Age (moyen/ans) 25 46 18

Facteurs de risque

Bulky médiastin 1 1 (-)

Atteinte extra nodale (-) 2 (-)

Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3

2 5 1

Bulk ≥ 5 cm 1 2 (-)

VS > 50 mm/H1 1 4 1

ECOG> 2 1 3 1

IPS

0-1 (-) (-) (-)

2-3 2 5 (-)

4-7 (-) 1 1

Type histologique

1 (-) (-) (-)

2 1 4 1

3 1 2 (-)29

Stade IIIB: N=9

ABVD: N = 8BEACOPP

N=1+ RTN=2

- RTN=6

RC 1 5 1

RP75% (-) 1

(-)50-75% 1 (-)

ECHEC (-) (-) (-)

PDV (-) 1 (-)

Rechute (-) (-) (-)

Décès

N (-) 1 (-)

Cause (-)Sd

hgique(-)

Suivi médian 26 M 28 M 13 M

30

Groupe intermédiaire

N=8

(6-8) cycles d’ABVD: N=6

RC: N=5RP: N=1PDV: N=1 en RCDÉCÈS: N=1, syndrome hémorragique (RP)

RC

Suivi médian: 26 mois

(6 cycles) BEACOPPN=1

Groupe défavorableN=1

(6-8) cycles d’ABVD+RT: N=2

RC: N=1RP: N=1

Suivi médian: 13 mois Suivi médian: 28 mois

Stade IIIB: N=9( formes bulky: N=2)

Caractéristiques ABVD – RT

N=1BEACOPP

N=1

SexeMasculin 1 1

Féminin (-) (-)

Age (moyen) 23 23

Facteurs de risque

Bulky médiastin (-) (-)

Atteinte extra nodale

1 1

Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3

(-) 1

Bulk ≥ 5 cm 1 1

VS > 50 mm/H1 (-) 1

ECOG> 2 (-) 1

IPS

0-1 (-) (-)

2-3 1 (-)

4-7 (-) 1

Type histologiqu

e

1 (-) (-)

2 1 1

3 (-) (-)31

Stade IVA: N = 2

ABVD- RTN=1

BEACOPPN=1

RC (-) 1

RP 75% 1 (-)

Echec (-) (-)

Rechute (-) 1

PDV (-) (-)

Décès N (-)

(-)Cause (-)

Suivi médian (M) 50 21

32

Groupe défavorable N=1

(8) cycles d’ABVD

RPRC: rechute localisée 12 mois

Suivi médian: 21 mois

Stade IVA: N=2 (non bulky)

8 BEACOPP

Suivi médian: 50 moisRC

3 ABVD + RT (cervicale)

Groupe intermédiaireN=1

Caractéristiques ABVD: N=15

BEACOPPN=3+ RT

N=2- RT

N=13

SexeMasculin 2 12 3

Féminin (-) 1 (-)

Age (moyen/ans) 22 32 25

Facteurs de

risque

Bulky médiastin 1 1 2

Atteinte extra nodale 2 12 3

Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3

1 12 2

Bulk ≥ 5 cm 1 5 3

VS > 50 mm/H1 1 11 2

ECOG> 2 1 2 2

IPS

0-1 (-) (-) (-)

2-3 (-) 6 (-)

4-7 2 7 3

Type histologique

1 (-) 2 (-)

2 2 8 3

3 (-) 2 (-)

NP (-) 1 (-)

33

CaractéristiquesABVD: N=15

BEACOPPN=3+ RT

N=2- RT

N=13

RC 1 5 2

RP75% 1 (-) 1

50-75%

(-) 1 0

Echec (-) 5 (-)

Rechute 1 1 (-)

PDV (-) 1 (-)

Décès N (-) 5 (-)

Cause (-) Progression (-)

Suivi médian (M)

53 25 14

1BEACOPP (toxidermie secondaire à la Bléomycine): 4 ESAP + RT (centrée sur le médiastin) RP (50-75%)

Stade IVB: N = 19

34

Stade IVB: N=19 (formes bulky, N= 9)

Groupe intermédiaire

N=6

(6-8) cycles d’ABVDN=13

•RC: N=5•RP: N=1•PDV: N=1 après un cycle•ECHEC: N=5•Rechute: N=2•Décès: N=5, progression: N=4, décès précoce: N=1

•RC: N=2•RP: N=1

Suivi médian: 53 mois

(6-8 cycles) BEACOPPN=3

Groupe défavorableN=13

(8) cycles d’ABVD+RTN=2

•RC: N=1•RP: N=1 Rechute: 31 mois

Suivi médian: 14 mois Suivi médian: 25mois

Toxidermie suite à la BléomycineAprès 1 cycle

4 ESAP+RT

RP

Suivi médian: 8 mois

N=7N=3 N=2N=6

Stade IVB: N=19 (formes bulky, N= 9)

N=1

35

Radiothérapie

PatientIndication

(statut avant la RT)Dose

Volume irradié

Evolution(Survie

globale/PFS)

Stade IIIB

P:1Persistance d’un reliquat ganglionnaire après CT

(6 cycles/ABVD)30 gy cervical

RC(36/36 mois)

P:2Bulky médiastin

(8 cycles d’ABVD: RP)40 gy médiastinal

Évaluation en cours (15 mois)

Stade IVB

P:1Bulky médiastin: reliquat de 3 cm après CT

(8 cycles/ABVD)40 gy médiastinal

RC(39/39 mois)

P:2Compression médullaire

inaugurale40 gy

Rachis lombaire

RP: 75%(66/31 mois)

P: 3Bulky médiastin

(RP/1 BEACOPP+ 4 ESAP)40 gy médiastin

RP: 50-75%(8 mois)

36

ComplicationsN=20

Devenir des patients avec complications:

Décès: 4 cas 20%.

1. Cardiaques: 2 cas.

2. Infectieuses: 1 cas.

3. Syndrome hémorragique sévère: 1 cas association aplasie médullaire et MDH.

Type de complication BEACOPP ABVD

Hématologiques(aplasie sévères)

N 4 5

PNnadir 700 750

Durée moyenne

6 jours 5 jours

Cardiaques 0 2

Pulmonaires 0 2

Vasculaires(Thrombose)

1cardiaque

1poplitée

Cutanées toxidermie flagellée

1 cas3

Digestive (iléite)

1 (iléite) Mineurs

Neurologiques 1 1

37

Analyse des rechutes: N=3 (9%)

Caractéristiques Stade IVA (N=1) Stade IVB (N= 2)

Patient 1 Patient 2 Patient 3

Groupe pronostique/IPS

défavorable défavorable défavorable

Traitement reçu 8 BEACOPP 8 cycles d’ABVD +

RT (rachis)6 cycles d’ABVD

Délai/rechute 12 mois de RC 31 mois de RP 4 mois de RC

Stade/rechuteStade I

(rechute cervicale)

Stade IV (hépatique)/PBF

Stade IV (localisation osseuse et hépatique)

Traitement de rattrapage

ABVD + RT ESAPBEACOPP/ESAP/IGEV/

Gemcitabine-Déxamethasone

Résultat RC

Echec /rechute ganglionnaire

cervicale 1 mois après la fin du TRT

Echec

Évolution VBP Vivant patient décédé suite à une défaillance multi

viscérale (progression)

Suivi médian 20 mois 66 mois 42 mois

Aucune rechute n’a été

observée dans le stade III

38

Analyse des formes réfractaires

CaractéristiquesStade IVB

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5

Age (ans) 33 35 33 23 25

sexe M M M M M

Facteurs de risque

Bulky médiastin (-) (-) (-) (-) (-)

Atteinte extra nodale (+) (+) (+) (+) (+)

Nb de territoires ganglionnaires ≥ 3

(+) (+) (+) (+) (+)

Bulk ≥ 5 cm (+) (-) (-) (+) (+)

VS > 40 mm/H1 (-) (+) (+) (+) (+)

IPS 3 3 3 5 5

ECOG 1 3 2 2 1

Type histologique 2 2 2 3 2

Évolution /suivi médian (mois: M)

DCD (9 M) Vivant /66 M DCD (42 M) Vivant (29 M) DCD (40 M)

N= 5: 15%, traitement de première ligne ABVD

39

Survie à 5 ans:

71%

40

Commentaires

Les stades avancés de la maladie de Hodgkin représentent 50 % des cas dans les pays développés, 51% chez nous (enquête Nationale: Mr Abad)(1).

IHC: 80% des cas (éviter les erreurs diagnostiques) (problème diagnostique: 3 cas).

Les caractéristiques cliniques de nos patients sont celles décrites dans la littérature:

Sujet jeune âge médian : 32 ans.

Prédominance masculine : sex-ratio: 5 (ce taux est supérieur à celui rapporté dans la série nationale: 1.1 et aux séries marocaines: 1.39 et tunisiennes: 1.45) (1) biais de recrutement?

Le délai diagnostique est de 7 mois en moyenne (1-30 mois) (11 mois) (1) .

La maladie a été révélée par un syndrome tumoral périphérique dans 43% des cas (vs: 72%)(1)

Prédominance nette du type 2 histologique:  70 % (55%) (1) .

41

Signes généraux: présents dans plus de la moitié des cas: (75%: stade III, 90%: stades IV élément de mauvais pronostic), de même que les signes d’évolutivité biologiques (60%: stade III, 86%: stade IV).

Prédominance des groupes intermédiaires et défavorables par rapport aux malades classés dans le groupe favorable (8% PSS, 9% IPS), une masse bulky est retrouvée dans 24% des cas.

Sur le plan thérapeutique: le protocole ABVD a été largement utilisé dans notre série 26 cas ( 80%) des cas par rapport au protocole BEACOPP (Natulan?).

Les résultats globaux: RC: 54%, RP à 75% dans 9 % des cas et une réponse partielle entre 50-75% dans 6 % des cas: soit une réponse dans 69% des cas:

42

Stade IIIA: 2 RC sur 3 (patient décédé après un cycle d’ABVD suite à une complication infectieuse).

Stades IIIB ET IV: N= 30

1. ABVD+ RT: RC: dans 2 cas, RP: 75% dans 1 cas, 50-75% dans 1 cas, une rechute et 0 décès.

2. ABVD sans RT: 10 RC, 2 RP 75%, une RP 50-75%, 5 échecs, une rechute tardive et 5 décès en progression.

3. BEACOPP: 4 RC, une RP à 75%, 1 rechute, 0 décès.

Analyse des rechutes: 3 cas: 9 %, formes défavorables+++

Analyse des réfractaires: 5 cas: stade IVB, 15%.

Sous l'ancien protocole MOPP utilisé en première ligne, la rechute ou le caractère réfractaire primaire concernait (8) :

1. 10 à 15 % des patients ayant une maladie localisée et de bon pronostic (8):

2. Pour les stades diffus: 20 % des patients SPI à 0.40 % si le SPI est ≥ à 4 [33% dans notre série].

43

Vingt à 25 % des patients avec une atteinte disséminée sont réfractaires primaires à l'ABVD (20 % dans notre série: N= 26 traités par ABVD).(8)

Avec les chimiothérapies plus agressives de type BEACOPP renforcé, le risque de rechute est de 18 % à 10 ans [2]. En France, en 2005, sur 1 544 nouveaux cas de Hodgkin, 228 décès sont imputés à la maladie (4) (15% dans notre série).

Le schéma actuel de prise en charge de ces patients réfractaires ou en première rechute comporte une chimiothérapie de rattrapage, puis un conditionnement suivi d'une autogreffe de cellules souches périphériques (CSP): 50 % de RC en cas de maladie répondant à la chimiothérapie de rattrapage, mais seulement 20 % en cas de maladie résistante.

Malheureusement, dans notre modeste série et en raison de l’absence de réponse aux différents protocoles de rattrapage, nous n’avons pas pu faire bénéficier nos malades de cette thérapeutique..

44

Brentuximab vedotin (SGN-35) in relapsed/refractory ALCL

ADC binds to CD30ADC-CD30 complex traffics to lysosome

MMAE is released

MMAE disruptsmicrotubule network

Apoptosis

G2/M cellcycle arrest

Brentuximab vedotin (SGN-35) ADCMonomethyl auristatin E (MMAE), potent antimicrotubule agentProtease-cleavable linkerAnti-CD30 monoclonal antibody

RC qui avoisinent les 35%, avec une réponse durable (35 mois de suivi dans 95% des cas) (5) .

.

First-line treatment

Post ASCT

Second-line treatment

Multi-agent Chemotherapy(ABVD, BEACOPP, etc. + RT)

Combination chemotherapy(e.g., DHAP, ICE, GVD)

30% progress or relapse

High-dose therapy with ASCT

50% progress or relapse

70% CR or PR

No standard of care

70% long-term cure

30% < CR or PRASCT not a Tx option

50% cure rate

Unmet Medical Need

Defining the unmet medical need in HL

CHMP Oral Presentation 22nd May 2012

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Classification des patients avec un LH réfractaire ou en rechute en trois groupes: recommandations du LYSA

Groupe Facteurs pronostiques Stratégie thérapeutique

Haut risque

1. Réfractaire primaire

2. Rechute avec facteurs défavorables (rechutes précoces, rechute en stade III ou IV)

Formes chimio-sensibles

1. Autogreffe2. Double autogreffe

Formes chimio-resistantes

ICE,IVOx,GVDHDAC, Lénalidomid,

Bortézomib, Brentuximab Vedotin, P13K/Akt

inhibiteurs

Risque intermédiaire

Rechute avec un seul facteur défavorable (précoce ou en stade III ou IV)

Pas ASCT/CT

idem

Risque standard

Rechute tardive en stade localisé

Pas ASCT/CT idem

AllogreffeRechute ASCT RIC

(8) Eric Van Den NESTE, Haematologica 2013, 98(8)

Résultats des protocoles de rattrapage dans la MDH

Protocole Nb pts

CR% PR% NEUT III, IV

Dexa-Beam 144 2720-34

5446-62

NS

Mini-Beam 55 4935-63

3321-47

86

ICE 65 2616-39

5946-71

NS

DHAP 102 2113-29

6859-77

88

GDP 23 175-29

5231-73

9

GVD 91 19 51 63

IEV 51 7660-88

- 100+

MINE 157 NS64-84

NS NS

IV 47 4530-60

3825-54

65

47

John Kuruvilla; EHA 2009

ProtocoleNb pts

CR%+ RR%

NEUT III, IV

ASHAP 56 70 (34%) 0

ESHAP 22 73 (41%) 5%

IGEV 91 81 (54%) 0

48

Conclusion:

30 à 40 % des patients présentant une MDH, stade avancé, ne répondent pas à la chimiothérapie standard (ou rechutent après l’obtention d’une rémission complète) (3).

Dans le but d’améliorer ces résultats: des stratégies très différentes ont été développées :

1. chimiothérapie exclusive.

2. association chimio-radiothérapie selon des modalités difficilement comparables.

3. intensification thérapeutique sous forme d'un renforcement de la chimiothérapie de première ligne ou d'une autogreffe de cellules souches périphériques après chimiothérapie de première ligne.

Le protocole (BEACOPP) à doses renforcées permet une diminution significative du nombre d'échecs primaires et constitue la seule réelle modalité d'intensification thérapeutique d'efficacité montrée. avec 96% de RC et une survie globale à 52 mois à 91%. (3)

49Andreas Draube; German Hodgkin’s Lymphoma, Lessons from the past and current study, Clinical lymphoma and myeloma, 2006

50

o Supériorité de l’ABVD sur le MOPP/ABV : en matière de RC: 80% vs 76 %, de survie globale : 66 % vs 63 % : la survie sans événements est pratiquement identique dans les deux groupes : 82 % vs 81%. (5)

o Le protocole STANFORD V utilisé dans une série comportant 107 patients : la RC a été obtenue dans 76 % des cas, ce taux est inférieur à celui de l’ABVD qui est de 89 %, le MOPPEBVCAD a montré des résultats nettement supérieurs avec 94 % de RC.(5)

o Le COPP/ABVD s’est révélé moins efficace que le BEACOPP,  puisque la RC a été de 85 % dans le groupe COPP/ABVD vs 96 % dans le groupe traité par BEACOPP esc avec une survie sans maladie à 10 ans nettement supérieure. (5)

C’est ce qui a été retenu par (Peter Borchmann, ASH 2012) : qui a démontré que cette association (6 cycles de BEACOPP) améliorait la survie globale dans les stades avancés par rapport à l’ABVD : Au total, 77 publications concernant 14 essais évaluant 11 types de chimiothérapie: méta-analyse de 10.011 patients.  (5-6)

Pour les formes réfractaires ou en rechute espoir repose sur l’utilisation des anticorps monoclinaux (anti-CD30: Brentuxumab vedotin) associés à la CT: ABVD ou AVD avec des pourcentages de RC: 95%. (7)

51

Bibliographie:

1. MT Abad, Epidémiologie de la maladie de Hodgkin en Algérie : Revue Algérienne d’Hématologie ; N°1 Sept 2009.

2. Michaela Rancéa, Dipl.-Ges.-Ök; Hodgkin’s Lymphoma in Adults: Diagnosis, Treatment and Follow-up. Dtsch Arztebl Int. 20 March; 110(11): 177–183.

3. Ferme C, Bastion Y, Brice P, et al, Prognosis of patients with advanced Hodgkin's disease: evaluation of four prognostic models using 344 patients included in the Groupe d'étude des lymphomes de l'adulte study, Cancer 1997; 80: 1124-33.

4. Hasenclever D, Diehl V, A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International prognostic factors project on advanced Hodgkin's disease, N Engl J Med 1998; 339 : 1506-14.

5. Kuruvilla JStandard therapy of advanced Hodgkin lymphoma, ASH 2009:497-506.

6. PR.Marri/Transfusion and Apheresis Science 49(2013)12-18

52

7. Anas Younes; Brentuximab vedotin combined with ABVD or AVD for patients with newly diagnosed Hodgkin’s lymphoma: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet 2013

8. Teresa Coman; Maladie de Hodgkin réfractaire ou en rechute: Facteurs pronostiques; Approches thérapeutiques; HEMATOLOGIE: 20 Mars 2009.

9. C. Fermé :Maladie de Hodgkin; EMC 13-016-A-05; 1997

10. Franklin Ann Oncol 2000,11:617-623

11. Gisselbrecht et al. Europ J Hematol 2005, 66 (Suppl ):111-114

12. P. COLONNA, Lymphome de Hodgkin (HL); Classement en groupes pronostiques, Lymphome de Hodgkin (Nov 2006)

Merci pour votre attention