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RituxPR
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Le Rituximab dans la polyarthrite
rhumato de
Imane Aouidat, Abdellah El Maghraoui
1
Introduction.......................................................................................... 1
Rappel thorique sur la Polyarthrite rhumatode (PR)
I- Dfinition....................................................................................... 3
II- Epidmiologie............................................................................. 4
III- Mcanismes physiopathologiques....................................... 5
1-Facteurs de risque ..................................................................... 5
1-1 Le terrain gntique........................................................... 5
1-2 Plusieurs facteurs favorisants ont t identifis :............ 5
a) Hormonaux....................................................................... 5
b) En relation avec le SNC.................................................. 6
c) Environnementaux........................................................... 6
d) Tabagisme........................................................................ 6
e) Les facteurs nutritionnels................................................ 6
2-Mcanisme lsionnel................................................................. 7
IV- Clinique........................................................................................... 12
A- La polyarthrite rhumatode au dbut ......................................... 12
1) signes cliniques......................................................................... 12
2) signes radiologiques................................................................. 13
3) signes biologiques..................................................................... 13
B- La polyarthrite rhumatode un stade avr............................ 14
1) Signes cliniques......................................................................... 14
1-1 atteinte des doigts.......................................................... 14
1-2 atteinte des poignets..................................................... 15
1-3 atteintes des avant-pieds.............................................. 15
1-4 atteintes de larrire-pied............................................... 16
1-5 atteinte du genou........................................................... 16
2
1-6 atteinte de la hanche..................................................... 16
1-7 atteinte de lpaule......................................................... 16
1-8 atteinte du coude........................................................... 17
1-9 atteinte du rachis cervical............................................. 17
2) signes radiologiques................................................................. 18
3) signes biologiques..................................................................... 18
4) signes histologiques.................................................................. 18
C- La polyarthrite rhumatode un stade squellaire................... 19
D- Les manifestations extra-articulaires......................................... 19
1) Signes gnraux....................................................................... 19
2) Nodules rhumatodes................................................................ 19
3) Adnopathies et splnomgalie.............................................. 20
4) Le syndrome sec....................................................................... 20
5) Manifestations pleuro-pulmonaires......................................... 20
6) Manifestations cardiaques....................................................... 21
7) Vascularite.................................................................................. 21
8) Autres manifestations extra-articulaires.................................. 22
V- Biologie............................................................................................ 22
1) Biologie non spcifique............................................................. 22
2) Le liquide synovial..................................................................... 22
3) Facteur rhumatode................................................................... 23
4) Les anti-peptides cycliques citrullins..................................... 23
5) La valeur diagnostique de ces anticorps................................ 24
VI- Evolution, Pronostic..................................................................... 26
1) Evolution de la PR..................................................................... 26
2) Pronostic..................................................................................... 27
3
VII- Evaluation de la PR...................................................................... 28
1) Evaluation de lactivit de la maladie....................................... 28
1-1 Critre ACR......................................................................... 28
1-2 Le DAS................................................................................ 29
1-3 Le SDAI............................................................................... 31
2) Evaluation de la capacit fonctionnelle et de la qualit de vie 32
2-1 Le HAQ................................................................................ 32
VIII- Traitement..................................................................................... 34
1) Traitement symptomatique....................................................... 35
1-1) Rgles dhygine de vie................................................... 35
1-2) Traitement mdicamenteux.............................................. 35
a) AINS.................................................................................. 35
b) Corticostrodes............................................................... 35
2) Traitement de fond.................................................................... 36
a)Traitement de fond classique.......................................... 36
a-1) Le mthotrexate....................................................... 36
a-2) Les antimalariques.................................................. 37
a-3) Sulfasalazine............................................................ 37
a-4) Les sels dor............................................................. 37
a-5) Leflunomide.............................................................. 37
b) Nouveaux traitements..................................................... 38
b-1) Les inhibiteurs du TNF :........................................ 38
b-1-1) Linfliximab........................................................ 40
b-1-2) Ltanercept..................................................... 40
b-1-3) Ladalimumab................................................... 41
b-2) LAbatacept.............................................................. 43
4
b-3) Lantagoniste du rcepteur de linterleukine 1...... 43
b-4) Les anti-lymphocytes :........................................... 45
b-4-1) Le RITUXIMAB (MABTHERA)..................... 45
1) Dfinition..................................................................................... 45
2) Historique rationnel dutilisation................................................ 47
3) Molcule CD20.......................................................................... 47
4) Mcanisme daction du Rituximab :......................................... 51
a) Lapoptose........................................................................ 52
b) La cytotoxicit complment-dpendante ou CDC........ 53
c) La cytotoxicit cellulaire anticorps-dpendante ou ADCC..................................................................................... 54
5) Potentiel du Rituximab dans la PR :........................................ 56
a) Etude phase IIa................................................................ 57
b) Etude DANCER................................................................ 60
c) Etude REFLEX................................................................. 65
6) Tolrance du Rituximab............................................................ 67
7) Etude pharmacologique du Rituximab.................................... 68
a) Prsentation du mdicament.......................................... 68
b) Conservation.................................................................... 69
c) Reconstitution................................................................... 69
d) Incompatibilits................................................................. 70
e) Pharmacocintique.......................................................... 70
f) Administration.................................................................... 72
g) Posologie.......................................................................... 73
h) Surveillance de la perfusion........................................... 74
i) Effets indsirables ............................................................ 75
5
8) Cot du traitement par le Rituximab........................................ 80
9) Etude du retraitement par le Rituximab................................... 80
b-4-2) Autres anti-CD20............................................. 83
1-Le tositumomab.......................................................................... 83
2-Libritumomab.............................................................................. 83
IX- Conclusion..................................................................................... 84
Rsum................................................................................................. 86
Bibliographie........................................................................................ 90
6
ABREVIATIONS
PR : polyarthrite rhumatode
FR : facteur rhumatode
Anti-CCP : antipeptides cycliques citrullins
MTX : mthotrexate
CTX : cyclophosphamide
LT : lymphocyte T
LB : lymphocyte B
Ac : anticorps
Ag : antigne
Ig : immunoglobuline
VS : vitesse de sdimentation
CRP : protine-C ractive
PNN : polynuclaires neutrophiles
MCP : mtacarpophalangiennes
IPD : interphalangiennes distales
IPP : interphalangiennes proximales
RX : radiographie
LLC : leucmie lymphode chronique
7
IL : interleukine
SC : sous-cutan
IM : intramusculaire
IV : intraveineux
EULAR : European League Against Rheumatism
FDA : ladministration amricaine de la scurit alimentaire et pharmaceutique
ACR : Collge Amricain de Rhumatologie
ARA : Association Amricaine de Rhumatologie
DAS : Disease Activity Score
HAQ : Health Assessment Questionnaire
EVA : Echelle Visuelle Analogique
DANCER : Dose-Ranging Assesment Internationel Clinical Evaluation of Rituximab in Rheumatoid Arthritis
REFLEX : Randomised Evaluation of Long-term Efficacy Rituximab in Rheumatoid Arthritis
CDC : cytotoxicit complment-dpendante
ADCC : cytotoxicit cellulaire Ac dpendante
DMARD : disease-modifying antirheumatic drug
8
La polyarthrite rhumatode (PR) est une maladie inflammatoire de
lensemble du tissu conjonctif prdominance synoviale. Il sagit dune part
dune maladie rhumatismale inflammatoire entranant des dformations et des
destructions articulaires et dautre part dune maladie systmique, entranant des
manifestations extra-articulaires pouvant compromettre le pronostic vital, tel que
les atteintes cardiaques (1).
La pathognie de la PR est encore incompltement comprise. Elle concerne
de complexes intractions entre les lymphocytes B et T, les synoviocytes
(fibroblastes-like) et voit la participation de nombreuses cytokines agissant sur
les modes paracrine et autocrine (2). Au cours des dix dernires annes, les
connaissances immuno-pathologiques ont fait des progrs considrables dans la
PR ouvrant actuellement des perspectives thrapeutiques fascinantes et trs
varies ciblant de faon spcifique tel ou tel mdiateur biologique dont on
connat le rle lsionnel. A partir de ces progrs fondamentaux, des inhibiteurs
du TNF ont t les premiers mdicaments dvelopps et commercialiss dans
le traitement de la PR. Ils reprsentent actuellement une avance thrapeutique
majeure, qui a commenc dpasser le cadre de cette maladie.
Cependant, ces mdicaments montrent une certaine limite puisque 30%
des patients environ ne rpondent pas au traitement ou chappent aprs un
succs initial (3).
A cela sajoute les effets secondaires potentiellement graves rapports avec
ces produits notamment dans un pays dendmie tuberculeuse comme le ntre.
Pour toutes ces raisons, la recherche continue et les cibles potentielles et les
candidats pour les bloquer ne cessent de se dvelopper. Actuellement, on peut
les diviser en deux groupes : les traitements ciblant les cellules immunitaires et
9
les traitements ciblant des cytokines. Les premiers nont pas encore donn, pour
linstant, dintressants rsultats alors que les deuximes sont trs prometteurs
(4).
Parmi les immunothrapies rcemment utilises dans le traitement de fond
de la PR, on retrouve le Rituximab : cest un anticorps monoclonal chimrique
spcifique pour le CD20 humain.
Jusqu prsent il a t principalement utilis dans le traitement des
lymphomes B o son efficacit et sa bonne tolrance ont constitu un vrai
tournant dans la prise en charge de ces maladies. Depuis peu, lide de lutiliser
dans les maladies auto-immunes et en particulier la PR fait son chemin (5).
Notre travail consiste en une tude bibliographique concernant la place du
Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatode.
1
I- DEFINITION :
La PR est une maladie auto-immune, la plus frquente des rhumatismes
inflammatoires chroniques. Sa prvalence a t estime moins de 1% (0,1
0,62%), le pic de prvalence survenant entre 40 et 60 ans. Il sagit dune maladie
inflammatoire de lensemble du tissu conjonctif prdominance synoviale dont
la pathognie est mal lucide.
Cest un rhumatisme chronique, polysynovial, acromlique, destructeur,
dformant et invalidant. Son expression clinique est polymorphe pouvant
associer de faon diverse des signes articulaires et des signes extra-articulaires
des stades diffrents de la maladie. Elle se caractrise par ses destructions
articulaires, ses pousses inflammatoires et engendre souvent un handicap
important, altrant la qualit de vie, entranant ainsi de lourdes consquences
sociales.(1)
Comme toutes les maladies auto-immunes, la PR se manifeste par un
ensemble de lsions secondaires linflammation et la destruction des
articulations. Ces lsions peuvent toucher les tendons ainsi que les organes
vitaux comme les poumons, le cur et les vaisseaux.
Cest une maladie svre et particulirement invalidante dans 20-25% des
cas, elle justifie une prise en charge thrapeutique prcoce, personnalise,
multidisciplinaire avec instauration rapide de ce que lon appelle les traitements
de fond. (6)
1
II- EPIDEMIOLOGIE :
La premire description de la PR en France date du XVII sicle, alors que
les observations antrieures ont pu tre faites dans des populations dAmrique.
Aussi, certains auteurs mettent-ils lhypothse que la PR pourrait tre
secondaire la dcouverte du Nouveau Monde.
La PR reste une maladie dtiologie inconnue. Les tudes
pidmiologiques sont soumises de nombreuses difficults mthodologiques
mais permettent dvaluer la prvalence de la maladie autour de 0.5 1. Elle est
4 fois plus frquente chez la femme que chez lhomme.
Elle augmente avec lge jusqu 60 ans avec un pic de frquence
maximale entre 35 -55 ans. Elle peut aussi dbuter chez le sujet g ou chez
lenfant, mais par dfinition, la dnomination de PR ne sapplique quaux
patients de plus de 15 ans. Avant cet ge, linflammation articulaire chronique
ralise plusieurs formes (arthrite juvnile, maladie de Still). (7)
La gurison est possible surtout au dbut de la maladie. Les dtriorations
radiologiques concernant 80% des patients, sont prcoces et rapides au cours des
2 3 premires annes dvolution. Lhandicap long terme est svre et
lesprance de vie des polyarthritiques est raccourcie.
Actuellement plusieurs tudes tmoignent dune diminution rcente de
lincidence de la PR, aussi bien aux Etats-unis quen Europe, ce qui pourrait tre
li au dveloppement de la contraception orale ou une amlioration des
conditions dhygine de vie avec diminution de nombreuses maladies
infectieuses. Mais cette baisse pourrait aussi ntre quun artefact li aux
difficults mthodologiques des tudes pidmiologiques.
1
Cette maladie pose un vritable problme de sant publique. Plus de la
moiti des malades se voit oblige darrter toute activit professionnelle en
moins de 5 ans aprs le dbut de la maladie, et dans 10% des cas, la PR
engendre une invalidit grave en moins de 2 ans. La dure de vie des malades
atteints est en moyenne rduite de 5 ans.(8)
III- MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES :
1-Facteurs de risque :
La PR est une affection dont lorigine prcise nest pas connue, cependant
on la classe comme une maladie auto-immune cause de la prsence de signes
biologiques dauto-ractivit. Cest une maladie multifactorielle rsultant de
lintraction entre une combinaison de facteurs gntiques, hormonaux,
environnementaux, neuropsychologiques et immunologiques.
1-1) Le terrain gntique :
Il est surtout connu au travers des Antignes (Ag) dhistocompatibilit
ports par les patients. Prs de 90% des patients atteints de PR sont porteurs des
Ag HLA DR4 (60%) ou DR1 (30%). Il sagit dAg HLA de la classe II qui
participe la raction immune en possdant une fonction de prsentation des
Ag au LT.(8)
1-2) Plusieurs facteurs favorisants ont t identifis :
a) Hormonaux :
La plus grande incidence de la PR chez la femme, avec un sex-ratio dun
homme pour quatre femmes, suggre une implication des hormones dans le
dclenchement de la PR. Les tudes pidmiologiques sont intresses par
linfluence des facteurs hormonaux endognes et exognes dans la survenue de
1
la PR. En effet des tudes ont montr une hypoandrognie relative chez la
femme mais aussi chez les hommes atteints de PR, avec des taux de testostrone
et de dhydropiandrostrone plus bas. Les hormones exognes que ce soit la
pilule contraceptive ou le traitement hormonal substitutif ne modifient pas
lincidence de la PR mais semblent retarder son dbut et sa svrit.(9)
b) En relation avec le SNC :
Ils sont fonds sur la frquence du dbut de la PR aprs un choc psycho-
affectif (accident, deuil, stress) qui peut aussi intervenir dans le
dclenchement de pousses volutives de la maladie (8).
c) Environnementaux :
Les agents infectieux viraux (Epstein-Barr), bactriens (E.coli) et
mycobactriens ont t incrimins dans le dclenchement de la PR. Une
infection commune sur le terrain gntiquement prdispos pourrait dclencher
la maladie par mimtisme molculaire de certains composants de ces agents
infectieux avec des composants de larticulation.(9)
d) Tabagisme :
Le tabagisme est connu pour tre associ la production de facteurs
rhumatodes (FR), ce qui permet de conclure que le tabagisme augmente le
risque de dvelopper une PR. En effet plusieurs tudes ont soulign le lien
potentiel entre lintoxication tabagique et lexistence dun FR confort par la
corrlation entre le FR et les taux sriques de thiocyanates et de nicotine (10).
e) Les facteurs nutritionnels :
Ils ont fait lobjet de nombreuses tudes qui ont montr que le risque de PR
tait multipli par trois chez les gros consommateurs de protines par
1
comparaison aux faibles consommateurs, les apports en vitamine D taient
faiblement associs ce risque. La frquence de la PR est plus faible dans les
pays mditerranens ou lon consomme moins de viande rouge, un rgime de
type mditerranen (riche en fruits et en lgumes, pauvre en viande rouge)
amliore les symptmes de la maladie, ainsi une augmentation leve de viande
rouge augmente le risque de la PR. Cest pourquoi il est recommand de
conseiller aux patients atteints de PR une diminution de leurs apports en viande
rouge ne serait-ce-que pour diminuer la morbidit cardio-vasculaire qui est
augment chez les polyarthritiques (11).
2-Mcanismes lsionnels (figure1) :
Le processus immunopathologique de la PR reste claircir (figure 2),
cependant on peut schmatiquement le dfinir en trois phases (12) :
o Premire phase : phase dinitiation avec migration cellulaire synoviale. Cest une phase non spcifique, dpendant de divers facteurs
environnementaux correspondant cliniquement au rhumatisme
inflammatoire dbutant. Ce rhumatisme peut soit voluer vers la
gurison complte, soit vers la rmission souvent trs prolonge, soit
encore vers un rhumatisme inflammatoire chronique qui correspond la
seconde phase du processus.
o Deuxime phase : elle comporte une inflammation synoviale, un recrutement cellulaire et le dveloppement dune synovite subaigue.
Cest une phase vocatrice du rhumatisme inflammatoire chronique
mais non spcifique.
1
o Troisime phase : elle comporte une angiogense importante, des contacts cellulaires, une prolifration synoviale et lvolution vers la
chronicit et la destruction articulaire. Cette phase, o apparaissent les
destructions osseuses et cartilagineuses irrversibles, est tout fait
spcifique de la PR mais de rvlation tardive (13).
La synovite rhumatode et ses consquences destructrices dcoulent de 4
types de mcanismes (14):
o Mcanismes enzymatiques non spcifiques par production en large quantit denzymes protolytiques (mtalloprotases dont les
collagnases) qui dgradent le cartilage.
o Mcanismes immunologiques mdiation humorale avec production de facteurs rhumatodes (FR) (immunoglobulines anti-IgG) ; danticorps
(Ac) anti-peptides citrullins (anti-CCP).
o Mcanismes immunologiques mdiation cellulaire avec hyperactivit des lymphocytes TCD4 + (inducteurs) dans la membrane synoviale.
o Mcanismes faisant intervenir diverses cytokines en particulier Il-1, TNF et Il-6 par leurs actions sur linflammation et la production
denzymes protolytiques (collagnases, stromlysines), Il-8 par son
action sur les polynuclaires neutrophiles. Les cytokines pro-
inflammatoires jouent un rle pathognique cl sur les processus
dinflammation, de prolifration synoviale et de destruction du cartilage.
Il existe dans larticulation rhumatode un dsquilibre entre les
cytokines action pro-inflammatoire, comme le TNF, lIl-1 et lIl-6
prsentes en excs et les cytokines action anti-inflammatoire,
1
reprsentes par lIl-10, lIl-4, lIl-13, les rcepteurs solubles du TNF
et lantagoniste du rcepteur de lIl-1 (Il-1-RA), qui sont prsents en
quantit insuffisante,ne peuvent bloquer laction des premiers (figure 3).
Il semblerait que le maximum de lsions radiologiques apparat dans les
deux premires annes dvolution de la maladie (15). Il est donc important de
reconnatre une PR au stade de rhumatisme inflammatoire dbutant indiffrenci
(RIDI), didentifier les facteurs pronostiques dvolutivit vers la chronicit et
secondairement vers la destruction articulaire et lhandicap afin de mettre en
place une stratgie thrapeutique adapte au potentiel volutif (13).
Lymphocytes TCD4-Peptides ?-Macrophages (HLA classe II)
1
Figure 1 : Mcanisme gnral hypothtique de la polyarthrite rhumatode.
(16)
1
Figure 2 : Les diffrentes cellules impliques dans la physiopathologie de la
PR et les diffrentes cibles potentielles. (17)
1
Figure 3 : Dsquilibre entre les cytokines pro et anti-inflammatoires dans
la synoviale rhumatode. (18)
2
IV- CLINIQUE :
La PR est un rhumatisme inflammatoire chronique polysynovial, qui
conduit plus au moins rapidement la destruction cartilagineuse et osseuse et
terme, lincapacit fonctionnelle. Il ralise ainsi une atteinte acromlique
tendance symtrique voluant par pousses permettant de dcrire des formes de
dbut, des formes avres et des formes anciennes et squellaires (13).
A- La polyarthrite rhumatode au dbut
1-Signes cliniques
Au cours de la PR, les lsions articulaires destructrices sont le plus souvent
symtriques. La symtrie est habituellement considre comme un signe
caractristique de la maladie (19).
Dans la forme typique, cest une polyarthrite acromlique, ayant une nette
tendance la symtrie.
Ses localisations sont les mains et les pieds, mais elle respecte les
articulations interphalangiennes distales (IPD). Les atteintes sigent aux
poignets, aux mtacarpo-phalangiennes (MCP) et aux inter-phalangiennes
proximales (IPP), mais aussi aux avant- pieds o elles prdominent aux
mtatarso-phalangiennes (MTP). Les douleurs ont un caractre inflammatoire,
avec recrudescence dans la deuxime moiti de la nuit. Elles saccompagnent
dun enraidissement matinal plus ou moins prolong. Larthrite des IPP cause un
gonflement des doigts en fuseau. Au niveau des mains, latteinte prdomine
souvent aux deuxime et troisime MCP, et aux quatrime et cinquime MTP.
Aux arthrites, sont souvent associes des tnosynovites des tendons
extenseurs, du tendon du cubital postrieur ou des flchisseurs des doigts, des
2
tendons des proniers, du jambier antrieur ou postrieur. Ces tnosynovites
peuvent tre inaugurales et responsables de syndromes canalaires : syndrome du
canal carpien ou du tunnel tarsien.(8)
2- Signes radiologiques :
Les radiographies ne peuvent tre une aide au diagnostic prcoce de PR,
que si les destructions surviennent tt dans la maladie. Les rosions sur les
radiographies des mains et des avant-pieds semblent tre le critre le plus fiable
alors que la dminralisation en bande reste non spcifique.(8)
3- Signes biologiques
Cest ce stade de dbut que le bilan biologique est le plus important. Il
faut parfois savoir le rpter. Son but est de :
Confirmer un diagnostic de PR, dj voqu sur les donnes de
lexamen clinique.
Eliminer dautres tiologies de rhumatisme inflammatoire.
Evaluer lvolutivit et rechercher des lments du pronostic.
Au dbut, il existe, dans 80% des cas, un syndrome inflammatoire non
spcifique. Les FR peuvent tre prsents de faon prcoce. Ces signes
biologiques seront dcrits au chapitre suivant. (8)
2
B- La polyarthrite rhumatode un stade avr
1-Signes cliniques
Les douleurs ont un rythme dit inflammatoire avec un drouillage matinal
suprieur 30 min et des exacerbations nocturnes. Laffection volue sur un
mode chronique avec des priodes de pousses au cours desquelles lensemble
des articulations ont tendance gonfler et senraidir. Ces phases durent
quelques semaines.
Lorsque linflammation rgresse, les articulations peuvent devenir instables
et se dformer sous laction des muscles ce qui aboutit parfois des dviations
articulaires.
Cest le stade o co-existent des signes inflammatoires (arthrites et
tnosynovites) et des dformations articulaires. Les mains sont touches dans
90% des cas (8).
1-1) Atteinte des doigts :
Ils sont le sige des dformations caractristiques de la maladie :
- coup de vent cubital ;
-tumfaction des deuximes et troisimes MCP ;
-dformation en col de cygne, en boutonnire, ou en maillet ;
-pouce en Z ; il est important dvaluer la qualit de la pince pollicidigitale
(opposition du pouce aux autres doigts) ;
-atrophie des muscles interosseux. (8)
2
1-2) Atteinte des poignets :
Latteinte du poignet dans la PR est frquente au dbut et peut sintgrer
dans le mode de prsentation de la maladie le plus souvent observ, (70%) sous
forme dune oligoarthrite distale dapparition progressive intressant une ou
plusieurs articulations MTP (surtout le deuxime ou le troisime) ou IPP et le
poignet. En dehors des formes bnignes qui peuvent demeurer en rmission
prolonge, lvolution des lsions du poignet rhumatode se fait le plus souvent
vers une aggravation. Elle peut se faire vers une ankylose qui, si elle se fait dans
une bonne position, laisse au poignet et la main une fonction satisfaisante et
une relative indolence long terme. Cette volution peut aussi se faire vers une
dstabilisation du carpe qui va compromettre fortement la fonction du poignet et
de la main. (20)
1-3) Atteinte des avant-pieds (8) :
Aussi frquente que celle de la main mais souvent plus prcoce, latteinte
des avant-pieds est lorigine de douleur et dhandicap. Il peut sagir dune
dformation du gros orteil en dehors (hallux valgus), du cinquime orteil en
dedans (quintus varus), avec avant-pied triangulaire.
Les orteils peuvent tre dforms avec un coup de vent pronier ou des
orteils en griffe, lorigine de durillons ulcrs par un conflit pied-chaussure.
2
1-4) Atteinte de larrire-pied :
Latteinte de la vote plantaire est responsable dun pied plat valgus
inflammatoire . Une arthrite peut toucher larticulation sous-astragalienne ou
lensemble des articulations du tarse. Les tnosynovites du jambier postrieur,
des proniers latraux ou du jambier antrieur sont frquentes. (8)
1-5) Atteinte du genou :
Latteinte est souvent prcoce, de type hydarthrodiale (avec panchement).
Lpanchement doit tre ponctionn, permettant une analyse du liquide
articulaire. Lhydarthrose peut se compliquer dun kyste poplit, lorigine de
douleurs postrieures ou dun tableau de pseudo-phlbite par compression des
lments vasculaires du creux poplit. La dformation peut se faire en flexum,
lorigine dun retentissement fonctionnnel trs invalidant (8).
1-6) Atteinte de la hanche :
Elle est habituellement tardive et peu frquente au cours de lvolution de
la maladie. Elle ralise une coxite dminralisante avec pincement articulaire
homogne et volue vers la protrusion acbulaire. Elle est source dun handicap
majeur (8).
1-7) Atteinte de lpaule (21) :
La particularit de lpaule rhumatode rside dans la difficult affirmer
cliniquement son caractre inflammatoire. En effet, les douleurs dpaule sont
souvent mal systmatises et peuvent avoir un caractre nocturne lors dune
atteinte purement dgnrative. A linverse, le gonflement articulaire est
rarement visible lexamen en dehors dune arthrite importante ventuellement
accompagne dune bursite lors dune rupture isole sige dune mtaplasie
2
synoviale. De plus les malades ne rapportent pas toujours spontanment les
plaintes lies une atteinte de lpaule. Lincapacit fonctionnelle lie une
atteinte de lpaule rhumatode est la rsultante complexe de la douleur, de la
faiblesse musculaire et de la rduction de la mobilit articulaire.
1-8) Atteinte du coude :
Frquente, elle se traduit par une perte de lextension. La synovite peut
tre le sige dun panchement abondant. Synovite et hydarthrose peuvent tre
responsables dune compression neurologique de voisinage : compression du
nerf cubital au coude (8).
1-9) Atteinte du rachis cervical :
Latteinte de la charnire cervico-occipitale reprsente la principale
localisation rachidienne responsable de cervicalgie dhoraire inflammatoire. La
luxation atlodoaxodienne antrieure est lie la rupture du ligament transverse
rtro-odontodien. Souvent latente cliniquement, elle peut se compliquer de
compression mdullaire. Elle doit tre recherche par des radiographies du
rachis cervical centres sur C1- C2, de profil, avec des clichs en position
neutre, en flexion et en extension. Ces clichs mettent en vidence le diastasis
C1-C2, espace entre le corps de latlas et la dent de lodontode (pathologique
quand il est suprieur 3 mm) (8).
Autres atteintes :
-atteinte de larticulation temporo-maxillaire.
-atteinte de larticulation sterno-claviculaire.
2
2-Signes radiologiques (8)
Cest ce stade que les signes radiologiques sont les plus caractristiques.
Ils associent :
Une dminralisation osseuse piphysaire .
Un pincement articulaire global (par atteinte globale du cartilage)
Des rosions osseuses et des godes sous-chondrales ( la jonction de la
membrane synoviale et de los par action destructrice du pannus
rhumatode).
Des dformations articulaires (subluxation et luxation) par atteinte
tnosynoviale.
A un stade avanc de destruction, il y a disparition de linterligne
articulaire, lvolution pouvant se faire vers le synostose (carpite fusionnante,
tarsite fusionnante).
3-Signes biologiques
Cest la priode au cours de laquelle sont associs un syndrome
inflammatoire et des signes du syndrome dysimmunitaire, domins par la
prsence de FR.
4-Signes histologiques
Cest ce stade que la synovite rhumatode est histologiquement
caractristique avec une multiplication des cellules bordantes (synoviocytes),
des dpts de fibrine en surface, une ncrose fibrinode en profondeur. Des
infiltrats lympho-plasmocytaires prenant une organisation nodulaire, la
2
manire dun organe lymphode. Le manque de spcificit de ces signes ne
permet malheureusement pas de faire de lexamen histologique un lment
diagnostique certain.
C-La polyarthrite rhumatode un stade squellaire :
Cest le devenir de la maladie aprs plusieurs annes volutives.
Les signes cliniques associent des douleurs inflammatoires et des douleurs
mcaniques, secondaires la destruction articulaire. Les synovites sont plus
rares.
Le syndrome biologique inflammatoire est souvent rduit, voir absent. La
PR est teinte. Les signes histologiques synoviaux perdent leurs
caractristiques : la synoviale devient fibreuse, linfiltrat lymphoplasmocytaire
est minime ou absent. Lhistologie nest plus vocatrice de la maladie
rhumatode.
Les traitements de fond sont souvent inefficaces ce stade. (8)
D- Les manifestations extra-articulaires
1-Les signes gnraux
Ils surviennent surtout au dbut, lors de linstallation de la maladie sur un
mode aigu. Ils peuvent ensuite se rpter lors des pousses volutives au cours
desquelles lasthnie est souvent marque. Une fbricule est plus rare.
2-Les nodules rhumatodes
Ils reprsentent la manifestation extra-articulaire la plus frquente de la
maladie.
2
Ce sont des tumfactions sous-cutanes mobiles ou plus rarement
adhrentes uniques arrondies ou polylobes, sigeant lectivement la face
postrieure de lavant-bras et du coude. Ils apparaissent le plus souvent aprs
plusieurs annes dvolution, ils sont trs caractristiques de la PR mais non
absolument spcifiques. Ils peuvent se voir au cours dautres connectivites et
mme de faon isole, en labsence de tout autre maladie (nodulite rhumatode)
(22).
3-Les adnopathies et la splnomgalie :
Les adnopathies sont prsentes dans 30% des cas. Elles sont surtout
palpes aux aisselles, aux gouttires sus-pitrochlennes et aux aines.
Histologiquement, elles correspondent des adnopathies dysimmunitaires sans
signe de malignit (respect des structures ganglionnaires normales). Une
splnomgalie est exceptionnellement rencontre au cours de la PR. Associe
une leucopnie et des ulcres de jambe, elle dfinit alors le syndrome de Felty
(rare : moins de 1% de lensemble des PR) (8).
4-Le syndrome sec :
Cest lassociation de la PR un syndrome de Gougerot-Sjogren qui est dit
alors secondaire. Il est principalement responsable dune scheresse oculaire et
buccale mais peut aussi entraner un large spectre de manifestations systmiques
(23).
5-Les manifestations pleuro-pulmonaires (8):
La pleursie exsudative (1% des cas) est souvent unila
trale. Lpanchement est rarement trs abondant, se manifestant par une
douleur thoracique latrale basse, une toux et une dyspne. Lpanchement est
2
jaune clair, riche en FR, pauvre en glucose. La cellularit est variable, souvent
entre 1000 5000 cellules par mm3 (polynuclaires et lymphocytes). Elle gurit
le plus souvent en moins de trois mois. Spontanment ou sous leffet dun
traitement corticode.
La fibrose pulmonaire interstitielle diffuse reprsente la manifestation
pulmonaire la plus frquente : 5 20% des cas selon les auteurs. La radiographie
montre des opacits rticulo-nodulaires. Les preuves fonctionnelles
respiratoires permettent le suivi de cette fibrose. Elles tmoignent dun
syndrome restrictif avec diminution de la diffusion de loxyde de carbone. Le
lavage broncho-alvolaire montre une augmentation des cellules : polynuclaires
et lymphocytes. La fibrose pulmonaire complique surtout les PR masculines et
son pronostic est souvent svre.
Des nodules rhumatodes peuvent tre dcouverts la radio dans le
parenchyme pulmonaire. Les difficults diagnostiques avec une pathologie
tumorale ou tuberculeuse justifient parfois la ralisation dune biopsie. Ils sont
plus frquents au cours des PR masculines avec FR positifs. Associs une
silicose, ils dfinissent le syndrome de Caplan-Colinet.
6-Les manifestations cardiaques :
Au cours de la PR, latteinte cardiaque nest pas exceptionnelle et peut
intresser les trois tuniques du cur notamment le pricarde. Le bloc
auriculoventriculaire complet est cependant trs rare, il peut sobserver surtout
dans les PR anciennes, rosives et nodulaires. (22)
7-Vascularite rhumatode :
3
Bien que rare, une vascularite peut tre observe au cours de la PR. Il sagit
essentiellement dune vascularite touchant les petits vaisseaux. Latteinte de
laorte est rare mais non exceptionnelle, mise en vidence dans 5% des cas
dune srie autopsique de sujets porteurs de PR. Latteinte peut toucher dautres
territoires que laorte : les artres pulmonaires et les coronaires (24).
Les signes cliniques sont polymorphes :
-signes cutans, les plus frquents : micro-infarctus digitaux, ulcres
cutans, purpura vasculaire, gangrne des doigts et des orteils.
-signes neurologiques : polynvrite, multinvrite sensitivomotrice.
-signes musculaires et digestifs.
-signes gnraux : fivre, amaigrissement.
8- Autres manifestations extra-articulaires
-Syndrome de Raynaud (5 10% des cas)
-Amylose secondaire : complication tardive des PR trs inflammatoires.
-Manifestations oculaires exceptionnelles : sclrite et sclromalacie
perforante (8).
V- BIOLOGIE :
1-Biologie non spcifique :
On retrouve volontiers, en phase de pousse de la maladie, un syndrome
inflammatoire non spcifique. Lhmogramme objective une hyperleucocytose
polynuclaires neutrophiles.
2-Liquide synovial :
3
Ltude du liquide synovial prlev sur une articulation inflammatoire peut
tre intressante au cours de la PR. Ce liquide est de type inflammatoire, riche
en PNN. Le complment articulaire est bas alors que mme le complment
srique est normal (16).
3-Le facteur rhumatode (25):
Les FR sont des auto-anticorps de type IgM le plus souvent, ayant une
activit anticorps dirige contre les IgG humaines ou animales.
Les FR ne sont pas spcifiques de la maladie, ils sont prsents dans le
srum de seulement 80% des patients ayant une PR. Ils sont gnralement
absents au dbut de la maladie et peuvent aussi apparatre au cours de certaines
maladies infectieuses ou inflammatoires.
Ils sont mis en vidence par raction de Waaler-Rose (positivit au-del de
1/30) ou raction de Latex (positivit au-del de 1/80). Dautres tests ont t
dvelopps pour aider diagnostiquer la PR. En effet le test ELISA permettant
didentifier les isotypes du FR semble tre une technique plus sensible et plus
reproductible que les tests dagglutination.
4-Les anti-fillagrines :
Dcrits plus rcemment, les anticorps anti-fillaggrine, les Ac antikratine
(AKA) et anti-prinuclaire (APN), constituent des marqueurs biologiques de la
PR plus spcifiques que les FR et peuvent tre prsents un stade prcoce de la
maladie. Des Ac anti-peptides cycliques citrullins (anti-CCP) de la fillagrine,
ont t dvelopps par Elisa, et ont prsent une sensibilit suprieure celle des
AKA avec une performance voisine de celle des APN (26). Il existe deux types
dAc anti-CCP : anti-CCP1 et anti-CCP2. Les anti-CCP ont une sensibilit de
3
68% et une spcificit de 98% pour les PR tout-venant, mais chez les malades
atteints darthrites rcentes, la sensibilit varie de 40 66%, leur spcificit
serait de 96% dans les PR rcentes avec une lgre supriorit des anti-CCP2
(27). Les auteurs concluent sur lintrt de lassociation des anti-CCP des
symptmes cliniques comme lexistence de douleurs polyarticulaires ou la
notion de drouillage matinal. Ces lments sont susceptibles didentifier les
sujets dveloppant une polyarthrite dbutante et devant ainsi faire lobjet dune
prise en charge rhumatologique spcialise rapide (figure 4) (28).
5-La valeur diagnostique de ces anticorps (29) :
La valeur diagnostique de ces populations dAc a t dtermine partir
dtudes longitudinales prospectives portant sur des malades ayant un
rhumatisme priphrique dbutant. Il en ressort que :
Les FR sont des marqueurs utiles au diagnostic de PR en raison dun
bon compromis sensibilit (50-60%)/ spcificit (85-90%).
Les anti-CCP citrullines ont une spcificit suprieure (95-98%) celle
des FR mais ne sont pas pathognomiques de la PR.
La positivit conjointe des FR et des anti-CCP donne les meilleures
performances en termes de spcificit et de valeur prdictive positive
(98-100%), rendant quasi certain le diagnostic de PR, avec toutefois une
sensibilit nexcdant pas 40-50%. En outre, limage de la
combinaison FR plus Ac anti-CCP, dautres combinaisons pourraient
contribuer au diagnostic de PR comme celle des diffrents isotypes
IgM, IgA et IgG des FR. Ainsi, face une arthrite dbutante, la
3
positivit conjointe de diffrentes populations dauto-Ac apparat
pertinente pour tablir un diagnostic de PR.
3
Figure 4 : Mcanisme expliquant comment les Ac anti-CCP produits
localement pourraient contribuer perptuer linflammation et la
chronicit de larthrite. (30)
3
VI- EVOLUTION, PRONOSTIC :
1-Evolution de la PR :
La PR est une maladie frquente et potentiellement svre. Prs de la
moiti des patients ont un handicap fonctionnel important aprs 10 ans
dvolution, et toutes les tudes sont concordantes pour montrer que la PR rduit
de plusieurs annes lesprance de vie des patients. Cependant, il sagit dune
maladie trs htrogne avec une volution extrmement variable dun patient
un autre. Il existe des formes svres avec soit des atteintes viscrales pouvant
mettre en jeu le pronostic vital, soit des destructions articulaires rapides sources
dun handicap fonctionnel important.
A loppos, il existe des PR bnignes entranant peu ou pas de gne
fonctionnelle et peu ou pas de lsions radiographiques et de dformations (PR
peu tendues ne touchant que quelques articulations, souvent les MCP). La
majorit des formes sont en fait des formes de svrit intermdiaire (31).
Il parat donc important de reconnatre une PR au stade de rhumatisme
inflammatoire dbutant indiffrenci, didentifier les facteurs pronostiques
dvolutivit vers la chronicit et secondairement vers la destruction articulaire
et le handicap afin de mettre en place une stratgie thrapeutique adapte au
potentiel volutif (13).
Au Maroc, trs peu dtudes ont t ralises sur la PR. Celle-ci serait
moins agressive et dvolution moins morbide que dans la population
occidentale. Dans la srie dAlaoui et al, les causes de morbidit de la PR taient
essentiellement non spcifiques, lies aux tares associes et aux effets
secondaires des mdicaments (32).
3
2-Pronostic :
Lidentification de marqueurs pronostiques dans la PR serait dune grande
utilit pour le clinicien afin de modifier son approche thrapeutique. Ceci lui
permettrait de dpister plus facilement les formes fort potentiel volutif,
pouvant justifier demble une thrapeutique agressive, actuelle ou surtout
venir. Ceci lui permettrait galement de mieux grer les formes de PR a priori
plus bnignes, en vitant les traitements potentiellement les plus toxiques et en
diminuant ainsi le risque iatrogne.(31)
Parmi les facteurs prdictifs dvolution vers la chronicit et la destruction
articulaire, on peut citer :
Sur le plan clinique : le dbut un ge jeune, latteinte polyarticulaire
demble, la dure dvolution au-del de trois mois, le handicap
fonctionnel initial reflt par le HAQ et la prsence au dpart des
critres ACR de PR.
Sur le plan biologique : on trouve limportance du syndrome
inflammatoire (VS et surtout CRP), la forte positivit du FR et la
prsence des Ac anti-CCP, en particulier les anti-CCP2 (33).
Sur le plan gntique : la prsence des Ag HLA DR4.
Sur le plan radiologique : la prsence drosions prcoces
lchographie et surtout lIRM.
Enfin, Visser et al (34) a propos rcemment un score composite (score de
Leiden) qui comporte en fait deux scores, lun permettant de prdire lvolution
vers la chronicit, lautre les rosions articulaires. Ce score est calcul sur un
certain nombre de critres cliniques, biologiques et radiologiques.
3
VII- EVALUATION DE LA PR
Lvaluation de la PR sest impose depuis quelques annes, dune utilisation dvolue aux essais cliniques (notamment avec lavnement des biothrapies) une utilisation dans la pratique clinique au quotidien.
En effet, ces nouveaux traitements coteux et qui sont non dnus deffets iatrognes, doivent trouver leurs indications aprs une valuation rigoureuse de la maladie si les mmes outils sont utiliss entre collgues.
1-Evaluation de lactivit de la maladie
Plusieurs outils permettent dvaluer lactivit de la PR. Les critres ACR (20, 50 et 70) et les critres FDA sont souvent utiliss dans les essais cliniques.
1-1Critres ACR (35) :
Les critres ACR ont t proposs en 1993 par le Collge Amricain de Rhumatologie et recommands par les socits scientifiques internationales et lOMERACT (Outcome Measure in Rheumatoid Arthritis Clinical Trial), pour valuer la rponse thrapeutique et indirectement lactivit et de la PR. Pour les critres ACR 20, on doit avoir :
20% damlioration du nombre darticulations douloureuses
20% damlioration du nombre de synovites
20% damlioration de 3 parmi les 5 items suivants :
Evaluation de la douleur par le patient (EVA).
Apprciation globale par le patient (EVA).
Apprciation globale par le praticien (EVA).
Auto-questonnaire valuant le handicap fonctionnel.
3
Marqueur biologique de linflammation.
Pour les critres ACR 50 et 70, il faut avoir respectivement 50% et 70% damlioration dans les diffrents items.
Ces critres ont t dvelopps dans les essais cliniques pour comparer deux groupes de patients. Ils permettent une prsentation graphique simple des rsultats statistiques.
Le compte des articulations douloureuses se fait par le Ritchie traditionnel qui demande un examen lent ce qui nest pas commode en pratique.
1-2 Le DAS :
a) Dfinition
Le questionnaire DAS (Disease Activity Score) (36,37) est un index permettant de suivre lvolution de la maladie. Il est bas sur le nombre darticulations tumfies et darticulations douloureuses la palpation, ainsi que sur la vitesse de sdimentation.
b) Formule utilise pour le DAS
Lintgration pondre du nombre darticulations tumfies et du nombre darticulations douloureuses la pression parmi les 28 articulations choisies, ainsi que la vitesse de sdimentation, calculs daprs lalgorithme, figurent dans le questionnaire destin aux mdecins.
3
DAS=[0,28articulations douloureuses(28)+0,56articulations tumfies(28)+0,7VS]1,08+0,16
c) Interprtation du DAS
Caractristiques
Le DAS est linaire et se situe entre 0 et 10
Population de PR de rfrence Nijmegen :
Moyenne (marge de scurit) (38) : 3,35 (0,32-7,26)
Population de PR de rfrence en suisse :
Moyenne (marge de scurit) : 4,16 (0,16-8,27)
Ecart minimal apprciable
0,6 : cart minimal enregistrable.
0,6-1,2 : cart minimal enregistrable en cas de rponse au traitement (39).
d) Evaluation de lvolution de la maladie
d-1 Utilisation du DAS dans la pratique
DAS Evaluation de la maladie
DAS
d-2 Evaluation de la rponse au traitement
Labaissement du DAS et le niveau de lactivit de la maladie indiquent si
le patient rpond au traitement. La rponse est dfinie comme bonne, modre
ou nulle (40).
DAS actuelDiminution du DAS
>1,2 >0,6 et 1,2 0,6
DAS3,23,25,1
Bonne modre nulleModre modre nulleModre nulle nulle
d-3 Rmission
Abaissement du DAS une valeur stable infrieure 2,0 points.
1-3 SDAI :
Le SDAI (Simple Disease Acivity Index) a t rcemment dvelopp. Cest la somme algbrique de 5 paramtres : le nombre darticulations douloureuses et de synovites (28 articulations sont testes), lvaluation globale du patient et du thrapeute sur lEVA et le dosage de la CRP.
Nous avons alors (41) :
SDAI Evaluation de la PR
SDAI>4020SDAI
b) Validit
Le HAQ reproduit trs exactement la notion de capacit fonctionnelle dans
la ralisation des actes de la vie quotidienne. Il reflte galement, que ce soit
ponctuellement ou pendant lvolution, les lsions organiques morphologiques
(synovite, destructions visibles sur les radiographies) et fonctionnelles (force,
mobilit). Un mauvais score HAQ est important au plan pronostic car il permet
de prdire le risque dune incapacit de travail, la ncessit de mettre en place
une infrastructure plus adapte, voire le dcs du patient (44).
c) Fiabilit
Lauto-valuation du patient est trs fiable aussi bien sur le plan statistique
(reproductibilit) (45), que sur le plan thrapeutique (physiothrapie) (46).
d) Sensibilit
Le HAQ permet galement de mettre en vidence de petites diffrences
considres nanmoins comme importantes par le patient (47)
e) Dtermination du HAQ
e-1) Variables
Le HAQ est compos de 20 questions principales, subdivises en tout en 8
questions sur la capacit fonctionnelle dans la ralisation des actes de la vie
quotidienne. Chacune des questions se situe sur une chelle de 0 3. Si le
patient signale quil doit utiliser un moyen auxiliaire dans lune des questions, le
score slve automatiquement 3.
4
e-2) Formule utilise pour calculer le HAQ
La valeur globale du HAQ est calcule en fonction de la moyenne des vingt
questions. Lindex peut intgrer des valeurs entre 0 et 3 (0 = pas de limitation
des capacits physiques ; 3= limitation extrme).
Pour obtenir un score objectif, un simple programme informatique suffit
(entre des donnes sur des grilles semblables ; calcul du HAQ daprs
lalgorithme programm).
g) Interprtation du HAQ
g-1 Caractristiques
Le HAQ est de type ordinal. Sil double, la limitation fonctionnelle ne
double pas forcment. Linterprtation se base par consquent en premier lieu
sur lvolution de la maladie : progression, rgression ou stabilisation.
Population de rfrence Zurich (45)
Valeur mdiane (quartiles de 25% et 75%) : 1,31 (0,36 ; 1,75)
g-2 Diffrence minimale significative
Les patients valuent leurs capacits fonctionnelles comme meilleures ou
moins bonnes, partir dune diffrence minimale de 0,17 (47).
VIII- TRAITEMENT :
Le traitement de la maladie rhumatode ncessite lutilisation conjointe
dun traitement de fond et dun traitement symptomatique permettant datteindre
la pleine efficacit du traitement de fond.
4
La thrapeutique vise amliorer la symptomatologie douloureuse, lutter
contre linflammation articulaire et systmique et prserver la meilleure
fonction articulaire possible.
1-Traitement symptomatique :
1-1) Rgles dhygine de vie :
On imposera le repos en phase volutive de la maladie, une mise au repos
des articulations atteintes en position de fonction. Une rducation pourra tre
utilise sous forme dune kinsithrapie douce et active.
1-2) Traitement mdicamenteux :
a) Les Anti-inflammatoires non stroidens (AINS) (48) :
Les AINS sont les agents analgsiques utiliss en premire ligne afin
dallger la douleur, la raideur et le gonflement articulaire. Larsenal des AINS
sest enrichi depuis quelques annes par lapparition des anti-cox2 spcifiques
qui semblent moins dltres sur la paroi gastrique que les anti-inflammatoires
traditionnels, avec une diminution significative dulcres et de perforations
digestives. Leur tolrance reste par ailleurs identique celle des AINS
classiques, avec des risques de dcompensation hpatique ou rnale chez le sujet
g.
b) Les corticostrodes (2) :
Les corticostrodes exercent un effet anti-inflammatoire prononc,
certaines tudes sur la PR indiquent galement un ralentissement de la
progression de la maladie, ces mdicaments sont cependant associs un risque
deffets indsirables dpendants de la dose. Leur utilisation long terme doit
tre vite si possible puisquils prsentent un profil de toxicit non ngligeable
4
(diabte, ostoporose, immunosuppression, cataracte, syndrome cushingode).
De faibles doses de corticostrodes (5 7,5 mg/j de prdnisolone ou quivalent)
sont cependant assez souvent utiliss par voie orale en association un inducteur
de rmission. Ils sont aussi utiliss par voie intra-articulaire notamment en cas
de synovite rfractaire au niveau dune articulation.
2- Traitement de fond
a) Traitements de fond classiques :
Les traitements de fond sont efficaces sur les signes cliniques et
biologiques de la maladie et certains apparaissent capables de retarder voire de
stopper la progression des signes radiologiques, ils son capables dans certains
cas de conduire la mise en rmission.
Un traitement de fond est prescrit pendant toute la priode o il apparat
la fois efficace et parfaitement tolr. Certains traitements sont ainsi prescrits
pendant parfois plus de 10 ans, ils ne sont cependant actifs quaprs plusieurs
semaines ou quelques mois de traitement et leur efficacit ne sera pas juge en
rgle avant 3 6 mois dun traitement bien conduit et des posologies correctes.
La dure de prescription dpend de ce que lon appelle le rapport
bnfice/risque.
a-1) Le mthotrexate : (48)
Le mthotrexate (MTX) est lagent de rmission le plus utilis dans le
traitement de la PR compte tenu de son rapport efficacit/toxicit favorable. Il
sadministre de faon hebdomadaire par voie orale ou parentrale (S/C ou IM).
Le traitement dbute une dose de 7.5 10 mg par semaine. Cette dose pourra
tre progressivement augmente jusqu 20 25 mg par semaine. Selon la
4
rponse clinique. Son dlai daction est de 4 8 semaines. Chez la femme, son
utilisation ncessite une contraception efficace compte tenu du risque
tratogne.
a-2) Les antimalariques :
Lhydroxychloroquine est frquemment utilise puisquelle prsente un
faible risque de toxicit. Son dlai daction est de 3 6 mois. La dose
administre est de 200 mg en ne dpassant pas au total 6,5 mg/kg/j.
a-3) Sulfasalazine :
Elle prsente un dlai daction de 1 2 mois. La dose de dpart est de 500
mg par jour, augmente de 500 mg par semaine jusqu une dose maximale de 1
g. Elle est contre indique chez les patients allergiques aux sulfamids.
a-4) Les sels dor :
Cet agent est de plus en plus dlaiss et se prsente maintenant comme une
alternative en cas dchec ou dune contre-indication aux autres agents de
rmission (ex : lorsque le patient prsente une maladie hpatique empchant
ladministration de MTX).
a-5) Leflunomide :
Il prsente un dlai daction de 6 8 semaines. Son efficacit est
globalement comparable celle du MTX. La dose de charge est de 100 mg pour
trois jours suivi dune dose dentretien de 10 20 mg par jour.
Des tudes menes par Calgueneri et al (49), et Mottonen et al (50),
plaident en faveur de la supriorit de la multithrapie par rapport la
monothrapie. Ils ont montr aussi la ncessit dun traitement prcoce.
4
Cependant, le grand intrt de la multithrapie est de permettre un gain de
temps, dans ce sens quen moins dun an, les traitements de fond classiques ont
t utiliss et en cas dchec patent on peut rapidement envisager le passage aux
nouveaux traitements, savoir les anti-TNF. Or le traitement de fond classique
na pas que des avantages. Dans une autre tude, Van Jaarvled (51), a pes le
rapport bnfice/risque des diffrents traitements de fond classiques. Ainsi,
lincidence de survenue de divers effets secondaires pour 100 patients par an est
de 6% pour lhydroxychloroquine, 16% pour les sels dor, 15% pour le MTX et
11% pour lassociation de ces diffrents traitements. Lassociation de plusieurs
traitements de fond ne signifie donc pas ncessairement lassociation de leurs
effets indsirables, ce qui est un argument pour prfrer la multi- la
monothrapie.(13)
b) Nouveaux traitements :
Lamlioration de nos connaissances dans limmunopathologie et la
pathognie de la PR, dune part, le progrs de la biologie molculaire dautres
part, ouvrent de nouvelles possibilits thrapeutiques. A ct des traitements dits
de fond anciennement connus, on tudie depuis quelques annes des
traitements immunomodulants beaucoup plus slectifs. Ils sont dirigs contre un
mdiateur biologique ou une cellule donne. Ces nouveaux mdicaments sont
appels biothrapies ou parfois drogues cibles , parmi ces nouvelles
approches prometteuses on trouve :
b-1) Les inhibiteurs du TNF :
Le traitement mdicamenteux de la PR a considrablement volu ces
dernires annes. Aprs plus de dix ans de rsultats dcevants avec plusieurs
agents biologiques (Ac anti-CD4, antiCD5) sont arrivs sur le march, la fin
4
des annes 1990, les inhibiteurs du TNF (52). Ces inhibiteurs du TNF ont
modifi la prise en charge de la PR. Ils se sont avrs remarquablement actifs
sur lactivit de la maladie au point que dsormais, la rmission est devenue un
objectif accessible ; ils ont aussi dmontr leur capacit freiner voire stopper
latteinte structurale et, partant, amliorer significativement la fonction
articulaire et la qualit de vie.
En outre, grce un meilleur contrle des phnomnes inflammatoires, il
est souvent possible de rduire la posologie des glucocorticodes administrs au
long cours. Dautres bnfices peuvent tre escompts sans quactuellement la
preuve en soit formellement apporte ; ceux-ci concernent le tissu osseux, les
vaisseaux et probablement un bnfice mdicoconomique.
Le dernier consensus de rhumatologie ralis en 2004 (53), stipule quavec
un niveau de preuve lev (figure 6) :
Lindication des inhibiteurs du TNF est la PR active aprs essai dun
traitement de fond efficace dont le MTX est lexemple habituel.
Ces agents peuvent tre associs un traitement de fond pralable ou
remplacer celui-ci ou un autre agent biologique.
La prescription comme premier traitement de fond doit tre limite car
on ignore la toxicit de ces biothrapies long terme ; le cot doit tre
pris en considration.
Quand les traitements de fond classiques sont contre indiqus, les
inhibiteurs du TNF peuvent tre prescrits en premire intention.
Afin de dterminer chez qui et quand proposer un traitement du TNF,
lquation prendre en considration ne doit pas se limiter deux variables
4
savoir lactivit de la PR et latteinte structurale. Il convient dy ajouter le
facteur de temps, cest--dire lanciennet de la PR et donc le nombre de
traitements de fond pralable, mais aussi ladministration ventuelle de
glucocorticodes par voie gnrale (54).
Il y a plusieurs types danticorps anti-TNF, ou bien entirement humain
(adalimumab) ou conservant une partie plus au moins murine (infliximab)
(figure 5).
b-1-1) Linfliximab :
Linfliximab est un Ac monoclonal chimrique. Il est compos de la rgion
Fab dun Ac murin anti-TNF et du Fc dune IgG1 humaine. Il se lie
spcifiquement et avec une forte affinit au TNF membranaire circulant,
neutralisant ainsi son activit biologique. Il sadministre par perfusion
intraveineuse, sa demi-vie est de 10j (55). Il est indiqu dans la PR pour la
rduction des signes et symptmes et aussi pour lamlioration des capacits
fonctionnelles, chez les patients ayant une maladie active lorsque la rponse aux
traitements de fond dont le MTX a t insuffisante. Lefficacit et la tolrance
ont t dmontres seulement en association avec le MTX (56).
b-1-2) Ltanercept :
Ltanercept est un rcepteur soluble du TNF. Cest une protine de
fusion constitue dune partie du rcepteur soluble p75 et dun fragment dune
IgG1 humaine. Il se fixe au TNF circulant, lempchant ainsi datteindre les
cellules et dinduire son activit biologique. Il sagit donc comme un inhibiteur
comptitif des rcepteurs membranaires. Il sadministre par voie sous-cutane ;
sa demi-vie est de 3 4j (55).
5
Il est indiqu en monothrapie dans la PR active de ladulte en cas de
rponse inadquate aux traitements de fond y compris le MTX mais galement
dans la PR svre, active et volutive de ladulte non prcdemment traite par
le MTX (56).
b-1-3) Ladalimumab :
Ladalilumab est le premier Ac monoclonal anti-TNF totalement
humanis fabriqu par gnie gntique (en associant dune part la partie variable
des chanes lourdes et lgres dorigine humaine et dautre part la partie
constante dune IgG1 : K humaine), qui est dirig contre le TNF (57). Il est
indiqu pour le traitement de la PR modrment svrement active de ladulte,
lorsque la rponse aux traitements de fond, y compris le MTX, est inadquate
(58).
5
Figure 5 : les diffrents mdicaments inhibiteurs des TNF. (55)
Figure 6 : Indications des mdicaments anti-TNF dans la PR. (55)
5
b-2) LAbatacept (figure7) (59):
Labatacept est un modulateur de la stimulation du lymphocyte T (LT), cest une protine de fusion forme par le CTLA4 (protine implique dans les voies de co-stimulation) et un fragment dimmunoglobuline (IgG). Il est capable de bloquer les LT sans les liminer ce qui calme laction auto-immune de ces lymphocytes.
Dans une tude de phase II, labatacept est efficace chez les patients atteints de PR active malgr la MTX, entranant la rmission dans 34,8% des cas et amliorant significativement lHAQ. Il est bien tolr.
b-3) Lantagoniste du rcepteur de linterleukine 1 (60) :
Linterleukine 1 (IL-1) est galement une cytokine pro-inflammatoire implique dans la physiopathologie et limmunopathologie de la PR, il a une action surtout locale et prdominante sur linflammation, cest un mdiateur cl de la rsorption osseuse et de la destruction cartilagineuse au cours de la PR. La liaison dIL-1 son rcepteur IL-1R1 est empche par IL-1RA qui est une cytokine existant ltat naturel. Il sagit dun inhibiteur naturel de lIL-1, Anakinra est un IL-1Ra recombinant non glycosyl produit dans E.coli et qui a fait lobjet de plusieurs tudes de phase II et III dans la PR. Sa demi-vie est de 6h, et sa biodisponibilit de 95% aprs injection sous cutane. Il a obtenu en mars 2002 une autorisation par lagence europenne. Il est prconis la posologie de 100 mg par jour en injection sous-cutane. Il na pas t signal dintractions mdicamenteuses particulires. La surveillance des points dinjection permettra dvaluer leffet secondaire le plus frquent. Les contre-indications sont reprsentes par les hypersensibilits aux protines drives de E.coli, au principe actif ou lun des excipients, linsuffisance rnale svre. Ce traitement est viter en cas dinfection volutive.
5
Figure 7 : Lexplosion des biothrapiesun monde aprs les anti-TNF.
(17)
5
b-4) les anti-lymphocytes :
b-4-1) Le Rituximab (MABTHERA)
1) Dfinition :
Le rituximab est un anticorps (Ac) monoclonal chimrique murin humanis
contre le CD20 obtenu par gnie gntique. Il comporte les rgions constantes
dune IgG1 humaine et les rgions variables des chanes lgres et lourdes
dorigine murine (figure 8).
Initialement utilis avec succs dans les lymphomes B svres, le rituximab
a montr son intrt dans certaines affections auto-immunes en permettant de
rtablir la tolrance lymphocytaire B. (61)
Le rituximab est un Ac thrapeutique ciblant slectivement les cellules B,
sans affecter les cellules souches, les cellules pro-B ou les plasmocytes, qui
peuvent donc continuer exercer normalement leur rle protecteur (62). Les
cellules B (figure 9) jouent un rle cl dans la cascade inflammatoire, qui
consiste en une srie de ractions entranant une inflammation de la synovie, une
perte de cartilage et une rosion osseuse caractristique de la maladie. En fait
elles sont de bons prsentateurs dauto-antignes capables dactiver des
lymphocytes T auto-ractifs scrtant diffrentes cytokines : lymphotoxines,
TNF et lIl-10, elles sont galement responsables de la production dauto-
anticorps : FR et anti-CCP (figure 10). (63)
5
Figure 8 : Structure de lAc anti CD20 ou Rituximab. (106)
Figure 9 : Le lymphocyte B dans la synovite rhumatode au carrefour de
limmunit inne et adaptive. (107)
Figure 10 : les principaux rles des lymphocytes B dans
limmunopathologie de la PR. (108)
5
2) Historique et rationnel dutilisation
En 1997, le rituximab tait le premier Ac monoclonal approuv par la
FDA (ladministration amricaine de la scurit alimentaire et pharmaceutique)
pour le traitement des lymphomes. Actuellement, plus de 500.000 lymphomes B
non hodgkiniens de type folliculaire ou des lymphomes plus agressifs
(lymphomes B grandes cellules) ont t traits.
Initialement, il avait t observ que la PR samliorait chez les patients
ayant dvelopp un lymphome trait par anti-CD20. En fait, cest en 2001
quEdwards et Cambridge (64) ont dcrit les 5 premiers patients, atteints de PR
rfractaire au traitement conventionnel, traits par le rituximab. Tous les 5
patients ont eu une excellente rponse clinique, de type ACR 70 chez 3 dentre
eux.
Deux autres tudes ouvertes ont confirm ces rsultats et ont montr que le
rituximab reprsente un progrs thrapeutique majeur dans le traitement de la
PR grce son efficacit et sa bonne tolrance.
3) Molcule CD20 : la cible
Le CD20 est un marqueur trs spcifique des lymphocytes B (LB), exprim
en grande quantit la surface des lymphocytes pr-B et de LB matures (figure
11). En revanche, il nest pas exprim la surface des souches
hmatopotiques, des cellules pro-B ni des plasmocytes sauf pour un petit
contingent ou dans des circonstances pathologiques (comme pour certains
plasmocytes mylomateux). En effet, prs de 20% des plasmocytes de donneurs
sains peuvent exprimer des quantits variables de CD20. Cette population
pourrait correspondre des plasmocytes moins matures de type plasmoblastes
5
qui ont la particularit de produire des IgM (65). Chez lhomme, son expression
la surface des LB mmoire reste un sujet controvers, mais il est possible
quau moins une partie dentre eux exprime le CD20. De faon beaucoup plus
marginale, le CD20 est exprim pour une faible quantit (25%) de LT (66).
Malgr de nombreuses tudes, le rle physiologique de CD20 est assez mal
connu. Le CD20 est une phosphoprotine transmembranaire de 33 37 KDa
(figure 12) qui pourrait participer la rgulation des flux calciques, son
activation par des Ac (dont le rituximab) dirigs contre sa portion
extramembranaire (capables dinduire un cross link ) induit la transduction
dun signal aboutissant lactivation de la diffrenciation du LB.
Il a t dmontr que la portion intracellulaire de CD20 comprend de
multiples protines kinases de la famille SRC (Lyn, Fyn, Lck) (67,63), cette
activation va induire via le PLC-y lactivation de la PIP3 (qui gnre linositol-
triphosphate) la voie des MAP-kinases et la voie de la protine-kinase (PKC).
Cette activation est dpendante de la rpartition de la densit membranaire
en CD20, cette rpartition membranaire (clustering) semble fondamentale car il
a t montr quaprs la fixation du ligand du CD20, on observe une
diffusion rapide du CD20 au sein des radeaux lipidiques (lipid raft).
Cette redistribution au sein de cette vritable synapse immunologique se fait de
faon assez similaire aux rcepteurs lAg de LB (BCR) suggrant une
coordination entre les signaux intracellulaires induits par ces deux structures. Il
est intressant dobserver que ces modifications pourraient tre lune des
explications leffet persistant de la rponse au rituximab (68,69).
Nanmoins, ces donnes concernant lactivation via CD20 doivent tre
analyses prudemment car dune part les cellules tudies sont soit des lignes
5
cellulaires, soit des cellules tumorales lymphodes et trs rarement des LB
normaux , dautre part, le ligand naturel du CD20 ntant pas connu, son
activation est toujours obtenue avec des systmes artificiels utilisant des Ac
capables de fixer (ou cross-linker ) le CD20. (70)
En rsum, le CD20 est une bonne cible thrapeutique pour les raisons
suivantes :
Le CD20 est exprim en assez grande quantit la surface cellulaire et
il ne semble pas scrt ou libr dans la circulation par protolyse
membranaire. Aprs fixation avec un anti-CD20, le complexe
CD20/antiCD20 peut tre internalis, mais ce phnomne est assez
marginal et nentranant pas sa disparition durable. Nanmoins, dans la
leucmie lymphode chronique (LLC), il a t dmontr rcemment que
la fixation du rituximab peut entraner une disparition transitoire du
CD20 membranaire (65,71). Cependant, ce phnomne na t observ
quin vitro. Reste savoir sil y a une pertinence in vivo, notamment
dans dautres maladies en dehors de la LLC.
Cest un marqueur prsent sur les LB, mais absent sur les cellules
souches et la grande majorit des plasmocytes, ce qui permet de
maintenir un taux dIg relativement stable et dviter potentiellement
certaines infections, en effet il nest pas immunosuppresseur T et non
neutropniant la grande diffrence de lalemtuzumab. (61)
5
Figure 11 : place des antignes de surface au cours de la maturation des
lymphocytes B. (109)
Figure 12 : La chane phosphoprotine transmembranaire du CD20. (110)
6
4) Mcanisme daction du rituximab :
Le rituximab est un Ac monoclonal chimrique spcifique pour le CD20
humain. Il est form des rgions variables murines anti-CD20 fusionnes avec
des fragments constants dune chane lourde humaine IgG-1 associ une
chane lgre kappa. La portion Fc de lIgG humaine a t slectionne pour sa
capacit fixer le complment (figure13) et entraner une cytotoxicit de type
ADCC.
Les principaux mcanismes daction du rituximab ont t tudis dans ces
lymphoprolifrations (72-73).
Schmatiquement, il existe trois mcanismes permettant de dtruire les LB
tumoraux :
Lapoptose
La cytotoxicit complment-dpendante ou CDC
La cytotoxicit cellulaire anticorps-dpendante ou ADCC.
6
Figure 13 : Intraction de lAc (Rituximab) avec lAg (CD 20). (110)
a) Lapoptose (figure 14) :
Le rituximab est capable dinduire lapoptose en particulier dans la
leucmie lymphode chronique (LLC) (74). Cette apoptose ne semble pas
dpendante de la voie du TNF (TNF R1) et de la voie Fas/Fas L mais plutt de
la voie mitochondriale (cytochrome C) aboutissant lactivation de la caspase 3.
Dans un modle cellulaire trs particulier (ligne lymphode 2 F7 drive dun
lymphome de Burkit li au VIH), il a t dmontr que le rituximab tait capable
de rduire lexpression de Bel-2 par la synthse autocrine dIL-10 et celle
dautres molcules anti-apoptiques (XIAP, Mcl-1) (75).
En conclusion, limportance de lapoptose comme mcanisme effecteur du
rituximab reste encore hypothtique, dpendant probablement de la cellule cible
et du type dAc monoclonal anti-CD20 utilis. Ainsi, le tositumomab (IgG2a
anti-CD20) na pas les mmes proprits effectrices que le rituximab (76).
6
b) La cytotoxicit dpendante du complment ou CDC (figure15) :
La CDC permet dexprimer la lyse cellulaire par une activation du
complment via la portion Fc de rituximab. Ce phnomne, dmontr in vitro, a
certainement une pertinence in vivo, mme si sa corrlation avec lefficacit
clinique est discutable (77). De plus lactivation de complment pourrait aussi
expliquer certains effets indsirables. (78)
La rgulation de ce mcanisme est lie aux protines inhibitrices du
complment, en particulier CD35 ou CR55 (complment receptor type1), CD46
ou MCP (membrane cofactor protein), CD55 ou DAF (Decay Accelerating
Factor) et CD59 ou MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis).
Ltude de lexpression de ces protines inhibitrices du complment peut
prdire in vitro lefficacit de la CDC induite par le rituximab, mais la
corrlation avec lefficacit clinique est discute.
6
Figure 14 : Apoptose induite par le rituximab (anti-CD20). (61)
La sensibilit la CDC semble galement lie dautres phnomnes
notamment la mobilit de la molcule CD20 dans les radeaux lipidiques
( lipid raft ) et certaines protines kinases (PKC, PKA) (68).
c) La cytotoxicit cellulaire dpendante des Ac ou ADCC (figure16) :
Cette cytotoxicit seffectue par diffrentes cellules (monocytes,
macrophages, cellules NK et aussi polynuclaires) capables de fixer la portion
Fc du rituximab. Cette fixation seffectue par les rcepteurs des portions Fc (Fc
gamma-receptor) dont il existe trois formes : des rcepteurs activateurs de haute
affinit (Fc gamma-RI ou CD64) et de faible affinit (Fc gamma-RIIIA ou
CD16) et des rcepteurs inhibiteurs (Fc gamma-RIIB ou CD32). Ces rcepteurs
6
Figure 15 : Cytotoxicit dpendante du complment (CDC ou complement dependant cytoxicity) induite par le rituximab
(anti-CD20). (61)
ont un rle majeur comme lillustre le fait que les souris dficientes en Fc
gamma-RIIB sont hypersensibles au mcanisme dADCC. (79)
Ainsi le polymorphisme de ces Fc gamma rcepteurs est susceptible de
moduler lefficacit du rituximab, ce qui est lun des premiers exemples de
pharmacognomie prdictive.
Dans les maladies auto-immunes, un travail publi rcemment a dmontr
que le polymorphisme de Fc gamma-RIIIA (158 V/158V) pourrait moduler la
dpltion en LB. En revanche il na pas t observ de corrlation avec le
polymorphisme de Fc gamma-RIIA. Cette ADCC semble aussi dpendante du
complment. (61)
6
Figure 16 : cytotoxicit cellulaire dpendante des anticorps (ADCC ou antibody dpendant cellular
cytoxicity) induite par le rituximab. (61)
5) Potentiel du rituximab dans la PR :
Edwards et Cambridge ont dcrit les 5 premiers patients, atteints de PR
rfractaire au traitement conventionnel, traits par rituximab (64). Le traitement
associait un peu comme la chimiothrapie dun lymphome, 4 perfusions
hebdomadaires du rituximab (initialement 300 mg, puis 60 mg) associes 2
perfusions de cyclophosphamide (CTX) (750 mg) et une corticothrapie per os
(30 60 mg/jour). Les 5 patients ont eu une excellente rponse clinique, de type
ACR 70 chez trois dentre eux. Cette efficacit est maintenue au moins 6 mois et
2 patients ont t retraits aprs 34 et 49 semaines, permettant nouveau une
excellente rponse (ACR 70).
Ces rsultats ont t confirms par deux autres tudes ouvertes comprenant
chacune 22 patients (dont les 5 patients de la premire tude ouverte) et lautre 5
patients atteints de polyarthrite rfractaire au traitement conventionnel (dont le
mthotrexate (MTX)). Ces deux tudes, menes selon un schma comprenant
aussi du cyclophosphamide et des corticodes ont permis dobserver une
efficacit comparable la premire tude pilote (80). Des donnes de suivi de
ltude de Leandro et al (81), ont t prsentes rcemment permettant
dobserver que le taux dauto-anticorps, en particulier les FR et les anti-CCP
baissent significativement (notamment les IgA et IgG), alors que le taux dAc
anti-microbien (anti-ttanos, anti-pneumocoque) nest pas modifi.
Paralllement, les taux dIg (IgG, IgA, IgM) diminuent lgrement mais
cette rduction nest pas significative sauf chez quelques patients (de lordre de
10%). Les LB rapparaissent progressivement aprs avoir t indtectables dans
le sang priphrique en moyenne pendant 8,4 mois. Cette reconstitution prcde
6
la rapparition des auto-Ac avec, dans prs de 80% des cas, une rechute clinique
survenant 0 17 mois aprs la rapparition des LB (82).
Dans une autre tude ouverte, 7 patients atteints de la polyarthrite
rfractaire aux traitements conventionnels et linfliximab ont t traits par le
rituximab (sans CTX et corticodes). Tous les patients ont rpondu au
traitement, mais lefficacit semble moindre avec seulement 3 patients qui ont
eu une rponse ACR 20.
Autres tudes effectues sur le rituximab :
a) ETUDE PHASE IIa :
Rcemment, ont t publis les rsultats de ltude randomise la plus
intressante (tude phase IIa), comparant leffet du rituximab un placebo chez
les patients ayant une PR rsistante au MTX (83). Au total, 161 patients ont t
inclus rpartis en 4 groupe : le groupe A : poursuite du MTX seul, le groupe B :
rituximab seul (2 1g j1 et j15), le groupe C : rituximab (2 1g j1 et j15) et
CTX (2 750mg) et le groupe D : rituximab associ une poursuite du MTX.
Ce traitement tait associ une corticothrapie les deux premires semaines
(une semaine 1 mg/kg et la deuxime 0,5 mg/kg).(figure17).
Le protocole dtude (figure18) montre que lassociation rituximab + MTX
offre une bonne tolrance et savre plus efficace que lassociation rituximab +
CTX ou rituximab seul ou MTX seul.
6
Figure 17 : Schma des 4 rgimes de traitement au cours de la phase IIa.
Figure 18 : Le protocole dtude : disposition de tous les patients traits
24 et 48 semaine. (83)
6
A six mois, lanalyse dune cohorte intermdiaire de 122 patients a aussi
dmontr une efficacit spectaculaire de lassociation rituximab + MTX avec
prs de 50% de rponse ACR 50 (figure 19). Le suivi 1 an de cette tude
randomise a confirm le maintien de lefficacit clinique, mais il manque pour
linstant les rsultats concernant lefficacit structurale.
Figure 19 :Rponse ACR 6 mois dans une cohorte intermdiaire de PR
rfractaires aux traitements de fond, traits par rituximab seul ou associ
au MTX ou CTX compar au MTX seul (tude contrle randomise).
A six mois, il y a eu 11 vnements indsirables srieux, rpartis dans les
diffrents groupes dont 4 infections svres : 1 dans le groupe MTX seul et 2
(bronchopneumonie) dans le groupe rituximab.
Ces rsultats sont extrmement sduisants suggrant lefficacit du
rituximab et la bonne tolrance dun Ac monoclonal anti-CD20 dans la PR.
6
En effet, lefficacit thrapeutique dune seule cure de rituximab
(particulirement en association avec le MTX) permet une amlioration
significative chez les patients ayant une PR svre, sropositive et active, cette
amlioration pourrait se maintenir pendant deux trois ans.(84) (figure 20)
Figure 20 :Rponses ACR dune seule cure du Rituximab associ au MTX
maintenues 6 mois, 1 an et 2 ans. (84)
b) ETUDE DANCER :
DANCER (Dose- Ranging Assesment Internationel Clinical Evaluation of
Rituximab in Rheumatoid Arthritis) est une tude phase IIb du rituximab dont
les rsultats viennent dtre prsents dans le Congrs Europen de
Rhumatologie Vienne (EULAR, 8-11 juin 2005). Cest une tude randomise
en double aveugle qui value lefficacit et linnocuit de diverses doses du
rituximab et de glucocorticodes en combinaison avec le MTX chez des patients
qui navaient pas rpondu un traitement prcdent avec un ou plusieurs
7
antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), et rpondaient de
manire inadquate au (MTX) (85). Dans cet essai multifactoriel (selon un
schma 33), 465 patients (tableau 1) sous MTX et ayant dj reu plusieurs
mdicaments diffrents et/ou des biothrapies (anti-TNF) ont t rpartis en
neuf groupes de traitement. Ils ont reu, j1 et j15, soit 500 ou 1000 mg de
rituximab, soit un placebo associ ou non des corticodes selon trois options
possibles (placebo, prmdication par 200 mg de mthylprednisolone IV seule
ou prmdication IV + 60mg/j de prednisone per os de j2 j7 puis 30 mg de
prednisone de j8 j14). (figure 21)
En moyenne, les patients inclus avaient 21/33 articulations atteintes, un
DAS= 6,8, en moyenne 15,5 mg de MTX par semaine et une PR voluant depuis
environ 10 ans. Le critre principal de ltude a t le critre ACR 20 24
semaines. Il est noter que les arrts prmaturs de traitement ont t de 35%
dans le groupe rituximab 2 500 mg et 14% dans le groupe 2 1000 mg. Les
premiers rsultats de DANCER montrent un effet trs significatif du rituximab
(p
les critres de bonne rponse de LEULAR. La plus forte dose de rituximab est
apparue plus efficace sur les critres les plus exigeants comme notamment la
rponse ACR 70, avec 20% de lincidence des infections a t faib
