RR 130

JBHsanté D e l ’ i n f o r m a t i o n à l a f o r m a t i o n d u s p é c i a l i s t e d e l ’ a p p a r e i l l o c o m o t e u r

ISS

N:1

27

9-5

69

0

RéfleXionsRéfleXions

4Crédits

FMCpar an

130juin2010

Tome 14

PodologieOstéonécrose des sésamoïdes

MéthodologieLes biais de sélection

Maladies raresMaladie de Gaucher

Actualités ECCEO 2010Morceaux choisis

Congrès FRIFFédération de Rhumatologied’Ile de FrancePrésident : Dr P.H. Benamou4 et 5 février 2011Automobile Club de France

Coordination scientifique :

Isabelle Legroux-Gérot

D o s s i e r

Ostéoporosecortisonique

Nouvelles données pathogéniques -modalités thérapeutiques

Nouveautés thérapeutiquesen 2010

Propositions de stratégiesthérapeutiques et de prévention

2 N°130 - Tome 14 - juin 2010 - RéfleXions Rhumatologiques

Auto-évaluation

O S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U E

Les éléments de réponse aux questions posées se trouvent bien entendu au sein des différents articles …mais aussi à la fin du dossier, avec réponses et commentaires, aujourd’hui en page 4

1 Parmi les propositions suivantes concernant la perteosseuse sous glucocorticoïdes, laquelle (ou lesquelles)vous semble(nt) exacte(s) :

A- elle est liée seulement à la durée de la prise ;B- elle est nulle pour des doses modérées inférieures à

7.5 mg/jour ;C- elle prédomine sur l’os trabéculaire ;D- elle est en partie réversible à l’arrêt du traitement ;E- elle est liée essentiellement à l’augmentation de la

résorption osseuse.

2 Parmi les propositions suivantes concernant le risque defracture lié à l’ostéoporose cortisonique, laquelle (oulesquelles) vous semble(nt) exacte(s) :

A- il ne dépend pas de la DMO initiale ;B- il est corrélé à la dose cumulée de glucocorticoïdes ;C- il est précoce, majoré dès le 6ème mois de traitement ;D- il n’est pas réversible à l’arrêt du traitement ;E- il apparaît pour des valeurs de DMO plus élevées que

les chiffres rapportés dans le cadre de l’ostéoporose post-ménopausique.

3 Parmi les propositions suivantes concernant lesmécanismes de la perte osseuse sous glucocorticoïdes,laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) :

A- l’hyperparathyroïdie secondaire à la carence calciquejoue un rôle majeur ;

B- les glucocorticoïdes sont responsables d’unediminution de la force musculaire ;

C- l’ostéocalcine circulante augmente lors d’untraitement par glucocorticoïdes ;

D- les glucocorticoïdes diminuent l’absorptionintestinale du calcium ;

E- les glucocorticoïdes entraînent une apoptose précocedes ostéocytes.

4 Parmi les propositions suivantes concernant letraitement de l’ostéoporose cortisonée par les bisphospho-nates, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) :

A- le risédronate réduit de 70% l’incidence des fracturesvertébrales à 1 an chez des patients recevant une corticothé-rapie prolongée ;

B- les bisphosphonates hebdomadaires sont remboursésdans l’ostéoporose cortisonique ;

C- le mécanisme d’action des bisphosphonates expliqueleur efficacité dans l’ostéoporose cortisonique ;

D- l’efficacité de l’acide zolédronique est démontréedans la prévention secondaire (traitement de l’ostéoporosecortisonique) mais pas primaire (prévention) ;

E- l’acide zolédronique permet une augmentation signifi-cative de la DMO lombaire à 1 an par rapport au risédronate.

5 Parmi les propositions suivantes concernant letraitement de l’ostéoporose cortisonée par laparathormone, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt)exacte(s) :

A- dans l’ostéoporose cortisonique, un traitement partériparatide permet l’obtention d’une augmentation de lamasse osseuse rachidienne plus conséquente que l’alen-dronate ;

B- l’essai comparant les 2 molécules précédentesmontre une diminution significative de l’incidence desfractures non vertébrales sous tériparatide ;

C- la durée du traitement est de 18 mois ;D- le traitement est remboursé quels que soient les

antécédents fracturaires du patient ;E- les mécanismes d’action de la molécule et la

pathogénie de l’ostéoporose cortisonique confèrent autériparatide un important intérêt potentiel.

3N°130 - Tome 14 - juin 2010 - RéfleXions Rhumatologiques

I s a b e l l e L e g ro u x - G e rot

D é p a r t e m e n t U n i v e r s i t a i r e d e R h um a t o l o g i e , C H U L i l l e , 5 9 0 3 7 L i l l e C é d e x

Editorial

Ce dossier thématique est consacré à l’ostéoporose cortisonique. C’est en effet la première étiologie des ostéoporosessecondaires. L’épidémiologie de cette affection reste très importante compte tenu de la prise en charge récente de nouvellespathologies, notamment les greffes des insuffisants hépatiques ou rénaux qui nécessitent une corticothérapie chez des

patients fragilisés. Le risque de fracture dans cette population reste très élevé.Les mécanismes et les conséquences de l’atteinte osseusesont de mieux en mieux connus. La notion d’une altérationinitiale prédominante de la fonction ostéoblastique a largementété démontrée et la découverte du LRP5 a permis de mieux

comprendre cette atteinte. Malgré tout, l’ostéoporose cortisonique reste sous-diagnostiquée et sa prise en charge insuffisante.Pourtant de nouvelles molécules dont le tériparatide et l’acide zolédronique ont vu leurs conditions de remboursement s’élargirà cette indication.Par ailleurs, l’examen de dépistage que constitue la densitométrie osseuse est bien sûr depuis plusieurs années remboursé danscette indication en cas de corticothérapie prolongée en cours ou passée (soit une prise de glucocorticoïdes de plus de 7.5 mg/jpendant au moins 3 mois).Dans ce dossier, nous aborderons l’épidémiologie et les mécanismes pathogéniques de la perte osseuse dans l’ostéoporose corti-sonique. Nous referons également le point sur les différentes thérapeutiques possibles et Cécile Wibaux détaillera les nouvellesdonnées concernant le tériparatide et l’acide zolédronique. Nous terminerons par les recommandations qui ont été proposéesaux cliniciens pour la prise charge de cette pathologie.

O s t é o p o r o s e c o r t i s o n i q u e

J a c qu e s H a l i m i - P a r i sAvant-propos

La dernière vague d’enquête de lecture et d’audience du CESSIMvient de tomber. 13 titres de presse dont été analysés, dont bien entendu votre publication, Réflexions Rhumatologiques.

Sur les 6 questions posées, Réflexions Rhumatologiques est 5 fois sur 6, deuxième (et 1 fois première). Nous sommes de surcroîtla seule revue sur 13 à être toujours dans le duo de tête.

• lecteurs réguliers (fréquence de lecture) 55,6 % 2ème

• lecture au numéro moyen LNM 60 % 2ème

• ratio (LNM/lecture 12 mois) 0,68 1ère

• nombre de reprises en main par numéro 2,22 2ème

• durée de lecture 30,8 mn 2ème

• attachement au titre 87,3 % 2ème

Merci à vous, lecteurs depuis près de 15 ans de votre fidélité ! Merci aussi évidemment à nos différents Rédacteurs et à nos 3Rédacteurs en Chef, qui par leur clarté pédagogique et leurs articles scientifiques et pratiques garantissent une FMC de grandequalité. Merci enfin aux annonceurs de l’Industrie Pharmaceutique qui y trouvent une certitude de visibilité et donc de mémorisationpour leur produit. Merci à chacun d’entre vous de faire de Réflexions Rhumatologiques une véritable revue française de référence !

R é f l e x i o n s R h u m a t o l o g i q u e st o u j o u r s p l u s l u e !


Auto-évaluationRéponses au test de lecture

O S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U E

Réponses :

1 : Réponses exactes : C et D. La perte osseuse semble liée à la dose et à la durée de la corticothérapie et donc à la dose cumulative. L’hypothèseselon laquelle de faibles doses de glucocorticoïdes demeurent inoffensives ne reçoit aucune confirmation ; chez des femmes ménopauséesatteintes d’une polyarthrite rhumatoïde, une corticothérapie de l’ordre de 7.5 mg/jour s’accompagne d’une diminution significative de ladensité minérale osseuse (DMO). Moins importante en secteur cortical que trabéculaire, la perte osseuse est partiellement réversible à l’arrêt dutraitement et résulte essentiellement d’une réduction de la formation osseuse.

2 : Réponses exactes : B, C et E. La DMO initiale figure parmi les autres facteurs (dose quotidienne de corticoïdes, statut ménopausique, nombrede fractures prévalentes, pathologie traitée…) prédictifs de fracture. Encore corrélée à la dose cumulée de corticoïdes, l’élévation du risque defracture est observée dès le 6ème mois de traitement et diminue 3 mois après l’arrêt, même après des traitements prolongés. Différentesanomalies qualitatives au demeurant mal connues et ne semblant pas correspondre qu’à des altérations micro-architecturales expliquent lasurvenue de fractures pour des valeurs de DMO plus élevées qu’au cours de l’ostéoporose post-ménopausique et un seuil diagnostique dedéfinition de l’ostéoporose cortisonique correspondant à un T-score de - 1.5 serait plus pertinent.

3 : Réponses exactes : B, D et E. Secondaire à une diminution de l’absorption intestinale du calcium et à une augmentation de l’excrétion urinairecalcique induites par les corticoïdes, l’hyperparathyroïdie secondaire classiquement incriminée dans l’augmentation de la résorption osseuseest actuellement remise en cause. A l’inverse de ce qui est observé au cours de l’hyperparathyroïdie primaire, les marqueurs de formationosseuse, dont l’ostéocalcine, diminuent au cours d’un traitement par glucocorticoïdes. Cette baisse résulte d’une diminution de l’ostéofor-mation à laquelle concourt entre autres une apoptose précoce des ostéocytes. Le risque de chute est majoré par l’effet des corticoïdes sur lemuscle.

4 : Réponses exactes : A et E. Le regroupement de 2 études contrôlées permet effectivement d’objectiver une réduction significative de 70% del’incidence des fractures vertébrales à 1 an chez les patients recevant une corticothérapie prolongée et traités par risédronate. Les autorisa-tions de mise sur le marché dans cette indication concernent les formes quotidiennes de l’étidronate, de l’alendronate et du risédronate. Lapathogénie de l’ostéoporose cortisonique prédominant sur la diminution de l’ostéoformation n’explique pas complètement la bonne efficacitéde ces thérapeutiques, mais des travaux récents suggèrent un effet de prévention de l’apoptose des ostéocytes. L’étude Horizon, randomisée etcontrôlée en double aveugle conclut à la non-infériorité de l’acide zolédronique par rapport à l’acide risédronique sur la DMO lombaire dans les2 sous-populations incluses, « traitement » et « prévention ». L’analyse des résultats objective par ailleurs une augmentation significative de laDMO lombaire à 1 an en faveur de l’acide zolédronique par rapport à l’acide risédronique.

5 : Réponses exactes : A, C et E. L’étude pivot contrôlée, randomisée et réalisée en double aveugle objective une augmentation de DMO signifi-cativement plus importante sous tériparatide que sous alendronate, que ce soit au rachis ou à la hanche totale. En l’absence de différence entreles 2 groupes quant à l’incidence des fractures non vertébrales, le taux de nouvelles fractures vertébrales s’avère significativement moindresous tériparatide que sous alendronate. Sur les bases de cette étude, le tériparatide est remboursé dans la prise en charge de l’ostéoporosecortisonique chez les hommes et les femmes à haut risque fracturaire, c’est-à-dire en présence d’au moins 2 fractures vertébrales. En l’absencede données d’efficacité anti-fracturaire au-delà d’1 an et demi, le remboursement est limité à 18 mois de traitement. L’injection intermittente deparathormone favorise la formation osseuse qu’inhibent les glucocorticoïdes, ce qui rend logique l’utilisation de ce traitement d’un point de vuepathogénique.


3 Edito : Ostéoporose cortisonique —————————— Isabelle Legroux-Gerot

Avant-propos : Réflexions Rhumatologiques toujours plus lue ! —— J. Halimi

DOSSIER

Ostéoporose cortisonique

6 Nouvelles données pathogéniques - modalités thérapeutiques(hormis acide zolédronique et tériparatide) ————— Isabelle Legroux-Gérot

12 Nouveautés thérapeutiques en 2010 ———————————— Cécile Wibaux

15 Propositions de stratégies thérapeutiques et de prévention I. Legroux-Gérot

Podologie

18 Ostéonécrose des sésamoïdes ———————————————— Eric Thomas

Méthodologie

20 Les biais de sélection ————————————————— Jean-Marie Berthelot

Maladies rares

25 Maladie de Gaucher ————————————————————— Patrick Cherin

Actualités ECCEO 2010

28 Morceaux choisis ———————————— Adamah Amouzougan, Pierre Khalifa

Symposium

31 L’apport de Cimzia® dans la prise en charge de la PRJournées nationales de Rhumatologie - Saint-Malo, Mai 2010 ——————— Pascal Hilliquin

Congrès

32 La goutte, pas si facile ? ——————————————————— Véra Lemaire

Réflexions d’artistes

34 Philippe Francq et Largo Winch font la fête ! ————————— Patrick Sichère

19 Abonnement

27,35 Rencontres...

éléments joints : N° hors série ECCEO

S O M M A I R E

Les articles de “Réflexions Rhumatologiques” reflètent l’opinion des auteurset n’engagent en aucune façon la responsabilité de la Société éditrice.Aucun article publié dans ce numéro ne peut être reproduit quels quesoient la forme et les procédés sans l’autorisation expresse de l’éditeur.

Adhérent au CESSIM

C O M I T É S C I E N T I F I Q U E

M. AUDRAN, Angers

B. BANNWARTH, Bordeaux

A. CANTAGREL, Toulouse

G. CHALES, Rennes

M. DOUGADOS, Paris

L. EULLER-ZIEGLER, Nice

F. EULRY, Paris

R. GHOZLAN, Paris

A. KAHAN, Paris

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P. LE GOFF, Brest

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Directeur de la publication : Dr Jacques HALIMI

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ISSN : 1279-5690

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Dépôt légal : 2ème trim. 2010

COMITÉ DE RÉDACT IONET DE LECTURE

Dominique BARON, Lannion

Jean-Marie BERTHELOT, Nantes

Patrick CHERIN, Paris

Roland CHAPURLAT, Lyon

Bernard CORTET, Lille

Philippe DUPONT, Paris

Pascal HILLIQUIN,Corbeil Essonnes

Pierre KHALIFA, Paris

Hervé de LABAREYRE,Les Lilas

Françoise LAROCHE, Paris

Véra LEMAIRE, Paris

Thierry LEQUERRÉ, Rouen

Marc MARTY, Créteil

Othmane MEJJAD, Rouen

Edouard PERTUISET,Cergy-Pontoise

Christian ROUX, Nice

Jérémie SELLAM, Paris

Patrick SICHÈRE, Paris

Elizabeth SOLAU-GERVAIS,Poitiers

Christophe THÉPOT,Corbeil Essonnes

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Eric TOUSSIROT, Besançon

Bernard VERLHAC, Paris

Jean VIDAL,Issy les Moulineaux

Rédacteurs en chef : Didier CLERC, Le Kremlin Bicêtre

Bernard CORTET, Lille

Pascal HILLIQUIN, Corbeil Essonnes


Depuis 1950, date de la 1ère utilisation des glucocorticoïdes par Hench chezune femme atteinte d’une polyarthrite rhumatoïde (PR) sévère, l’ostéo-porose cor t ison ique est cons idérée comme la p lus f réquente des

complications liées à ce traitement (1). Dans une étude réalisée en Grande-Bretagneen 1997, 50 000 personnes étaient sous corticothérapie. Les indications les plusfréquentes étaient la PR, la pseudo-polyarthrite rhizomélique et les broncho-pneumopathies obstructives (2). En France, le nombre de patients bénéficiant decette thérapeutique est estimé à 360 000. Seulement un tiers de ces maladesreçoivent un traitement à visée osseuse. Pour la PR, ce chiffre est de 40%.Seulement 23% se voient prescrire une densitométrie osseuse avant l’instau-ration d’une corticothérapie.

L’ostéoporose cortisonique est multifactorielle et sa connaissance a largementbénéficié des progrès récents dans les domaines de la physiopathologie, de l’éva-luation du risque fracturaire et de la thérapeutique.

Perte osseuseet évaluation du risque fracturaire

Evaluée par de nombreuses études transversales et longitudinales (3-5), la perteosseuse cortico-induite est précoce : la perte maximale s’effectue dès la 1ère année(5% à 15%) et prédomine sur l’os trabéculaire (vertèbres et côtes). Elle est moinsimportante en site cortical (1, 4, 6). La plupart des études montrent un ralentissementultérieur de cette perte osseuse, en partie du fait de la diminution habituelle dela posologie des glucocorticoïdes. Cette perte osseuse semble liée à la dose età la durée de la corticothérapie et donc à la dose cumulative (7). En découlel’hypothèse que de faibles doses de glucocorticoïdes demeurent inoffensives, cequi n’est pas confirmé. De plus, les études effectuées chez des sujets recevantun traitement substitutif par glucocorticoïdes pour une maladie d’Addison montrentune relation linéaire entre la densité minérale osseuse (DMO) lombaire et la dosed’hydrocortisone rapportée au poids des patients (8). Chez des femmes ménopauséesatteintes d’une PR, une corticothérapie de l’ordre de 7.5 mg/jour s’accompagned’une perte osseuse qui reste significative (3, 9). Par ailleurs, la perte osseuse estvariable d’un individu à l’autre et aucun facteur prédictif n’est identifié. Enfin, elle

I s a b e l l e L e g ro u x - G é rot

D é p a r t e m e n t U n i v e r s i t a i r e d e R h um a t o l o g i e , C H U L i l l e

résumé

L’ostéoporose cortisonique restesous-évaluée et sa prise en chargeinsuffisante, malgré les progrès réalisésces dernières années dans sondépistage, la compréhension desmécanismes de la perte osseuse etl’évaluation du risque fracturaire. Sathérapeutique repose essentiellementsur les bisphosphonates et desrecommandations récemment mises àla disposition des cliniciens visent à enoptimiser la prise en charge.

mots-clés

Ostéoporose cortisoniquePathogénieCalciumVitamine DBisphosphonates

Dossier

Nouvelles données pathogéniquesmodalités thérapeutiques

(hormis acide zolédronique et tériparatide)

O S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U EO S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U E


est partiellement réversible à l’arrêt du traitement après lequelle risque de fracture diminue également.

La prévalence des fractures reste difficile à évaluer. Pour lestassements vertébraux, elle serait de l’ordre de 20% à 50% (9,10)

chez des patients traités à long terme. Le risque de fracture ducol du fémur serai t également doublé chez des maladessouff rant de PR tra i tée par g lucocor t ico ïdes (9, 11). I l es tcependant difficile chez ces patients présentant un rhumatismeinflammatoire, notamment une PR, de différencier exactementles altérations osseuses liées aux glucocorticoïdes et à lamaladie.La recherche de facteurs prédictifs de fractures à 1 an effectuéepar Van Staa et coll. (12) dans les groupes placebo de 2 étudesd’évaluation du risédronate identifie comme discriminants laDMO lombaire initiale et la dose quotidienne de corticoïdes.Dans cette même étude, le risque de fracture est plus élevé(risque relatif RR ajusté = 5.67 ; IC95% = 2.57-12.54) chez lespatientes ménopausées traitées par corticoïdes que chez lesfemmes non traitées, malgré un âge moindre, une DMO plusélevée à l’inclusion et un nombre de fractures prévalentes plusfaible.Une étude br i tann ique (13) réa l isée sur 250 000 pat ientsbénéficiant d’une corticothérapie au long cours et issus d’unebase de données de praticiens généralistes confirme, aprèscomparaison à des sujets témoins, l’augmentation du risquede fracture non vertébrale (RR = 1.33 ; IC95% = 1.29-1.38),de fracture de l’extrémité supérieure du fémur (RR = 1.61 ;IC95% = 1.47-1.76) et de tassement vertébral (RR = 2.60 ;IC95% = 2.31-2.92). Ce risque est corrélé avec la dose decorticoïdes et augmente à 5.2 pour une dose d’équivalent-prednisone supérieure à 7.5 mg/jour. L’élévation du risquefracture est observée dès le 6ème mois de traitement et diminue3 mois après l’arrêt, même après des traitements prolongés.

Les glucocorticoïdes agissent sur l’os en diminuant la DMO,mais il existe également des anomalies qualitatives mal connueset ne semblant pas correspondre qu’à des altérations micro-architecturales (14). Ainsi s’explique la survenue de fracturespour des valeurs de DMO plus élevées qu’au cours de l’ostéo-porose post-ménopausique (15). I l semble donc que le seuildensitométrique de l’ostéoporose post-ménopausique soittrop bas. D’après l’analyse des T-scores initiaux des patientsinclus dans les groupes placebo de 3 essais thérapeutiquesrécents éva luant l ’a lendronate et le r isédronate et desévènements fracturaires vertébraux survenus dans la 1ère annéede suivi, un seuil diagnostique de définition de l’ostéoporosecortisonique correspondant à un T-score de –1.5 serait pluspertinent (16-18). Cette valeur est d’ail leurs retenue par uneconférence de consensus britannique. Il ressort également dela même investigation que les femmes non ménopauséesexposées à une corticothérapie présentent un faible risque defractures (Tableau 1).

Le score d’évaluation prospective du risque absolu de fractureétabli par Van Staa et coll. (19) dans une population de patientsâgés de plus de 40 ans et traités par corticoïdes oraux comportedivers facteurs de risque indépendants, tels que le traitementcortisonique lui-même et son indication, l’âge, le sexe, leschutes , les antécédents de f racture , l ’ ind ice de massecorporelle, l’exposition au tabac, les médicaments associés etune hospitalisation récente. Ce type d’outil peut certes guiderle clinicien dans sa décision thérapeutique, mais il reste malgrétout à définir à partir de quel score individuel un traitementdoit être appliqué.

Mécanismesde l’ostéoporose cortisonique

Les mécanismes précis de l’action des glucocorticoïdes sur l’osrestent inconnus, mais des travaux récents apportent deséclairages nouveaux sur la pathogénie de l’ostéoporose corti-sonique, en particulier par une meilleure compréhension desmécanismes d’action directs sur les cellules osseuses entermes de réplication, de différenciation et de fonction. Lemécanisme principal semble être l’inhibition de la formationosseuse. L’augmentation de la résorption osseuse est classi-quement attribuée à une hyperparathyroïdie secondaire, maisce mécanisme semble être désormais largement remis encause.

Des travaux récents (20) sur le LRP5 (low-density lipoproteinreceptor-related protein 5) object ivent que ce récepteurmembranaire est la cible des glucocorticoïdes. Certainesétudes plus anciennes démontrent que ce récepteur joue unrôle dans la formation osseuse et que différentes mutationspeuvent conduire soit à une ostéoporose (pseudo-gliome) ouune augmentation de la masse osseuse. Le LRP5 augmentela formation osseuse quand il est lié à une protéine Wnt extra-cellulaire et à une frizzled protéine transmembranaire. En

Nouvelles données pathogéniques modalités thérapeutiques (hormis acide zolédronique et tériparatide)

Tableau 1 : Incidence des fractures vertébrales (IVF) dans les groupes placebo des étudesrésidronate et alendronate conduites chez des patients traités par corticoïdes. La valeurde la densité osseuse rachidienne de départ est exprimée en écart type (T-Score).


revanche, sa liaison extracellulaire avec DKK et kremen entraîneson internalisation et son inactivation. Les glucocorticoïdesagissent sur ce système à différents niveaux : directement surLRP5, en favorisant l’expression d’une molécule de la mêmefamille que la frizzled protéine, dite sFRP1, qui peut se lier àWnt et empêcher le fonctionnement du système, et enfin enaugmentant l’expression de DKK.

Effets des glucocorticoïdes sur laformation osseuse

Les glucocorticoïdes inhibent l’ostéoformation par une actiondirecte sur les ostéoblastes et les ostéocytes. Le tableau 2synthétise les mécanismes mis en jeu (21) : réduction du nombredes ostéoblastes par diminution de leur réplication et de leurdifférenciation et par augmentation de leur apoptose, inhibitionde leur synthèse du collagène de type I ayant pour conséquenceune diminution de la matrice accessible à la minéralisation,majoration de l’apoptose des ostéocytes.

Il existe également des effets indirects des glucocorticoïdessur les cellules ostéoformatrices par modulation de l’expressiondes facteurs de croissance, de leur récepteur et de leursprotéines porteuses. Les glucocorticoïdes modulent en effetla liaison de l’insuline growth-factor 1 (IGF-1) à son récepteuret régulent la synthèse de certaines protéines porteuses tellesque les IGF-BP (diminution de la synthèse des IGF-BP 3, 4 et5 et stimulation de la synthèse de l’IGF-BP 6). Ils minorentencore la liaison du transforming growth-factorβ (TGFβ) surson récepteur et diminue ainsi la synthèse du collagène etd’autres protéines osseuses. Ils exercent également une actionsur Cbfa1 et certaines bone morphogenic protéines (BMP).

L’ensemble de ces actions se traduit par une diminution majeuredes indices de formation osseuse en histomorphométrie etdes marqueurs du remodelage osseux impliqués dans l’ostéo-formation, tels que l’ostéocalcine et les phosphatases alcalinesosseuses.

Effets des glucocorticoïdes sur larésorption osseuse

L’act ion des glucocort icoïdes sur la résorpt ion osseuses’exp l ique par d i f fé rents mécan ismes. I l s d iminuent laproduction des gonadotrophines (LH et FSH) et des stéroïdessexuels (testostérone et estrogènes), ce qui concourt à uneaugmentation du taux de Tumor Necrosis Factor (TNF). Cemécanisme peut expliquer une augmentation modérée de larésorption osseuse. L’augmentation de la résorption osseusesous glucocort icoïdes s’associe à une augmentat ion del’expression de RANK-Ligand (RANK-L) secondaire à unediminution de l’ostéoprotégérine (OPG) sécrétée par les ostéo-blastes. La diminution des sollicitations mécaniques du faitde l’amyotrophie peut également concourir à une augmen-tation de l’ostéorésorption.

L’hyperparathyroïdie secondaire classiquement incriminéedans l’augmentation de la résorption osseuse est actuellementremise en cause. E l le s ’expl ique par une diminut ion del’absorption intestinale du calcium et une augmentation del’excrétion urinaire calcique chez les malades bénéficiant d’untraitement par glucocorticoïdes au long cours, qui concourentà une diminution du calcium sérique et favorisent l’hyperpa-rathyroïdie secondaire. Toutefois, les taux sér iques desmétabolites de la vitamine D et de la parathormone (PTH)demeurent normaux chez les patients traités par glucocorti-coïdes.Par ailleurs, l’augmentation de la résorption osseuse chez lesmalades atteints d’hyperparathyroïdie primitive est caracté-risée par une augmentation du remodelage osseux, alors quece dernier est plutôt diminué dans l’ostéoporose cortisonique.L’ostéoporose cortisonique prédomine sur le secteur trabé-culaire mais sur l’os cortical dans l’hyperparathyroïdie primaire.Enfin les marqueurs de formation osseuse sont diminués dansla 1ère situation mais plutôt augmentés dans la seconde. Toutesces données remettent largement en cause une implicationforte de la PTH dans la pathogénie de l’ostéoporose cortiso-nique.

La physiopathogénie de l’ostéoporose cortisonique reposedonc essentiellement sur la réduction de l’ostéoformation quirésulte d’une action directe des glucocorticoïdes sur les cellulesostéoblastiques et leurs précurseurs.


Tableau 2 : Mécanismes mis en jeu dans les diverses altérations cellulaires liées à lacorticothérapie (d’après Manolagas etWeinstein ; ref 21). PPARγ2 oriente ladifférenciation des cellules stromales vers la lignée adipocytaire, la baisse du rapportBcl-2/BAX promeut la mort cellulaire, Cbfa1 est un facteur de différenciationostéoblastique.



Modalités thérapeutiques del’ostéoporose cortisonique (hormisacide zolédronique et tériparatide)

Les mesures générales comprenant un dépistage des différentsfacteurs de risque et une gestion de la corticothérapie visantà la recherche de la dose minimale efficace. L’administrationde la corticothérapie à jours alternés ne permet pas de diminuerla perte osseuse (22). L’administration de glucocorticoïdes sousforme de bolus (23) semble prévenir la perte osseuse à courtterme par rapport à une dose orale équivalente. Les injectionsintra-articulaires de glucocorticoïdes entraînent une diminutiontransitoire du taux d’ostéocalcine sans diminution significativedes marqueurs de résorp t ion ; tou te fo i s ces résu l ta tsnécessitent d’être confirmés à plus large échelle (24). Les donnéesinitialement encourageantes suscitées par les nombreusesétudes cl iniques évaluant des glucocort icoïdes ayant unmoindre effet dé létère sur l ’os, en part icu l ie r un dér ivésynthétique oxazociline de la prednisolone, le déflazacort, nereçoivent aucune confirmation (25, 26).

Les principaux traitements de l’ostéoporose cortisonique sontreprésentés par les bisphosphonates et plus récemment parla PTH.

La supplémentation vitamino-calciqueLe but de la supplémentation vitamino-calcique est d’augmenterl’absorption intestinale du calcium qui serait diminuée par lesglucocorticoïdes et de réduire la réaction hyperparathyroï-dienne. Les travaux de Hahn et coll. (27) publiés à la fin desannées 70 concluent à une augmentation de la masse osseuseà l’avant-bras chez des patients traités par glucocorticoïdeset bénéficiant d’une telle supplémentation (25OH-vitamineD3 : 40 µg/jour ; calcium : 500 mg/jour). Les études plusrécentes ne reproduisent pas de façon constante ces résultats.Une étude ouverte menée en 1993 par Meys et coll. (28) chezdes transplantés cardiaques traités par 25OH-vitamine D3(25 µg/jour) et calcium (1 g/jour) montre un maintien de lamasse osseuse lombaire après 1 et 2 ans de traitement. Enrevanche, les données recueillies par Adachi et coll. (30) en 1996n’objectivent pas d’efficacité d’une supplémentation vitamino-calcique (vitamine D : 5000 unités/jour ; calcium : 1 g/jour)dans la prévention de la perte osseuse cortico-induite après1, 2 et 3 ans de traitement.

Les données concernant le calcitr iol s’avèrent égalementcontradictoires. Au terme d’un essai en double aveugle d’unedurée de 18 mois évaluant l’efficacité du calcitriol sur l’évolutionde la DMO à l ’avant-bras chez des malades t ra i tés parcorticoïdes pour une affection rhumatologique, Dykman etcoll. (32) ne retrouvent pas de bénéfice du traitement, ni en termede DMO ni en terme de prévention des fractures. Dans un autre

travail réalisé par Sambrook et coll. (33) chez 103 patients traitéspar calcium (1 g/jour) puis ventilés en 3 groupes (calcitriol :0.5 à 1 µg/jour + calcitonine nasale : 400 unités/jour ; calcitriolseul ; double placebo), la perte osseuse à 2 ans est significa-tivement moindre au rachis lombaire dans les 2 groupes souscalcitriol (avec calcitonine : – 0.2% ; sans calcitonine : – 0.3% ;placebo : – 4.3 % ; p = 0.0035).

La méta-analyse de 9 études publiée par Amin et al (33) en 1999objective un effet modeste mais significatif de l’associationcalcium-vitamine D (effet taille = 0.6 ; IC95% = 0.34-0.85 ; p< 0.001) par rapport au calcium seul ou au placebo. Les résultatspositifs ne concernent toutefois que la DMO lombaire parrapport au calcium seul ou au placebo. Aucune conclusion nepeut être tirée sur un éventuel effet antifracturaire de l’asso-ciation calcium-vitamine D et l’efficacité varie en fonction desdérivés utilisés.

Les bisphosphonatesLeur efficacité, leur puissance et leur bonne tolérance font desbisphosphonates un traitement de choix de l’ostéoporosepost-ménopausique. La physiopathogénie de l’ostéoporosecortisonique prédominant sur la diminution de l’ostéoformationn’explique pas complètement la bonne efficacité de cettethérapeutique, mais des travaux récents suggèrent un effetde prévention de l’apoptose des ostéocytes (34).

Le pamidronateL’essai versus placebo et d’une durée d’1 an publié en 1988par Reid et coll. (35) rapporte l’efficacité du pamidronate per os(150 mg/jour) dans la prévention de l’ostéoporose cortiso-nique. Ce traitement n’est pas disponible en France.L’étude de prévention réalisée en 2001 par Boutsen et coll. (36)

chez 30 patients bénéficiant d’un traitement par corticoïdes etrecevant une supplémentation calcique (800 mg/jour) comporte3 bras : pamidronate intraveineux IV à la dose de 90 mg audébut de l’étude (n = 10) ; 1ère perfusion de pamidronate IV de90 mg puis de 30 mg tous les 3 mois (n = 10) et témoins (n =10). L’analyse des résultats à 1 an de traitement objective uned i f f é rence hau temen t s i gn i f i c a t i ve en t re l e s g roupespamidronate et contrôle pour l’évolution de la DMO lombaire,au col fémoral et à la hanche totale, a lors les 2 groupespamidronate demeurent comparables. A noter encore unediminution significative du télopeptide C-terminal à 3 moisd’étude.

L’étidronatePlusieurs études ouvertes ou randomisées montrent desrésultats signif icatifs sur la DMO lombaire et fémorale etconcluent à l’efficacité de l’étidronate dans la prévention del’ostéoporose cortisonique.



La 1ère étude prospective et contrôlée versus placebo (Mulderet coll. 1994 ; ref : 37) inclut 20 patients âgés en moyenne de73 ans, a t te in ts d ’une ar té r i te tempora le et t ra i tés parprednisone au long cours. La différence entre les 2 groupesatteint le seuil de la signif ication statistique pour la DMOlombaire (étidronate : + 1.4% ; placebo : – 5%), et ce dès le6ème mois. L’efficacité au col fémoral n’est pas évaluée.D’autres études publiées depuis lors objectivent une différencesignificative en faveur de l’étidronate en ce qui concerne legain de DMO au niveau du rachis lombaire et du trochantermais pas toujours du col fémoral (38-40). Cependant, aucune nedémontre l’efficacité antifracturaire de l’étidronate dans l’ostéo-porose cortico-induite.

L’alendronateL’étude d’Adachi et coll. (41) datant de 2001 évalue versusplacebo et sur 2 ans l’eff icacité de l’alendronate dans laprévention de l’ostéoporose cortisonique chez 208 patients(femmes : n = 142 ; hommes : n = 66) traités par prednisone (>7.5 mg/jour), recevant une supplémentation vitamino-calcique(calcium : 800 à 1000 mg/jour ; vitamine D : 250 à 500 UI/jour)et ventilés en 4 groupes : alendronate : 2.5 mg/jour puis 10mg/ jou r ap rès la 1 ère année ; a lendrona te : 5 mg/ jou r ;alendronate : 10 mg/jour ; placebo. A 24 mois, l’augmentationde DMO au rachis, au trochanter, au col fémoral et à la hanchetotale sous 5 et 10 mg d’alendronate est signif icative parrapport au placebo et aux valeurs initiales ; le gain est maximaldurant la 1ère année de traitement ; les marqueurs du remodelageosseux (phosphatases alcalines osseuses et NTX) diminuentpour toutes les doses durant les 48ères semaines. L’analysemontre également, après regroupement de l’ensemble despatients sous alendronate, une différence significative à 2 anspour les fractures vertébrales morphométriques (alendronate :0.7% ; placebo : 6.8% ; p = 0.026). Aucune nouvelle fracturen’est apparue dans les groupes traités, quelle que soit laposologie, dans la 2ème année. Pour les fractures périphériques,i l n’existe qu’une tendance favorisant l’alendronate sanstoutefois différence significative. Les troubles gastro-intestinauxconstituent les effets secondaires principaux mais les groupesrestent comparables en terme de tolérance.Une étude plus récente (42) compare l’alendronate et l’alfacal-c i d o l c h e z 2 01 pa t i e n t s d ébu t a n t u n t r a i t emen t p a rglucocorticoïdes à des doses supérieures ou égales à 7.5 mgd’équivalent prednisone par jour. Après 18 mois de traitement,l’alendronate s’avère plus efficace dans la prévention de laperte osseuse rachidienne lombaire, critère principal, que ledérivé vitaminique D (alendronate : + 2.1% ; alfacalcidol : -1.9%).

Le risédronateL’évaluation init iale de l’eff icacité du risédronate dans laprévention de l’ostéoporose cortico-induite repose sur l’étude

publiée en 1999 par Cohen et coll. (43). Cet essai s’étalant sur1 an inclut 224 patients, hommes et femmes âgés de 18 à 85ans, débutant une corticothérapie prolongée à une dose deprednisone d’au moins 7.5 mg/jour et recevant tous 500 mg/jourde calcium et, pour certains, de la vitamine D. Il comporte 3groupes : risédronate : 2.5 mg/jour ; risédronate : 5 mg/jour ;placebo. Par rapport aux valeurs initiales, l’augmentation dela DMO lombaire atteint 0.6% sous 5 mg/jour de risédronatemais n’est pas signif icative sous 2.5 mg/jour. I l existe enrevanche une différence significative de l’évolution de la DMOlombaire entre les 2 groupes risédronate et placebo. A 12 mois,l’augmentation de la DMO au rachis, au col fémoral et autrochanter s’élève respectivement à 3.8%, 4.1% et 4.6% chezles malades traités par 5 mg/jour de risédronate, et à 3%, 1.6%et 3.6% dans l’autre groupe risédronate (2.5 mg/jour). En termede fractures vertébrales morphométr iques, i l existe unetendance favorable pour le risédronate à la dose de 5 mg/jourà 12 mois (5.7% versus 13.3% soit une diminution de 71%), sansdifférence significative (p = 0.072) entre les 2 groupes. L’étudedes marqueurs du remodelage osseux permet de mettre enévidence une diminution de la désoxypyridinoline urinaire à 1et 3 mois sous 5 mg/jour de risédronate versus placebo.Concernant les phosphatases alcalines osseuses, la différenceest également significative à 3 mois mais pas à 1 mois. Leseffets secondaires se limitent à des troubles gastro-intestinaux(dyspepsies, douleurs abdominales), sans différence signifi-cative entre les groupes risédronate et placebo, permettantde qualifier de « bonne » la tolérance du traitement.Une 2ème étude contrôlée en double aveugle du risédronate(2.5 mg/jour et 5 mg/jour) versus placebo réalisée en 2000 parReid et coll. (44) chez 290 patients sous glucocorticoïdes depuisau moins 6 mois montre comme la précédente un effet favorablesignificatif (versus placebo) à 1 an de la posologie de 5 mg/jourdans la prévention de la perte osseuse cortico-induite au rachis,au col fémoral et à la hanche totale. Elle conclut également àune diminution de 70% de l’incidence des fractures vertébralesmorphométriques dans chacun des 2 groupes traités par rapportau groupe placebo, qui n’est pas significative (p = 0.125) maisle devient (p = 0.042) en combinant les 2 groupes risédronate.Le nombre de patients à traiter dans le groupe sous 5 mg derisédronate pour prévenir l’apparition d’une fracture vertébralechez un patient est de 9.Le regroupement des 2 études précédentes (Wallach et coll. (45) ;permet d’objectiver une réduction significative (p = 0.01) de 70%de l’incidence des fractures vertébrales à 1 an chez les patientsrecevan t une cor t i co thé rap ie p ro longée e t t ra i t és pa rrisédronate.

Ces di fférentes études concluent donc à l ’eff icac i té durisédronate dans l’ensemble de l’ostéoporose cortico-induiteainsi que sur la réduction du risque de fracture vertébrale.

Conflits d’intérêts : aucun


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Jusqu’en 2008, le traitement de l’ostéoporose cortisonique reposait sur les 3bisphosphonates oraux qui avaient l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)dans cette indication, à savoir le risédronate (Actonel ® 5 mg), l’alendronate

(Fosamax ® 5 mg) et l’étidronate (Didronel ® 400 mg).Une nouvelle stratégie thérapeutique de l’ostéoporose cortisonique est désormaisà notre disposition, avec l’obtention de l’AMM en France, dans cette indication,pour le tériparatide (Forsteo ®) en 2008, et pour l’acide zolédronique (Aclasta ®) en2009.

Le tériparatide

L’année 2009 a été marquée, dans le domaine de l’ostéoporose cortisonique, parla mise à disposition du tériparatide (Forsteo ®). Le tériparatide (parathormonePTH 1-34) est un polypeptide formé des 34 acides aminés qui constituent la partiebiologiquement active de la PTH. Son administration intermittente permet uneaugmentation de la masse et de la résistance osseuse, en favorisant la formationosseuse aux dépens de la résorption (1). Les glucocorticoïdes inhibant l’ostéo-formation (cf chapitre sur la pathogénie de l’ostéoporose cortisonique), l’utilisationde la PTH 1-34 dans le traitement de l’ostéoporose cortisonique semble donclogique d’un point de vue physiopathologique.

L’efficacité du tériparatide dans l’ostéoporose cortisonique avait déjà été validéedans des études antérieures. Lane et coll. (2) avaient en effet conduit en 2000 uneétude prospective sur 12 mois pour évaluer l’efficacité de la PTH 1-34 dans laprévention de l’ostéoporose cortisonique chez 51 femmes ménopausées ostéo-porotiques. Toutes les patientes recevaient une supplémentation vitamino-calcique,23 étaient sous traitement hormonal substitutif et 28 sous traitement hormonalsubstitutif et tériparatide (25 µg/jour par voie sous-cutanée SC). Elles présen-taient un rhumatisme inflammatoire chronique et bénéficiaient d’une corticothérapieprolongée depuis plus d’1 an. Les résultats sur la densité minérale osseuse (DMO)lombaire s’inscrivaient significativement en faveur du tériparatide, mais sansdifférence significative sur le col fémoral ou la hanche totale. Dans le groupe sousPTH, la variation moyenne de la DMO mesurée au rachis lombaire était de 35 ± 5.5%par scanner double énergie (QCT) et de 11.4 ± 1.4% par absorptiométrie biphoto-nique aux rayons X (DXA), contre respectivement 1.7 ± 1.8% et 0 ± 0.9% dans legroupe contrôle.

C é c i l e W i b au x

S e r v i c e d e R h um a t o l o g i e , H ô p i t a l R o g e r S a l e n g r o , C H R U d e L i l l e

résumé

Les résultats de différents essaiscomparant d’une part le tériparatide (20µg/jour par voie sous-cutanée), d’autrepart l’acide zolédronique (5 mg en1 perfusion intra-veineuse annuelle) etcertains bisphosphonates orauxmodifient la stratégie thérapeutique de laprise en charge de l’ostéoporosecortisonique. Il est désormais possiblede recourir dans cette indication autériparatide (Forsteo ®) chez les hommeset les femmes à haut risque fracturaire,c’est-à-dire présentant au moins 2fractures vertébrales ; le remboursementest limité à 18 mois de traitement, enl’absence de données d’efficacité anti-fracturaire au-delà de ce laps de temps.L’acide zolédronique (Aclasta ®),récemment remboursé dans ce cadrechez les femmes ménopausées et leshommes à risque élevé de fracture,constitue une autre intéressantealternative aux bisphosphonates orauxchez ces malades souventpolymédicamentés.

mots-clés

Ostéoporose cortisoniqueTériparatideAcide zolédronique

O S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U EO S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U EDossier

Nouveautés thérapeutiques en 2010


Cette efficacité du tériparatide dans l’ostéoporose cortiso-nique a été confirmée en 2007 par Saag et coll. (3) qui ont publiéles résultats à 18 mois d’une étude contrôlée, randomisée,réalisée en double aveugle et portant sur 428 patients, hommeset femmes ostéoporotiques et recevant un traitement parcorticoïdes au long cours (5 mg par jour ou plus d’équivalentprednisone depuis au moins 3 mois). L’objectif principal visaità comparer l’effet sur la DMO rachidienne lombaire du téripa-ratide (20 µg/jour SC ; n = 214) et de l’alendronate (10 mg/jourpar voie orale ; n = 214). Les objectifs secondaires étaientd’évaluer les modifications de DMO de la hanche totale, lesmarqueurs du remodelage osseux, l’incidence des fractures etla tolérance des traitements. L’augmentation de DMO étaitsignificativement plus importante chez les patients traités partériparatide, que ce soit au rachis lombaire (7.2 ± 0.7% vs 3.4± 0.7%, p < 0.001) qu’à la hanche totale, et ce dès le 12èmemois de traitement. En l’absence de différence entre les 2groupes quant à l’incidence des fractures non vertébrales, letaux de nouvelles fractures vertébrales était significativementmoindre sous tériparatide que sous alendronate (6.1% vs 0.6%,p = 0.004).

Les données de cette même étude ont été actualisés en 2009 (4).Après 36 mois de traitement, l’augmentation de la DMO étaitsignificativement plus ample dans le groupe tériparatide quedans le groupe alendronate (rachis lombaire : 11.0% vs 5.3%,p < 0.001 ; hanche totale : 5.2% vs 2.7%, p < 0.001 ; col fémoral: 6.3% vs 3.4 %, p < 0.001). Les fractures vertébrales incidentesétaient significativement moins nombreuses chez les maladestraités par tériparatide (3/173 soit 1.7% vs 13/169 soit 7.7%,p = 0.007), avec un pic d’incidence durant les 18 premiersmois. Il n’existait pas de différence entre les 2 groupes enterme de fractures non vertébrales. Cependant, compte tenudu nombre de patients (environ 20%) pour lesquels les donnéesconcernant les fractures n’étaient pas disponibles, ces derniersrésultats doivent être interprétés avec prudence. Enfin, latolérance du Forsteo ® était qualifiée de « bonne » malgré uneaugmentation de la calcémie chez 21% des malades soustériparatide contre 7% des patients sous alendronate.

Sur les bases de cette étude, le Forsteo ® à la posologie de20 µg/ jour en in ject ion SC a obtenu une AMM et estmaintenant remboursé dans la prise en charge de l’ostéo-porose cortisonique chez les hommes et les femmes à hautrisque fracturaire, c’est-à-dire ayant au moins 2 fracturesvertébrales. En l’absence de données d’efficacité anti-fracturaire au-delà d’1 an et demi, le remboursement estlimité à 18 mois de traitement.

L’acide zolédronique

De nouvel les données, parues en 2009, conf i rment quel’Aclasta ®, administré en 1 perfusion annuelle de 15 minutes,constitue une alternative intéressante aux bisphosphonatesoraux dans l’ostéoporose cortisonique.

L’efficacité de l’acide zolédronique (Aclasta ®) dans le traitementde l’ostéoporose associée à une corticothérapie au long coursa été évaluée par Reid et coll. (5) dans l’étude Horizon. Cetteétude contrôlée, randomisée, réalisée en double-aveugle, avaitpour objectif principal de démontrer la non-infériorité de l’acidezolédronique (5 mg administrés en perfusion intraveineuse)par rapport à l’acide risédronique (administré par voie orale 1fois par jour ) sur l ’augmentat ion de la DMO rachidiennelombaire. Elle a inclus 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85ans (âge moyen des hommes : 56.4 ans ; âge moyen desfemmes : 53.5 ans) t ra i tés par au moins 7.5 mg/ jour deprednisone oral (ou équivalent), à faible risque de fracture endehors de la corticothérapie au long cours : âge moyen de 55ans, faible taux (3.5% des malades) d’antécédent de fracturevertébrale à l’inclusion, T-score inférieur à -2.5 dans moins de10% des cas. Les patients ont été stratifiés en 2 groupes selonla durée de la cort icothérapie à l’ inclusion, infér ieure ousupérieure à 3 mois, puis randomisés au sein de chaque strateentre les 2 thérapeutiques : zolédronate (5 mg en perfusion) +placebo oral, risédronate (5 mg/jour per os ) + 1 perfusion IVde placebo à J1 pendant 1 an. Le groupe dit « traitement »comprenait les malades traités par corticoïdes pendant aumoins 3 mois avant leur inclusion dans l’étude (acide zolédro-nique : n = 272 ; acide risédronique : n = 273) et le groupe dit« prévention » les patients dont l’institution de la corticothé-rapie datait de moins de 3 mois (144 patients dans chaquegroupe de thérapeutique).En terme de résultats, la non-infériorité de l’acide zolédro-nique par rapport à l’acide zolédronique sur la DMO lombairea été démontrée dans les 2 sous-populations de l’étude,« traitement » (différence moyenne entre les 2 thérapeutiques= 1.36% ; 0.67%-2.05%) et « prévention (différence moyenneentre les 2 thérapeutiques = 1.96% ; 1.04%-2.88%). L’analysedes résultats objective par ailleurs une augmentation signifi-ca t i ve de la DMO lomba i re à 1 an en faveu r de l ’ ac idezolédronique par rapport à l’acide risédronique. Les effetsindésirables, essentiellement représentés par les syndromespseudo-grippaux dans les 3 jours suivants la perfusion, étaientplus fréquents chez les patients traités par acide zolédronique.Par ailleurs, l’efficacité anti-fracturaire de l’acide zolédroniquen’a pas été démontrée dans cette indication, en raison de ladurée courte de cette étude.



RÉFÉRENCES

1- Jilka RL, O'Brien CA, Ali AA, Roberson PK,Weinstein RS,Manolagas SC. Intermittent PTH stimulates periosteal bone formation by actions on post-mitotic preosteo-blasts. Bone 2009 ; 44 : 275-86.2- Lane NE, Sanchez S, Genant HK, Jenkins DK, Arnaud CD. Short-term increases in bone turnover markers predict parathyroid hormone-induced spinal bone mineraldensity gains in post-menopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int 2000 ; 11 : 434-42.3- Saag KG, Shane E, Boonen S, et coll. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007 ; 357 : 2028-39.4- Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et coll. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis. Thirty-six-months resultsof a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009 ; 60 : 3346-55.5- Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Roux C, Lau CS, Reginster JY, Papanastasiou P, Ferreira A, Hartl F, Fashola T,Mesenbrink P, Sambrook for the HORIZON investigators.Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON) : a multicentre, double-blind, double-dummy,randomised controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 1253-63.6- Ringe J,Dorst A,Farahmand P.Treatment of glucocorticoid-induced-osteoporosiswith strontium ranelate :a 2-year observational, controlled study versus risedronate.Osteoporosis Int 2009 ; 20 : S72.7- Hofbauer LC, Zeith U, Schoppet M, et coll. Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in mice by inhibition of RANKL. Arthritis Rheum 2009 ; 60 : 1427-37.

En juin 2009, suite à cette étude, l’utilisation de l’Aclasta ®

a été approuvée au niveau européen pour le traitement del ’ o s t é o p o r o s e c h e z l e s h omme s e t l e s f emme sménopausées, traités au long cours par corticoïdes. Depuisdécembre 2009, l ’Aclasta ® est remboursable dans letraitement de l’ostéoporose associée à une corticothé-rapie au long cours par voie générale, chez les femmesménopausées et les hommes à risque élevé de fracture.

Et dans le futur ?

Des données relatives à l’utilisation du ranélate de strontium(Protelos ®) dans l’ostéoporose cortisonique ont été présentéesau congrès 2009 de l’ECCEO. Ringe et coll. (6) y ont en effetmontré les résultats à 2 ans d’une étude contrôlée, observa-t ionnel le, comparant l ’act ion sur la DMO du ranélate destrontium et du risédronate : 107 patients ont été inclus (61femmes ménopausées et 46 hommes), recevant une cortico-thérapie au long cours, dont le T-score au rachis lombaire et/ouà la hanche totale restait inférieur à -2.5, et traités soit parranélate de strotium soit par risédronate. La DMO lombaire aaugmenté de 5.2% à 1 an et de 9.1% à 2 ans sous ranélate destrontium, versus 4.1% (p < 0.02) et 5.3% (p < 0.001) sousrisédronate. Il n’existait pas de différence en ce qui concernel’incidence des fractures.

Des études sur les nouveaux traitements de l’ostéoporose, enparticulier le dénosumab, anticorps monoclonal dirigé contrele RANK-Ligand, sont également en cours. Des donnéesobtenues dans un modèle murin d’ostéoporose cortisoniquefournissent des résultats encourageants en terme de gain deDMO (7).

Conclusion

La stratégie thérapeutique en terme de prise en charge del’ostéoporose cortisonique s’est donc modifiée en 2009, avecla possibilité d’avoir recours au Forsteo ® chez les patientsayant une ostéoporose cortisonique sévère, définie par aumoins 2 fractures vertébrales. La durée de traitement, commedans l’ostéoporose masculine ou post-ménopausique, est de18 mois. L’Aclasta ®, qui est remboursé depuis peu dans cetteindication, constitue une alternative thérapeutique intéres-sante aux bisphosphonates oraux dans cette population depatients sous corticoïdes au long cours, souvent polymédi-camentés.




La perte osseuse cortico-induite est précoce et rapide etau moins en partie irréversible lorsqu’elle est installée,ce qui justifie une prise en charge thérapeutique adaptée.

Toute prescription d’une corticothérapie doit en faire peserles avantages et les effets secondaires. Les corticoïdes nedoivent être prescrits que lorsqu’incontournables. L’influencede la dose cumulative sur la perte osseuse justifie l’adaptationde la corticothérapie. Il convient de maintenir une dose minimaleefficace et la durée de prescription doit être la plus courtepossible. Rappelons les recommandations de l’EULAR 2009 surla corticothérapie dans la polyarthrite récente : durée courteet association avec les traitements de fond habituels.

La conduite à tenir face à une ostéoporose cortisoniquenécessite de rechercher les facteurs de risque associésqui doivent faire l’objet d’une évaluation individuelle.Le risque fracturaire peut également être apprécié parla densitométrie osseuse. Il faut également envisagerdes conseils hygiéno-diététiques tels qu’un apportcalcique suffisant, diminuer l’apport salé, encouragerune activité physique régulière et réduire une intoxi-cation alcoolo-tabagique.

A la lumière de la littérature, il est possible de proposerdifférentes recommandations correspondant à différentessituations cliniques.

> Pour une corticothérapie à faibles doses chez unpatient dont la densitométrie osseuse est normale oumontre une ostéopénie, il sera possible de se contenterd’une supplémentation vitamino-calcique et des règleshyg iéno-d ié té t iques. I l es t éga lement ind iqué derenouveler cet examen pour déterminer le momentoptimal pour débuter un traitement à visée osseuse.Un délai plus court (6 mois à 1 an) entre 2 examens aété proposé compte tenu de la précocité de la perteosseuse sous glucocorticoïdes. Ce traitement pourra

êt re ent repr is s i la DMO diminue de façon s ign i f icat ive(supérieure à 2√2xCV-coefficient de variation ) par an.

> Un malade dont la densitométrie osseuse révèle uneDMO basse (T-score ≤ - 2.5 DS au rachis ou au col fémoral)au début de la corticothérapie devra bénéficier des mêmesmesures générales mais un traitement à visée osseuse pourraêtre débuté d’emblée.

> Chez un patient recevant une corticothérapie à fortesdoses et de façon prolongée (posologie égale ou supérieureà 7.5 mg/jour d’équivalent prednisone et pendant plus de

I s a b e l l e L e g ro u x - G é rot

D é p a r t e m e n t U n i v e r s i t a i r e d e R h um a t o l o g i e , C H U L i l l e

Dossier

Propositions de stratégiesthérapeutiques et de prévention

O S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U EO S T É O P O R O S E C O R T I S O N I Q U E

Tableau 1 : Spécialités pharmaceutiques proposées dans l’ostéoporose cortisonique en France.

3 mois), l’instauration d’un traitement préventif par bisphospho-na t e s comp l é t a n t l e s d i s pos i t i o n s g l oba l e s ( don t l asupplémentation vitamino-calcique) sera plus large dès quela densitométrie osseuse initiale aura objectivé un T-score égalou inférieur à – 1.5, et ce d’autant plus qu’il existe d’autre(s)facteur(s) de risque d’ostéoporose (comme la ménopause). Laplupart des études montrent en effet que le seuil fracturairede ces malades est plus élevé.

> Chez un patient présentant une ostéoporose cortico-induite densitométrique ou fracturaire se discutera, en plusdes mesures générales et de la supplémentation vitamino-calcique, l’instauration d’un traitement spécifique soit parbisphosphonates, soit par tériparatide si elle présente au moins2 fractures vertébrales (Tableau 1).

Les progrès thérapeutiques et l’amélioration du dépistagegrâce au remboursement de l’ostéodensitométrie laissentenvisager une réelle opportunité de prévention et de traitementefficace de l’ostéoporose cortisonique. Bien des questionsrestent non résolues, comme la durée de ces traitements, lerythme de la surveillance, l’utilisation de nouvelles moléculesagissant sur les ostéoblastes (ranélate de strontium) ou lesostéoclastes (denusomab). Ces données encourageanteslaissent entrevoir de nombreuses perspectives thérapeutiquespour l’avenir.


Proposit ions de stratégies thérapeutiques et de prévention


L’ostéonécrose des sésamoïdes(maladie de Renander) est und i a gno s t i c qu ’ i l f a u t s a vo i r

envisager chez l’enfant, l’adolescentou l’adulte, devant une douleur plantaired’évo lut ion a igue, par fo is in tense,intéressant le 1er rayon.

Rappelembryologiqueet anatomique

Les sésamoïdes sont des formationsosseuses constantes, mais sujettes àde nombreuses variations anatomiques,dont l’apparition est très précoce aucours de la vie intra-utérine (12èmesemaine en moyenne). Leur ossificationest en revanche tardive, entre 9 et 11ans, plus précoce chez la fi l le, et setermine entre 12 et 14 ans.Les sésamoïdes sont ovoïdes, à granda x e l o n g i t u d i n a l , e t s e s i t u e n t àl’intérieur du ligament glénoïdien, à laf a c e i n f é r i e u r e d e l ’ a r t i c u l a t i o nméta ta rso-pha lang ienne . I l ex i s teégalement des ligaments métatarso-sésamoïdiens qui donnent insertion auxmusc les p lan ta i res e t au fa i sceauexterne du long fléchisseur de l’hallux.

Rappelbiomécanique

Les sésamoïdes sont soumis à de fortescont ra in tes e t exercent un rô le de

protection statique de la 1ère articu-lation métatarso-phalangienne et dutendon du fléchisseur propre du grosorteil.Au cours de la marche, ils jouent le rôlede poul ie de réf lexion, dir igeant lesforces vers le 1er rayon pour permettrela verticalisation du 1er métatarsien àla fin du pas. Lors de la phase précédantle décollement des orteils, 60% du poidsdu corps repose brièvement sur le seulappui digito-sésamoïdien de l’hallux (1).Toute perturbation de la fonction dessésamoïdes entraîne, de fait, une insuf-fisance du 1er rayon.

Clinique

L’ostéonécrose des sésamoïdes, décriteen 1924 par Renander (2), a une prédo-minance féminine et se rencontre entre9 e t 17 ans , ma i s éga l emen t chezl’adulte. Elle est favorisée par les micro-traumatismes (sport, marche et stationdebout pro longées) et les t roublesstatiques (pied creux interne, valguscalcanéen).Il s’agit le plus souvent d’une douleurplantaire et mécanique de la base del’articulation métatarso-phalangienned e l ’ h a l l u x , s u r v e n a n t l o r s d udéroulement du pas. Le patient évitealors l’appui par une marche sur le bordexterne du pied. Moins fréquemment,le début est très aigü, pseudo-goutteux,avec gonflement inflammatoire de larégion sésamoïdienne.La palpation rapporte l’origine de ladouleur aux sésamoïdes par la présence

d’une sensibilité exquise, augmentéepar la dorsi-flexion forcée de l’hallux,sur le sésamoïde interne ou externe (3).La mobilité de l’articulation métatarso-pha l ang i enne es t no rma l e e t nondouloureuse.

Bilanradiologique

Pour bien voir les sésamoïdes, il fautdemander une incidence spéciale, ditede Walter-Muller, qui les dégage parfai-tement. Un des sésamoïdes apparaîtalors remanié (fragmentation, déminé-ralisation, condensation inhomogène..).Le diagnostic différentiel est parfoisdifficile avec une fracture, un sésamoïdebi-partita ou une atteinte inflammatoire(Figure 1).

E r i c Th oma s - D é p a r t e m e n t d e R h um a t o l o g i e , H ô p i t a l L a p e y r o n i e , M o n t p e l l i e r

Ostéonécrose des sésamoïdes

Podologie

Figure 1 : Ostéonécrose du sésamoïde interne droit. Aspecttomodensitométrique.


RÉFÉRENCES

1- Daum B. Pathologie sésamoïdienne. In : Le pied en rhumatologie, Springer-Verlag Ed. 1998 : 237-43.2- Renander A. Two cases of typical osteochondropathy of medial sesamoid bone of the first metatarsal. Acta Radiol 1924 ; 3 : 521-7.3- Claustre J, Simon L. Aspect de la pathologie sésamoïdienne du 1er métatarsien. Rev Rhum 1978 ; 45 : 479-85.

Traitement

Dans tous les cas, l’arrêt des activitéssportives pendant quelques mois estfortement conseillé.Une orthèse plantaire avec exclusiond ’ a p p u i s é s amo ï d i e n p e rm e t d ed iminuer les dou leurs et fac i l i te ledé rou lemen t du pas (Figure 2) . Lacorrection d’un pied creux interne oud’un valgus calcanéen éventuel doit yêtre associée.Uniquement chez l ’adu l te , on peutproposer 2 à 3 infiltrations peri-sésamoï-diennes de corticoïdes.La sésamoïdectomie doit rester excep-t ionne l le car e l le expose au r isqued’insuffisance secondaire du premierrayon.

Conclusion

Le diagnostic de maladie de Renanderest essentiellement clinique devant unedouleur de la région sésamoïdienneaugmentée par la dors i - f l ex ion del ’ h a l l u x . L e t r a i t em e n t m éd i c a l ,comportant repos et orthèses plantairesa d a p t é e s , p e rm e t u n e g u é r i s o ncomplète en quelques mois. La chirurgiedo i t res te r except ionne l l e ca r e l l eexpose au r isque d’ insuff isance dupremier rayon.


O s t é o n é c r o s e d e s s é s a m o ï d e s

Figure 2 : Orthèses plantaires thermomouléespour décharge sésamoïdienne.

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RéfleXions Rhumatologiques


On par le de bia is de sélect ionquand les patients inclus dansu n e é t u d e , o u v u s p a r u n

praticien, ne sont pas représentatifsde l’ensemble des patients à traiter.Ces b ia is de sé lect ion étant pra t i -quement inév i tables, les médecinspeuvent f in i r par les scotomiser, etoublier à quel point ils peuvent induireen er reur quant à l ’e f f i cac i té ou latolérance des traitements.Par exemple, les patients consultant unchirurgien de la main pour se faire opérerd’un syndrome du canal carpien aprèséchec de plusieurs infiltrations renfor-ceront la conviction de ce chirurgienque les infiltrations du canal carpien neservent à rien, et que tous les patientsdo i ven t ê t re opé rés . La vé r i t é es tpourtant que les infiltrations du canalcarpien ont largement démontré leurefficacité, et qu’elles font aussi bien à5 ans que la chirurgie dans au moins lamoitié des cas, permettant à au moinsla moitié des patients de ne pas êtreopérés (1). Ce jugement péjorat i f duchirurgien de la main sur le traitementmédical du syndrome du canal carpienvient du fait qu’il a un recrutement trèsbiaisé , et ne voit que les échecs dutraitement médical, et peut aussi ne liredans ses revues de chirurgie que desméta-analyses biaisées en faveur decelle-ci, car ne retenant que les résultatspos i t i f s des ac tes opé ra to i res , e tpassant sous s i lence les résu l ta tspositifs des procédés non chirurgicaux.Le terme ‘biais de sélection’ ne devraitstricto-sensu s’appliquer que pour ces2 types de déséquilibres. Il est toutefoissouvent ut i l isé auss i dans 2 autresc o n t e x t e s ( d i f f é r e n c e s e n t r e l apopulation de patients traitée dans lesé t udes e t ce l l e du monde rée l , e t

sélection des centres pouvant participerà une étude) qui méritent aussi d’êtredéveloppés.La ‘force’ de ces biais tient au fait qu’ilsne peuvent être repérés facilement pardes méthodes statistiques, même si leurex i s t ence peu t ê t re pa r t i e l l emen tdédu i te pa r des cor ré la t ions avecd’autres indicateurs.

Biais desélectionstricto-sensu :deséquilibre entre les groupesétudiés

Dans ce cas, les groupes étudiés nesont pas comparables au début ou à lafin de l’étude (par exemple lors de l’essaid’un nouveau traitement). Les raisons deces déséquilibres sont nombreuses.Une des plus fréquentes en rhumato-l og i e es t l e b i a i s d ’ a l l o ca t i on , ou‘channeling bias’, qui correspond aufait que dans les études ouvertes et nonrandomisées, un traitement peut êtredonné préférentiellement à un certaintype de patients, du fait de certainescaractérist iques de leur pathologie,comme sa plus grande sévérité. Parexemple, les anti-TNF ne sont proposésqu’aux formes les plus sévères despolyarthrites rhumatoïdes (Figure 1). Dece fa i t , ce r t a i nes ‘ comp l i ca t i ons ’(comme par exemple la survenue d’unlymphome) pourront être attribuées demanière inappropriée au traitement,alors qu’elles pourraient être surtout enrapport avec la sévérité de la pathologiequi a induit la prescription préférentiellede la molécule la plus efficace. Certainestechniques statistiques comme le calcul

des ‘propens i t y scores ’ peuven tpermettre de minorer les déséquilibresentre les groupes (facteurs de risquedifférents) induits par ce biais d’allo-cation (2), mais ne remplacent pas lerecou rs à l a randomisa t i on e t à l ap r a t i que d ’ é t udes en i n su v e r s u splacebo (3).Une autre variété de biais de sélectionpeut tenir à un plus grand nombre desorties d’essai dans un groupe parrapport à un autre (du fait par exemplede l’absence d’efficacité ou des excèsd’effets indésirables d’un traitement)(Figure 2). Les analyses en ‘intentionde trai ter ’ sont une tentat ive pours ’a f f ranch i r de ce b ia is , ma is sontsouvent limitées par le fait qu’une foissortis d’étude les patients bénéficientensuite d’autres traitements.

J e a n -M a r i e B e r t h e lot - S e r v i c e d e R h um a t o l o g i e , H ô t e l - D i e u , C H U N a n t e s , N a n t e s

Les biais de sélection

Méthodologie

Figure 1 : Exemple d’ « allocation bias » (biais d’attribution detraitement). Le risque de lymphome (avant tout traitement)est nettement plus élevé dans les PR très évolutives.


Biais desélection dans lesméta-analyses

Dans le cadre des méta-analyses, onparle aussi de biais de sélection en casde déséquilibre entre les études enfaveur des é tudes aux résu l ta tsposit i fs , sur-représentées car pluspubliées ou plus faciles à retrouver dansles bases de données (cf article dédiéà ce thème).

Résultats nonextrapolables àl’ensemble despatients

Le terme de ‘biais de sélect ion’ esté g a l e m e n t s o u v e n t u t i l i s é , p a rextension, pour évoquer le fait que lesrésultats d’une étude avec une fortevalidité interne (dont les conclusionssont justes pour le groupe étudié) nepeuvent être extrapolés à l’ensemble

des patients consultant au quotidien,si ceux ayant participé à l’étude ont été,consciemment ou inconsciemment,sélectionnés sur certains critères, tantd ’ i n c l u s i on que d ’ e xc l u s i on , nonpartagés par le reste de la population(Figure 3).

Biais dans lerecrutement despatients ou ‘samplingbias’

Si tous les patients n’ont pas accès auprocessus de sé lect ion (exemple :patients ne consultant pas à l’hôpital),on parle de sampling bias. Pour hâterles recrutements, une publicité peut êtrefaite, de diverses manières : affiches ausein d’un hôpital, courrier ou commu-n i c a t i o n o r a l e a u s e i n d ’ u n ec ommun a u t é méd i c a l e o u d ’ u n eassociation de patients, annonce dansla presse ou sur internet. Ceci peutconduire à la sélection de patients mieuxinformés, plus désireux de tester lamolécule, plus disponibles, plus mobileset plus compliants. Cette sélection despatients les plus motivés ou optimistespeut suffire à induire des biais : dansune é t ude en doub l e - i n su ve r susplacebo sur la prévention de l’ostéo-porose pour laque l le 9268 femmesâgées de 60 à 80 ans a va i e n t é t écontactées-sol l ic i tées, seules 35%avaient accepté de participer à l’étude.Or l es femmes de ce sous-g roupedifféraient des autres, car elles avaientm o i n s d e f r a c t u r e s d e h a n c h e santérieures (0.83% versus 1.41%) etétaient déjà mieux traitées, et meilleuresobservantes, pour leur ostéoporoseq u e l e s f emmes a y a n t d é c l i n é l aproposition (4).Le bia is peut êt re part icu l iè rementmarqué si les patients sont rémunéréspour participer à l’étude, ou si cetteparticipation est la condition sine quanon pour avoir accès à un traitement(cas des maladies orphelines) et/ou

pour continuer à en bénéficier (ce quipeut aussi induire une sur-estimationdu béné f i ce i ndu i t pa r l a p r i se dutraitement, et une sous-estimation, voireune sous-notification, des effets indési-rables).Le biais de détection désigne le faitque certaines maladies rares seront plusfacilement repérées par des ‘experts’du sujet, dont la clientèle n’est souventpas représentative de celle des autresmédecins.

Biais dansl’acceptation par lepatient des contrainteset des risques liés àl’étude

Jusqu’à 25% des pat ients l isant unconsentement éclairé refusent ensuitede participer au travail, soit du fait deleu r emplo i du temps t rop chargé ,incompat ib le avec la d ispon ib i l i t érequise pour l’étude, soit du fait de lacrainte des effets indésirables. Ces

L e s b i a i s d e s é l e c t i o n

Figure 2 : Exemple de biais d’attrition (sorties de protocoles).Même si les groupes de patients traités étaient initialementcomparables pour tous les items (en général du fait d’unerandomisation dans une étude versus placebo), la sortied’étude de certains patients peut induire des différencessignificatives entre les groupes comparés à la fin de l’étude.

Figure 3 : Exemple de biais de sélection et de ‘design bias’.Sélection progressive pour les études (consciente ouinconsciente) des patients les plus àmême de répondre autraitement et de bien le tolérer.


pat ien ts n ’aura ien t pas fo rcémentrépondu de la même manière que lesau t res au t ra i t ement , e t /ou to lé récelui-ci.

Biais dans lasélection par lesmédecins des patientspouvant participer auxtravaux, en fonction de leurprofil psychologique

Même s ’ i l s au ra ien t pu va l ide r l escritères de sélection, et étaient désireuxde participer au travail, certains patientsavec une personna l i t é ‘d i f f i c i l e ’peuvent être consciemment ou incons-ciemment exclus de l’étude (car risquantde prendre beaucoup plus de temps oude poser des problèmes relationnels).Ces patients pourraient avoir une moinsbonne réponse et une moins bonnetolérance à la molécule.

Biais liés auxcriteres d’exclusion

Les critères d’exclusion ont d’abordpour but de s’assurer que l’évaluationde l ’ob jec t i f p r inc ipa l ne se ra pasparasitée par la co-existence d’uneautre pathologie pouvant interférer avecl’évolution de celui-ci (par exemple lac o n j o n c t i o n d ’ u n e p o l y a r t h r i t erhumatoïde, quand l’objectif principalest d’évaluer l’efficacité d’un nouveautraitement contre la goutte).D’autres critères d’exclusion visent àminimiser le risque de survenue d’effetsindésirables lors de l’étude, afin de nepas pénaliser l’image du traitement. Dece fait, la plupart des patients poly-p a t h o l o g i q u e s s o n t e x c l u s d e spro toco les , a ins i que les pa t i en ts‘âgés’ (5). De surcroît, la lourdeur desvisites de monitoring, qui confinentpar fo is à un comportement obses-

sionnel de la part des ‘data managers’,i n c i t e n t l e s c l i n i c i e n s à b i a i s e r(consciemment ou inconsciemment)leur recru tement au dét r iment despatients risquant le plus de développerde nombreux effets indésirables. Cecipourrait induire une sous-estimationnette des risques réels liés à l’usage dela même molécule, une fois cel le-cic o mm e r c i a l i s é e e t u t i l i s é e s u rl’ensemble de la population, y comprisles personnes âgées et/ou poly-patho-logiques.Enf in, certa ins cr i tères d’exclusion(troubles psychiatriques, couverturesociale imparfaite, instabilité géogra-ph ique…) v isent à s ’assurer d ’unepart ic ipat ion opt imale du pat ient àl ’ é t u d e e t à s o n t r a i t eme n t , e t aminimiser ‘ l ’attrition bias’ , ou biaisd ’ ana l y se l i é aux so r t i e s d ’ é t udeprématurées.Les pourcentages de patients excluslors des consultations de ‘screening’ne sont pas toujours mentionnés dansles pub l i ca t i ons , ma is dépassentsouvent 25%. Ces chiffres ne prennentde surcroît pas en compte les patientsn’ayant même pas été retenus pour lac o n s u l t a t i o n d e s c r e e n i n g , q u ip o u r r a i e n t ê t r e a u s s i v o i r e p l u snombreux que ceux ne passant pasl’étape de la consultation de screening.Les médecins ‘rabatteurs’ sont en effetsouvent informés, par des plaquettesou d’autres résumés de l’étude, du profilde patient recherché, et font un ‘pré-tri’ avant même la visite de ‘screening’.

Biais lié auxcritères d’inclusion,parfois trop sélectifs

Sélection des formes lesplus typiques de lapathologie à traiter

Les critères d’inclusion d’une étudeimposent le plus souvent que le patienta i t une patho log ie dé jà assez b iendé f in ie , sa t i s fa i san t à des jeux de

critères. La plupart des ‘critères’ ontd’ailleurs été construits dans l’espritd’homogénéiser les groupes de patientsà inclure dans des études, plus que pouraider le clinicien à faire un diagnostic.Ceci explique pourquoi ces critères nesont souvent que des outils de classi-fication et non de diagnostic.Toutefois, tous les patients à traiterensuite ne valident pas forcément cescritères. Par exemple, les travaux testantl ’ e f f i cac i t é des an t i -TNF dans l esspondylarthr i tes ont requis jusqu’àprésent que les patients satisfassentl e s c r i t è r e s d e New -Yo r k pou r l ed i a g n o s t i c d e s p o n d y l a r t h r i t eankylosante, et aient déjà des signesradiologiques francs de sacro-iliite, alorsque les rhumatologues sont de plus enplus souvent confrontés à des patientsprésentant des tableaux cliniquementet biologiquement typiques de spondy-larthrite évolutive, mais n’ayant pasencore de signes d’inflammation carac-tér ist iques sur leur imagerie, et pasassez de c r i t è res pou r a f f i rme r l ediagnostic de spondylarthrite ‘ankylo-sante’. Le biais de sélection généré parla sélection des formes les plus typiquesde spondylarthrite dans les études negarantit pas que les résultats des anti-T N F s e r o n t a u s s i b o n s d a n s l e snombreuses formes moins typiques. Defait, en étudiant le devenir dans la ‘vraiev ie’ du BASDAI et du BASFI de 175spondylarthrites satisfaisant les critèresd’Amor et ayant débuté un anti-TNF 6mois plus tôt, Gérard et al ont constatéque les résultats des anti-TNF étaientsignificativement moins bons lorsqueles critères de New-York ou de la SFRn’étaient pas validés, même si au moins50% des patients tiraient tout de mêmeu n b é n é f i c e s i g n i f i c a t i f d e straitements (6).

Sélection des formesseulement les plusévolutives

La plupart des études exigent égalementq u e l ’ a c t i v i t é d e l a ma l a d i e s o i ti m p o r t a n t e a v a n t d e d é b u t e r l e



traitement. Ceci paraît de bon sens, caril ne serait pas éthique de faire courirle risque thérapeutique d’un nouveauméd i c amen t à d e s p a t i e n t s d on tl’affection est quiescente. Toutefois,l’inclusion des patients les plus évolutifsreste un biais qui peut induire une sous-estimation, mais aussi une surestimationde l’effet de la molécule.En effet, si les patients ne répondentque moyennement bien, on invoquerale fait que l’activité de la maladie étaitau début du traitement (à la ‘baseline’)très élevée, et que la molécule auraitété plus eff icace avec des pat ientsmoins évolutifs, ce qui n’est pas certain.En effet, du fait du retour à la moyenne,les patients avec l’activité de la maladiela plus élevée sont aussi ceux qui ontl e p l u s de chance de s ’ amé l i o re rbeaucoup en va l eu r abso l u e ( pa rexemple de voir augmenter leur score duDAS-28 ou du BASDAI ou de leur CRP).La démonstration dans des études end o u b l e - i n s u d e l ’ e f f i c a c i t é d e straitements chez des patients dont lapathologie est peu active est en faitsouvent plus difficile, et nécessite entout cas souvent l’inclusion d’un nombreplus élevé de patients. En pratique, si lestraitements les plus efficaces peuventbien sûr s’avérer aussi efficaces dansdes fo rmes moins évo lu t i ves de lapathologie, leur niveau d’efficience dansl’ensemble de la population (appréciéepar exemple sous forme du nombre depatients à traiter pour induire une netteamélioration) ne peut être extrapolée àpartir des données recueillies dans desétudes où les formes les plus évolutivesont été traitées.Dans certaines pathologies commel ’ os t éopo rose , l e s é tudes on t é t émenées surtout chez les femmes, dufait du plus grand risque de celles-ci dedévelopper une fracture, et du coût plusélevé pour les firmes que représententles études chez les hommes, du fait duplus grand nombre de patients à inclure(du fa i t de la plus grande rareté del ’ é v è n eme n t f r a c t u r a i r e ) . C e t t erestriction des critères d’inclusion audétriment des hommes fait que l’AMM

pour certaines molécules chez l’hommeest accordée bien plus tard, même pourles formes les plus sévères d’ostéo-porose masculine.

Participationsélective de certainscentres

Un ‘biais de sélection’ pourrait aussiêtre évoqué quand certains centresseulement sont conviés à participer àune étude.Le fait que le traitement ne puisse, danscertains pays, être disponible que dansle contexte de protoco les , e t danscertains centres, induit divers biais, dontun biais de sélection lié à la proximité ducentre par rapport au lieu de résidencedes patients. Les institut ions où sedéroulent les études (hôpitaux), lespersonnes qui y participent (investiga-t e u r s ) t o u c h e n t p a r a i l l e u r s u n erémunération (un ‘dédommagement’),laquelle pourrait induire des biais dansla sélection des patients, surtout si cetterémunération est largement supérieureau manque à gagner induit par le tempsconsacré à la prise en charge de cespatients dans le cadre de l’étude. Lasélection des centres les plus motivés( pouvan t indu i re un p lus fo r t e f fe tplacebo, surestimer l’effet du traitement,ou minorer ses effets indésirables) ouayant l’opinion la plus favorable quantaux nouveaux traitements, pourrait aussiinduire des biais tant d’évaluation quede sélection des patients. La partici-pation à certaines études est d’ailleursparfois précédée de questionnaires oud’autres ‘approches’ visant à sonderl ’opin ion et/ou l ’enthousiasme desi nves t i ga t eu r s , e t l eu r capac i t é àrecruter un nombre suffisant de ‘bons’patients.Ces ‘effets centres’ ne sont pas toujoursanalysés rétrospectivement dans lesétudes multicentriques pour vérifier queles données obtenues valent déjà bienpour l’ensemble des centres investiga-

teurs : s i des di fférences sont déjànotées entre plusieurs centres dans lecadre des études de phase II ou III, ilest probable que les conclusions decelles-ci ne pourront pas non plus êtreextrapolées sans réserves à l’ensemblede la population et des autres centres.

Les ‘designbias’:aussi trompeurs queles ‘publicationBIAS’

Les ‘design bias’ pourraient être aussitrompeurs que les ‘publication bias’.E n f a i t , l a r é dac t i o n de s c r i t è r e sd’inclusion et d’exclusion est mûrementréfléchie et optimisée, grâce notammentà l’analyse des études exploratoires dephase I et II, pour faire en sorte que,g r â c e é g a l em e n t a u x c h o i x d e sm é t h o d e s s t a t i s t i q u e s l e s p l u sappropriées et d’un nombre optimal depatients à inclure, un résultat positifsoit quasiment garanti à l’étude, dût-elle pour cela ne porter que sur un faiblepourcentage de patients souffrant dela pathologie motivant l’essai (7)

(Figure 3).En analysant les résultats des étudesrandomisées contre placebo présentéesà l’ACR 2001, Fries et Krishnan ont ainsiconstaté que 100% des travaux (45/45)avaient des conclusions positives (soitb i e n p l u s q u e n ’ a u r a i t v o u l u l astatistique !) (7). Ce résultat record nes’explique sans doute pas seulementpar le fait que les études positives ontété bien plus rapportées (même si cebiais de publication est nécessaire pouratteindre le seuil de 100%), mais aussisans doute par la sé lect ion la p lusoptimale possible des patients, voiredes centres, et des autres paramètres( d o n t l e s d o s e s e t l a d u r é e d e straitement administrés) dès la rédactionde ces protocoles. Le coût des étudesde reche rche c l i n ique es t en e f fe ténorme, et les conséquences d’uneétude négative sont sérieuses.



RÉFÉRENCES

1- Ly-Pen D,Andréu JL, de Blas G, et al. Surgical decompression versus local steroid injection in carpal tunnel syndrome : a one-year, prospective, randomized, open, controlled clinical trial. ArthritisRhum 2005 ; 52(2) : 612-9.2- Lu Y, Jin H, Chen MH,Glüer CC. Reduction of sampling bias of odds ratio for vertebral fractures using propensity scores. Osteoporosis Int 2006 ; 17 : 507-20.3- Kunz R,Vist G, Oxman AD. Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials. Cochrane Database Syst Rev 2007 ; 18 :MR000012.4- Buist DS, Lacroix AZ, Brenneman SK, et al. A population-based osteoporosis screening program :who does not participate, and what are the consequences ? J Am Geriatr Soc 2004 ; 52 : 1130-7.5- Fraenkel L, Rabidou N, Dhar R. Are rheumatologists’ treatment decisions influenced by patients’ age? Rheumatology (Oxford) 2006 ; 45 : 1555-7.6- Gérard S, Le Goff B, Berthelot JM, et al. Réponse à 6 mois aux anti-TNF dans les formes axiales de spondylarthropathies selon la satisfaction ou non des critères de New-York et des recomman-dations de la Société Française de Rhumatologie. Etude rétrospective de 175 patients. Joint Bone Spine 2008. Accepté pour publication.7- Fries JF, Krishnan E. Equipoise, design bias, and randomized controlled trials : the elusive ethics of new drug development. Arthritis Res Ther 2004 ; 6 : R250-5.8- Halvorsen PA, Kristiansen IS, Aasland OG, et al.Medical doctors’ perception of the“number needed to treat” (NNT) : A survey of doctors’ recommendations for two therapies with different NNT.Scand J Prim Health Care 2003 ; 21 : 162-6.9- Mancarella L, Bobbio-Pallavicini F, Ceccarelli F, et al. Good clinical responses, remission, and predictors of remission in rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor-alphablockers : the GISEA study. J Rheumatol 2007 ; 34 : 1670-3.10- Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study : Comparison of patients according to theireligibility for major randomized clinical trials. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 3399-407.

Les analyses‘post-hoc’majorentencore le risque dubiais de selection

Si un traitement ayant démontré dansune étude sa capacité à diminuer lafréquence d’un symptôme est ensuitecrédité d’autres vertus thérapeutiques(comme la p réven t ion d ’une au t repathologie ) , l ’ana lyse pos t -hoc del’incidence de ce 2ème phénomène dansla cohor te de pat ients randomisésexpose à un biais de sélection. En effet,les patient(e)s inclu(e)s avaient un risquede développer ce 2ème phénomène peut-être différent (et plus faible) que le restede la population (critère d’exclusion, oucraintes implicites des patientes ou desmédec ins ) , e t l e ca lcu l du nombreopt imal de pat ientes à randomisern ’ a v a i t p a s é t é f a i t p o u r c e 2 ème

phénomène.

Conséquencesmédico-économiques

Les résultats des études ne peuventdonc que rarement être extrapolés àl’ensemble de la population, a fortioriquand on se fonde sur ces études pourestimer le rapport coût/efficacité d’untraitement en pratique quotidienne. Lenombre de patients à traiter pourobtenir l’effet recherché ne vaut en effetque dans le contexte où l’étude a étémenée, et est par exemple radicalementdifférent dans le contexte des ostéo-

poroses si l’âge moyen des personnestraitées était dans les études de 60 oude 80 ans. Ce mode d’expression del’efficience des traitements est de cefait souvent source d’erreurs, car il sep r ê t e m a l à l a c omp a r a i s o n d e straitements entre eux, et est souventma l compr is tan t des médec ins (8 ),qu’encore plus des patients.En ce qui concerne les traitements lesplus onéreux, comme les biothérapies,l ’ana lyse des données de cer ta insregistres de patients traités dans la‘vraie vie’ a conduit à la conclusion quele taux de maintien des anti-TNF pouvaitêtre nettement moins bon que dans lesétudes, et que le taux de patients enrémission était également moindre.Ainsi, dans une étude italienne sur 1257patients venant d’initier un traitementpar ant i -TNF pour une polyar thr i terhumatoïde, seulement 46% ont eu uneamélioration du HAQ d’au moins 0.25point à 6 mois (ce qui n’est qu’une petiteamélioration du score fonctionnel), lepourcentage de patients en rémissionrestant in fé r ieur à 25% (9), so i t desrésultats près de 2 fois moins bons quedans les études pivots . Ce type derésultat tient sans doute au fait que laplupart de ces patients n’auraient passat isfai t aux cr i tères des études dephase III, lesquelles disent ‘vrai’, maisuniquement pour les patients étudiés, etnon pour l’ensemble de la population,pour toutes les raisons exposées ci-d e s s u s . D e f a i t , d a n s l e r e g i s t r eallemand (RABBIT) des polyarthritessous anti-TNF, seulement 21% à 33%des pat ients aura ient sat is fa i t auxcritères des études pivots, les patients

ne satisfaisant pas à ces critères ayante ffect ivement eu une moins bonneréponse aux anti-TNF (10).

Conclusion

Les biais de sélection sont nombreuxet inévitables. S’il est utopique d’espérers’en affranchir complètement, trop s’yaccoutumer, au point de les oublier, peutinduire une surestimation de l’efficienced e s t r a i t emen t s e t / o u u n e s o u s -estimation de leur toxicité dans la ‘vieréelle’, (c'est-à-dire pour l’ensembledes patients). Ces biais de sélectioncontribuent à expliquer le retrait parfoisprécipité de certains traitements desannées après leur commercialisation,ou les relat ives décept ions quant àl ’ incidence sociétale des nouvel lesthérapeutiques (réduction du nombrede fractures dans l ’ensemble de lapopulation, taux de reprise du travailc h e z l e s p a t i e n t s s o u f f r a n t d er h u m a t i s m e s i n f l a m m a t o i r e schroniques) malgré les espoirs initia-l emen t géné rés pa r l es é tudes dephase III.Il est donc bienvenu de s’en souvenir, etde respecter autant que possible lescritères d’introduction des traitements,tels que libellés dans les documentsofficiels. En effet, ce respect offre lesmeilleures garanties d’obtenir le typed e r é s u l t a t s r a p p o r t é s d a n s l e sétudes.




Maladies rares

La maladie de Gaucher est unea f f e c t i o n g é n é t i q u e r a r e ,t r a n s m i s e s u r l e m o d e

autosomique récessif, dont la fréquencee s t e s t im é e à 1 c a s p o u r 5 0 . 0 0 0personnes. C’est la plus fréquente desmaladies de surcharge du lysosome.Décrite en 1882 lors d' une thèse à Parispar P. Gaucher, elle se caractérise parun déficit en une enzyme lysosomiale,la « glucocérébrosidase », qui catalysela 1ère étape de la transformation duglucosylcéramide (glucocérébroside)en glucose et céramide. Le glucosyl-céramide est un glycolipide complexep ro v e n an t e s s e n t i e l l emen t d e l adégradation des membranes cellulairesd e s c e l l u l e s h ém a t o p o ï é t i q u e scirculantes.

Les mani fes ta t ions c l in iques de lamaladie sont secondaires à l’accumu-lation de glucosylcéramide dans lesl y s o s o m e s d e s m o n o c y t e s e tmacrophages tissulaires, notammentdu sys tème hématopo ïé t i que , qu i

adoptent au cours de la maladie unemorphologie caractéristique (cellulesde Gaucher ; Figure 1) par accumulationd u g l u c o s y l c é r am i d e d a n s l e u r slysosomes.

Aspectsgénétiques

Cette affection est liée à la mutation dugène codant pour la glucocérébro-s i d a s e , s i t u é s u r l e b r a s l o n g duchromosome 1. Sont actue l lementc o n n u e s p l u s d e 1 5 0 m u t a t i o n sdifférentes. Les 5 mutations les plusfréquentes sont : N370S, 84GG, L444P,IVS2 et Rec. Il n’existe généralementpas de corrélation entre génotype etphénotype, mais certains génotypessont associés à des formes plus gravesde la ma lad ie (muta t ions L444P etD409H par exemple).

Signescaractéristiques

Il existe 3 types de maladie de Gaucher(Tableau 1). Nous décrirons uniquementle type 1 car il est le plus fréquent (95%des cas) et s’observe principalementchez l’adulte, associant organomégalieet signes osseux. Sa prévalence est plusé levée chez les descendan ts Es t -Européens.Le type 2 constitue la forme infantile(âge moyen de début à 3 mois), avecatteinte neurologique d'évolution aiguë(syndrome extrapyramidal, atteinte desnerfs crâniens, épilepsie myoclonique,syndrome pseudo-bulbaire) d'évolutionfatale en 9 mois en moyenne.Le type 3, ou forme juvénile, débutechez l'enfant ou l'adolescent par uneorganomégalie et des signes osseuxassociés à une atteinte neurologiquesubaiguë simulant une affection dégéné-r a t i v e p r o g r e s s i v e ( a p r a x i eoculo-motrice, épilepsie myoclonique,détérioration intellectuelle). Le décèsest habituel avant 30 ans.

Pat r i c k C h e r i n - S e r v i c e d e M é d e c i n e I n t e r n e I , C H U P i t i é - S a l p é t r i è r e , P a r i s

Maladie de Gaucher

Figure 1 : Morphologie caractéristique des cellules deGaucher avec leur noyau excentré par accumulation

du glucosylcéramide dans leurs lysosomes.

Caractéristiques cliniques Type I Type II Type III

Début Enfant/adulte Nourrisson Juvénile

Hépatosplénomégalie + à +++ +++ +++

Hypersplénisme + à +++ ++ ++

Atteinte osseuse - à +++ - + à +++

Atteinte neurologique ± ++++ ++ à +++

Décès enfant/adulte < 2 ans 2ème/4ème décennie

Prédominance Ashkénaze aucune aucune, Suède

Tableau 1 : Les 3 types de la maladie de Gaucher.


L'atteinte spléniqueLa splénomégal ie, constante, est lesigne le plus précoce. Le volume de larate, corrélé à l'évolution de la maladie,peut at te indre 10 à 20 fo is la ta i l lenormale. Les infarctus spléniques sontà l’origine de douleurs abdominales.L'infiltration et les infarctus de la pulperouge de la rate aboutissent à la fibrosesplénique.La pancytopénie, en règle modérée, estseconda i re à l a sp l énoméga l i e e tl'hypersplénisme (mais aussi à l’infil-tration médullaire). Des anomalies desfacteurs de la coagulation ou une throm-bopathie sont beaucoup plus rares. Lerisque infectieux, non rare chez cespatients, est lié à la leucopénie et à destroubles du chimiotactisme des polynu-cléaires.

L'atteinte hépatiqueL’hépatomégalie, présente dans 80%des cas, peut s’accompagner d’unehypertension portale, conséquence dela f ib rose , e t de va r i ces oesopha-giennes. Des anomalies biologiques( augmen ta t i on des phospha tasesalcalines et des gamma-GT) sont notéesdans 50% des cas. Bien que l'hépa-tosplénomégalie soit habituelle dans lamalad ie de Gaucher, la c i r rhose etl'insuffisance hépato-cellulaire restentexceptionnelles.

L'atteinte osseuseL’atteinte osseuse constitue la compli-cation majeure des maladies de Gaucherde type 1. Les manifestations osseusess’aggravent souvent après splénec-tomie par transfert du réservoir cellulairevers l ’os. Plus de 80% des patientsa t t e i n t s p r é s e n t e n t d e s l é s i o n so s s e u s e s . L ' â g e d e d é b u t d e ssymptômes es t t r è s va r i ab l e . Lesdouleurs aiguës, hyperalgiques lors d'uninfarctus osseux, ou chroniques, siègentle plus souvent sur les os longs desmembres inférieurs, les vertèbres et lebassin.

Les signes radiologiques sont quasi-constants. Un trouble du remodelageosseux, qui touche initialement la partieprox ima le du t ib ia , es t l ' anomal ieosseuse la plus fréquente (80% desadultes), et se traduit par un élargis-s emen t d e l a r é g i o n mé t a ph y s o -d i a p h y s a i r e d e l ' o s , f o rm a n t a um a x i m u m l ' a s p e c t e n f l a c o nd 'E r l enmeye r ( f l acon en fo rme detrompette utilisé en chimie ; Figure 2).Les autres anomalies radiologiques sontreprésentées par l'ostéopénie et l’ostéo-porose très fréquentes et précoces,avec l eu rs p rop res comp l i ca t i ons(fractures et tassements vertébraux),les ostéonécroses aseptiques des têtesfémorales, humérales ou des condyles,une déminéralisation osseuse localiséeavec amincissement de la corticale desos longs, les infarctus osseux, respon-s a b l e s d e c r i s e s d o u l o u r e u s e shyperalgiques avec impotence fonction-nelle, fièvre et syndrome inflammatoire,les ostéomyé l i tes après ch i ru rg ie ,biopsie ou curetage osseux, et rarementl es tumeu rs osseuses fo rmées decellules de Gaucher.L’envahissement médullaire aggrave lapancytopénie liée à l’hypersplénisme.

L'atteinte cérébraleL'at te inte neuro log ique est théor i -quement absente dans le type 1, maisdes publications récentes ont mis enévidence la possibi l i té de syndromeParkinsonien atypique et de neuropa-t h i e s pé r i phé r i ques assoc i és à l amaladie de Gaucher de type 1. Cesa t t e i n tes neu ro log iques son t t r èsdifférentes de celles observées dansles autres types de la maladie.

Les autres signes de lamaladie de Gaucher

L'asthénie est fréquente avec retentis-s e m e n t s u r l a v i e s c o l a i r e o uprofessionnelle. L’atteinte des autresorganes est exceptionnelle désormaiset souvent asymptomatique. L’atteinterénale est responsable d’une protéinurie

ou d’une hématurie. L’attente cutanéese caractérise par une pigmentationjaune brun de la face et des membresinférieurs. L’atteinte pulmonaire relèvede divers mécanismes : inf i l trat desseptas alvéolaires, syndrome restrictifpar déformation rachidienne, hyper-tension artérielle pulmonaire.

Examensbiologiques

Outre les anomalies déjà décrites, l'aug-mentation des phosphatases acidestartrate-résistantes (notamment del ’ i soenzyme 5b ) es t f r équemmen tconstatée, de même que des carencesen vitamine D. A l’opposé, une hyper-ferritinémie est fréquente, contrastantavec un fer sér ique normal , proba-b l e m e n t p a r d y s f o n c t i o nmac rophag ique , de même qu ’uneélévation de l’enzyme de conversion.L'association de la maladie de Gaucheravec une hypergammaglobul inémiepolyclonale est fréquente, secondaireà la st imulat ion non spéci f ique deslymphocytes B par les cytokines macro-phagiques. La maladie de Gaucher detype 1 peut se compl iquer dans lesfo rmes ta rd ives d ’hémopath ies B,notamment de myélome.La chitotriosidase, synthétisée par lesmacrophages activés, est un marqueurinconstant mais très intéressant de lamaladie de Gaucher.

M a l a d i e d e G a u c h e r

Figure 2 :Elargissement de la région

métaphyso-diaphysaire de l'os,réalisant l' aspect

« en flacon d'Erlenmeyer ».


AMM européenne pour Prolia® (denosumab)

La Commission Européenne a accordé l’AMM à Prolia® (denosumab), 60mg solution injectable, dans deux indications dont le traitement de l’Ostéoporose PostMénopausique (OPM) chez les femmes à risque élevé de fractures.

Prolia® (denosumab) est la première biothérapie ciblée dans l’OPM, qui inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes. Il inhibe spécifiquementle médiateur essentiel de la résorption osseuse : le Rank ligand. Dans une étude de phase III (étude pivotale FREEDOM), chez 7 808 femmes ménopausées ostéo-porotiques, Prolia® a démontré une réduction significative du risque fracturaire sur tous les sites (fractures de la hanche, vertébrales et non vertébrales),ainsi qu’une augmentation de la DMO, sur tous les sites cliniques après 1,2 et 3 ans de traitement.

« Les propriétés pharmacologiques de Prolia® permettent d’avoir non seulement une cible biologique précise (l’ostéoclaste), avec des effets puissants etréversibles, mais aussi un mode d’administration extrêmement simple, une injection tous les 6 mois, ce qui est important dans la prise en charge d’unemaladie chronique comme l’ostéoporose » indique le Pr Thierry Thomas, (CHU St Etienne).

« Les données disponibles à ce jour sur Prolia® font état d’une tolérance globale, comparable au placebo. De plus, avec une injection sous-cutanée tous les 6 mois,Prolia® présente un schéma d’administration favorisant l’observance » indique le Pr Philippe Orcel (Hôpital Lariboisière Paris).

De par sonmécanisme d’action spécifique et ciblé sur l’inhibition du développement des ostéoclastes, le denosumab est étudié dans d’autres pathologies. L’AMMeuropéenne de Prolia® concerne ainsi également l’indication du traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteintsde cancer de la prostate à risque élevé de fractures (étude HALT).

Prolia®, dans le traitement de l’OPM sera commercialisé conjointement par les laboratoires Amgen et GSK.

D’après un communiqué de presse de Amgen

R E N C O N T R E S . . .

Diagnostic

Le diagnostic de la maladie de Gaucherd o i t ê t r e e n v i s a g é d e v a n t u n ehépatosplénomégalie, une pancyto-p é n i e e t / o u d e s s i g n e s o s s e u xinexpliqués. Il peut être évoqué sur ladécouverte de cel lu les de Gaucher(F igure 1 ) pa r ponc t i o n s t e r n a l e ,ponct ion-biopsie hépat ique ou lorsd'une splénectomie.Le diagnostic repose sur le dosage del’act iv i té de la glucocérébrosidase,objectivant une activité enzymatiqueinférieure à 30% de la normale. Le déficiten glucocérébrosidase peut être décelédans la plupart des tissus : leucocytesc i rcu lan ts , cu l tu re de f ib rob las tes

cutanés obtenus par simple biopsie, surles urines ou les cellules amniotiqueset des villosités choriales (diagnosticanténatal). Les patients hétérozygotes( d o n c s a i n s ) o n t u n e a c t i v i t ée n z ym a t i q u e v a r i a b l e , t o u j o u r ssupérieure à 30% mais généralementinférieure à la normale.

Aspectsthérapeutiques

En dehors des traitements symptoma-t i q ue s ( a n t a l g i ques , p ro t h è se ouostéosynthèse pour les ostéonécroseset les fractures pathologiques par deschirurgiens spécialisés dans ce type de

pathologies orphel ines, biphospho-nates . . . ), le traitement est désormaissubstitutif.En effet, depuis 1991, la maladie deGaucher est la 1ère affection lysosomialeaccess ib le à un tra i tement par uneenzyme de substitution, l’imiglucérase.Cette enzymothérapie substitutive atransformé le pronostic de l’immensemajorité des patients atteints de maladiede Gaucher. Par ailleurs, existe depuis2003 un réduc teu r de subs t ra t , l emig lus ta t , ac tue l lement l im i té auxformes modérées de la maladie et encas de contre- indicat ion à l ’ imiglu-cérase.


M a l a d i e d e G a u c h e r

RÉFÉRENCES

1- Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. The Gaucher registry : demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med2000 ; 160 : 2835-43.2- Cherin P, Sedel F,Mignot C, SchupbachM,Gourfinkel-An I,VernyM,Baumann I. Lesmanifestations neurologiques de lamaladie de Gaucher de type 1 : vers une remiseen cause de la classification actuelle ? Rev Neurol 2006 ; 162 : 1076-83.3- Cherin P, Rose C, Roux-Serratrice C, et al. The neurological manifestations of Gaucher’s disease type 1 : the French observatoire on Gaucher disease (FROG). J InheritMetab Dis (sous presse).4- Grabowski GA. Phenotype, diagnosis and treatment of Gaucher's disease. Lancet 2008 ; 372 : 1263-71.


La qualité del’os : de l’image à lamesure de la soliditéosseuse

CC Glüer a fait une mise au point surles différentes approches de mesure dela solidité de l’os. Il a souligné les insuf-f isances de la mesure de la densitéminérale osseuse par DXA même s’ils ’ a g i t d ’ u n e m é t h o d e f i a b l e d eprédiction du risque de fracture chezles patients non traités. Elle manque deprécision dans l’évaluation osseuse dela réponse au traitement à l ’échel leindividuelle. Les nouvelles méthodesd ’ image r i e osseuse t e l l e s que l atomographie haute résolution (HRCT)ou l’imagerie par résonance magnétiquehaute résolution (HRMR) permettentd’évaluer la microarchitecture osseuseet permettent des mesures aux sites defracture (rachis et hanche) et au niveaup é r i p h é r i q u e ( t i b i a e t r a d i u s ) .L’appréciat ion de la sol idi té ou desmodif icat ions microarchi tecturalesosseuses est donc plus facile.

Tériparatide* :de la destructionosseuse à la formationosseuse

L e r ô l e p h y s i o l o g i q u e d e l aparathormone (PTH) a été précisé parStepan J. La PTH intervient dans le

maintien de l’homéostasie du calciumsé r i q u e pa r l ’ i n t e rméd i a i r e d e l arésorption osseuse et de l’augmentationde la réabsorption tubulaire du calcium.L’amplitude de la résorption osseuseliée à la PTH dépend de l’intensité et dela durée du signal intracellulaire queconstitue l’adénosine monophosphatecyclique (AMPc) dans les ostéoblastes.Ce s i g n a l r é g u l e l ’ e x p re s s i o n denombreuses cytokines impliquées dansle couplage ostéoblaste-ostéoclaste.L’activation des ostéoblastes est initiéepar l’AMPc intracellulaire et la surex-press ion du Receptor Act ivator forNuclear Factor κ B Ligand (RANKL) parrapport à celle de l’ostéoprotégérine(OPG) dans les ostéoblastes.Le ratio RANKL/OPG augmente avec àl a f o i s l a du rée d ’ expos i t i on e t l aconcentration de la PTH conduisant àl’hypercalcémie chronique et à la perteosseuse (diminut ion de l ’épaisseurcorticale et augmentation de la porositécorticale) telles qu’on l’observe avecl’hyperparathyroïdie primaire.Cependant l’administration de dosessupra-physiologiques de PTH pendantdes durées brèves favorise la libérationde plusieurs facteurs de croissance desgènes et la réponse anabolique osseuse.Cette possibilité est utilisée en théra-peutique.L’orateur a rappelé la diminution de7,3% du risque relatif de fractures defragilité non-vertébrales pour chaquemois de traitement par une dose de20µg de tériparatide en administrationin te rmi t tente (quot id ienne ) ve r susplacebo. Ce régime permet de diminuerde 65% à 90% le risque de nouvellesfractures vertébrales de fragilité.

Il a été montré notamment chez l’animall’accumulation de micro-dommagesdans l’os traité par bisphosphonate (BP).L’orateur a montré récemment (DobningH, Stepan J et al.,JBMR 2009) que letériparatide diminue l’accumulation demicro-dommages au sein de l’os defemmes ménopausées ostéoporotiquespréalablement traitées par alendronate.

L’ostéoformation osseuse sous téripa-ratide (Stepan J,Osteoporos Int 2010)est confirmée par les données histolo-giques (biopsies osseuses i l iaquespairées) et par le suivi du marqueur dela formation osseuse (P1NP) à 24 moisque ce soit chez les patients naïfs deBP et ceux ayant reçus au préalableun BP.

Résultats à24mois du traitementpar tériparatide del’ostéoporosecortico-induite

Bobning H a présenté les résultats dela récente étude (Bone 2009) multicen-trique, en double aveugle, comparantl’effet sur la densité minérale osseuse(DMO ) , l ’ i n c i d ence des f r a c t u re svertébrales sous tériparatide versusalendronate parmi une population defemmes et d ’hommes en s i tua t iond’ostéoporose cort ico- induite. 277femmes ménopausées, 67 femmes enpré-ménopause et 83 hommes avec uneostéoporose cortico-induite (équivalentprednisone ≥5mg/j pendant ≥3mois, unT-score au rachis ou à la hanche ≤-2 ou

A damah Amou zo u g a n - R h um a t o l o g u e – C H U d e S a i n t - E t i e n n e

Actualités ECCEO 2010

* Symposium Satellite Eli Lilly, IOF WCO - ECCEO 2010

Morceaux choisis


moins de 2 fractures prévalentes) ontété randomisés pour recevoir soit dutériparatide 20µg/j soit de l’alendronate10mg/j.Les résultats ont montré une augmen-tation significative de la DMO au rachiset à la hanche à 24 mois versus 18moisdans le groupe tériparatide et de la DMOau niveau du rachis dans le groupealendronate.14 f rac tu res non-ve r téb ra les son tsurvenues dans le groupe tériparatideet 10 dans le groupe alendronate. Cettedifférence n’est pas significative. Il n’ya pas eu de différence en termes detolérance aux traitements.I l a ppa r a î t d onc une p l u s g r andee f f i c a c i t é du t é r i p a r a t i d e v e r s u s

alendronate en termes d’augmentationde la DMO au rachis chez les patients(que ce soit chez les hommes, chez lesfemmes non ménopausées ou chez lesfemmes ménopausées) en situat iond’ostéoporose cortico-induite et à hautr isque de fracture après 24 mois detraitement. I l n’y a pas de différencesignificative en termes d’incidence defracture non-vertébrales.Le tériparatide apparaît comme unealternative thérapeutique dans la prisee n c h a r g e d e s p a t i e n t s a v e costéoporose cortico-induite et à hautrisque de fracture.

Conclusion

L’ensemble des résultats des étudesmontrent une efficacité du tériparatideà la fo is en termes de réduct ion durisque de fractures vertébrale et non-vertébrale et en termes d’augmentationsignif icative de la DMO au terme dutraitement.Ces résultats permettent égalementd ’ i n t ég re r l e t é r i p a r a t i d e dans l astratégie thérapeutique chez les patientshommes ou femmes (ménopausées ounon) en situation d’ostéoporose cortico-induite avec un risque élevé de fracture.La tolérance du traitement est bonne.


Le point sur ledénosumab *

John Kanis (Sheff ie ld) a rappelé lef a rdeau e t l es coû ts impu tab les àl’ostéoporose : une mortalité accrue liéeaux fractures du col fémoral (1.5% desdécès en Suède, presqu’autant que lecancer du sein et plus que le cancer dupancréas) ; une qualité de vie (estiméeen DALYs) réduite ; des coûts annuels,en Europe, de l’ordre de 36 millions delivres sterling.

Ego Seeman (Melbourne) a brillammentprésenté l ’ impact de l ’ inhibi t ion duRANK L igand su r l e t i s su osseux .L’inhibit ion de l’ostéoclastogenèse,supprimant rapidement et fortementl e remode l age , p r é se r ve l ’ o s desperturbations structurales et microar-chitecturales qui accompagnent l’arrêt

des secré t ions œst rogén iques . Las é c r é t i o n e n d o g è n e a c c r u e d epa r a t h o rmone e t l a r é duc t i o n del ’apoptose des ostéoblastes qui enrésul tent , augmentent l ’apposi t ionosseuse au sein de cavités de résorptionmoins profondes, ce qui contribue àaméliorer la structure et la résistanceosseuses.

Socra tes Papapou los ( L e i den ) ar appo r t é l e s r é s u l t a t s de l ’ é t udeFREEDOM portant sur 7868 femmesostéoporotiques âgées de 60 à 90 ans,montrant que le dénosumab réduit de68% le risque de nouvelles fracturesv e r t éb r a l e s , d e 20% le r i s que defractures non vertébrales et de 40% lerisque de fractures de hanche, versusplacebo. Il a montré les résultats plusrécents intéressant le sous-groupe desfemmes âgées de 75 ans e t p l us :réduction de 64% du risque de fracturesvertébrales et de 62% du risque defractures du col fémoral.

Effets du dénosumabsur l’histologie etl’histomorphométrieosseuses

L. Reid (Auckland, P345) a présenté lesr é s u l t a t s d e s b i o p s i e s o s s e u s e spratiquées chez 92 patientes de l’étudeFREEDOM (45 sous placebo et 47 sousdénosumab ; 68 à 24 mois, 47 à 36 moiset 23 aux 2 dates). Un os lamellaire,normalement minéralisé, a été observédans toutes les biopsies. Un marquageà la tét racycl ine éta i t présent cheztoutes les patientes sous placebo et64% des patientes sous dénosumab,un double marquage chez 94% desfemmes sous p lacebo e t 19% desfemmes sous dénosumab. Le nombred’ostéoclastes était de 0.08/mm sousp l a c e b o e t d e 0 . 0 0 / m m s o u sdénosumab. Les paramètres statiqueset dynamiques de formation osseuseétaient significativement réduits sousdénosumab.JP. Brown (Québec, P346) a rapportéles résultats intérimaires des biopsies

P i e r r e Kh a l i fa - P a r i s

A c t u a l i t é s E C C E O 2 0 1 0 - M o r c e a u x c h o i s i s

* Symposium Satellite AMGEN, IOF WCO - ECCEO 2010


osseuses pratiquées 12 à 36 mois aprèsl ’ a r rê t du dénosumab chez quat repat ientes âgées de 54 à 65 ans. I lsmont ren t l e re tou r du remode lageosseux, de la vitesse de minéralisationet du taux de formation à des valeurssituées dans les limites de la normale.

Le point sur leranélate de strontium

Effets sur les paramètresqualitatifs osseux **

Dieter Felsenberg (Berlin) a rappelél’ importance des propriétés structu-re l l es e t ma té r i e l l e s de l ’ os , de l agéométrie des os à la minéralisation,de l’os trabéculaire et de l’os cortical,dans la résistance osseuse. Il a présentéles derniers développements techno-logiques, notamment la micro-QCT,p e r m e t t a n t l ’ é v a l u a t i o n d e c e sparamètres.

René Rizzoli (Genève) a montré lese f f e t s f a v o r a b l e s d u r a n é l a t e d estrontium sur la vitesse d’appositionosseuse en os trabéculaire, les surfacesostéoblastiques et l’épaisseur corticale,l’augmentation du nombre de travéeset la réduction des distances intertra-bécu la i res . I l a é tab l i un l ien ent rel’amélioration des propriétés microar-chitecturales de l’os trabéculaire d’unepart , l ’augmentat ion de l ’épaisseurcorticale et de la surface corticale aucol fémoral d’autre part, et l’augmen-tation importante de la résistance auxf o rc e s de p re s s i on ( l e modu l e desection) au col, mais aussi au niveau dela diaphyse fémorale et de la régionintertrochantérienne. Dans une étudein vivo, par micro-QCT, au niveau dutibia distal , menée chez 88 femmeso s t é o p o r o t i q u e s , i l a c o m p a r él’évolution de ces paramètres qualitatifs

sous ranélate de stront ium et sousalendronate, et montré la supériorité dur a n é l a t e d e s t r o n t i u m s u r c e sparamètres.

Bernard Cortet (L i l le) a rappelé lese f f e t s f a v o r a b l e s d u r a n é l a t e d estrontium comparé au placebo sur lar é duc t i o n du r i s que de f r a c t u re svertébrales (- 33% dans l’étude SOTI),du risque de fractures non vertébrales(- 15% dans l’étude TROPOS) et durisque de fractures du col fémoral (-43% chez les femmes à haut risque). Ila rapporté les résultats plus récents desdonnées à 8 ans. Il a souligné l’intérêtde l’approche d’une évaluation de laréduction du risque absolu de fractureet non pas seulement du risque relatif defractures, dans la comparaison desdifférents traitements anti-ostéoporo-tiques.

Mécanismes de l’effetdécouplant du ranélatede strontium

Plusieurs présentations ont permis demieux comprendre le mode d’actionoriginal du ranélate de strontium surl’os.

O. Bruyère (Liège, P737) a rapporté leseffets du ranélate de strontium sur lesmarqueurs osseux dans les étudespivotales menées dans l’ostéoporosepos t -ménopaus ique . Comparé aup lacebo , l e r ané l a t e de s t ron t i umaugmente les marqueurs de la formationosseuse témoins de l’activité des ostéo-blastes (P1NP) et réduit les marqueursde la résorption osseuse témoins del ’ a c t i v i t é d e s o s t é ob l a s t e s (NTXurinaires). Cet effet découplant impli-querait le récepteur sensible au calcium.

Dans des co-cultures d’ostéoblastes etd ’ o s t é o c l a s t e s , M . V a n D r i e l( Ro t t e rdam, P395 ) a con f i rmé l esrésultats observés dans les culturesisolées de chaque cel lule, dans des

conditions proches de celles observéesin vivo. Dans les cultures d’ostéoblastesi s o l é s , l e r a n é l a t e d e s t r o n t i umaugmente les marqueurs de différen-tiation ostéoblastique, le collagène detype 1 et les phosphatases alcalines, àla phase précoce comme à la phasetardive de la différentiation ostéoblas-t i q u e . A l a p h a s e t a r d i v e d e l ad i f f é ren t i a t i on os téob l as t i que , l eranélate de strontium augmente aussiles marqueurs de la différentiation desostéoclastes (rapport OPG/RANKL).Dans les cultures d’ostéoclastes isolés,le ranélate de strontium inhibe la diffé-rent iat ion ostéoclast ique comme lemontre l ’ inh ib i t ion de la fus ion descellules mononucléées, précurseurs deso s t é o c l a s t e s , e t l a r é d u c t i o n d el’expression du gène TRAP.

J. Collette (Liège, P736) suggère quela réduction de la différentiation desostéoclastes passait par l’augmentationde la sécrét ion d’ostéoprotégér ine(OPG) e t du rappo r t OPG/RANKL ,observée dans une sous-population de2682 femmes de l’étude TROPOS, dansle groupe traité par ranélate de strontiumcomparé au groupe placebo.

MS. Rybchyn (Sydney, P396) a montréque les effets ostéogéniques du ranélatede strontium font intervenir la signali-sation Wnt canonique, un régulateur cléde l’ostéogenèse, par une baisse de lasclérostine. Le ranélate de strontiumréduit le niveau de l’expression de lasclérostine, une protéine sécrétée parl’ostéocyte, qui inhibe la formation ducomplexe Wnt/LRP. Il en résulte uneaugmentation de la minéralisation, del’activité transcriptionnelle de Wnt3a etde la bêta-caténine, la stabilisation dela bêta-caténine dans le cytosol puis satranslocation dans le noyau.

Conflits d’intérêts : participation comme orateur àdifférents Symposia sponsorisés par l’Alliance pourune meilleure santé osseuse, Servier, Amgen, GSK.

A c t u a l i t é s E C C E O 2 0 1 0 - M o r c e a u x c h o i s i s

** Symposium Satellite SERVIER, IOF WCO - ECCEO 2010


Le certolizumab pegol (CZP) serale prochain inhib i teur du TNFcommercialisé fin 2010 pour le

traitement de la polyarthrite rhumatoïde(PR) par le laboratoi re VCB Plasma( C im z i a ®) . C e t t e mo l é c u l e a u n es t r u c t u re o r i g i n a l e . I l s ’ ag i t d ’ unanticorps anti-TNFα humanisé dépourvude fragment Fc, composé du fragmentFab’ d’une immunoglobuline et de deuxmolécules de polyéthylène glycol (PEG).La pégylation, couramment utilisée dansl ’ i ndus t r i e pha rmaceu t i que , o f f replusieurs avantages théoriques, à savoirune demi-vie plus longue, d’environ 14jours, et une diffusion facilitée vers less i tes inf lammatoires. L’absence defragment Fc augmente l’affinité pour leTNFα et limite par ailleurs les fonctionseffectrices et la toxicité cellulaire de lamolécule. Il a ainsi été démontré que leCZP n e f i x e p a s l e c omp l éme n t ,n ’ e n t r a î n e p a s d e c y t o t o x i c i t é àmédiation cellulaire dépendante desanticorps, n’induit pas l’apoptose deslymphocytes sanguins ni la dégranu-lation des polynucléaires neutrophiles.Les études RAPID 1 et 2 ont inclus despatients ayant une PR active traitée parméthotrexate (MTX) depuis au moins 6mois, à une dose hebdomadaire d'aumoins 10 mg.L'étude RAPID 1 comportait 3 brasthérapeutiques : MTX + placebo (n=199);MTX + CZP à la dose de 400 mg par voiesous-cutanée (SC) aux semaines 0, 2

e t 4 , pu i s 200 mg SC tou t es l e s 2semaines (n=393); MTX + CZP 400 mgen SC toutes les 2 semaines (n=390).les principaux cri tères d'évaluat ionétaient la progression structurale à 52semaines et le taux de répondeurs ACR20 à 24 semaines.Les résultats présentés concernent lesdeux premiers groupes et montrent uneproportion de répondeurs ACR 20 signi-ficativement supérieure dans le groupeCZP, man i fes te dès la f in de la 1ère

semaine et persistant tout au long des52 semaines de l'étude. La proportionde répondeurs ACR 50 était quant à ellemanifeste dès la 2ème semaine et celledes répondeurs ACR 70 dès la 4ème

semaine, les différences intergroupesrestant également statistiquement signi-f icat ives tout au long de l'étude. Laproportion de répondeurs ACR 20, 50et 70 était respectivement de l'ordre de60, 40 et 20% chez les patients traitéspar CZP. Une réduction significative dela fatigue était également observée dansle groupe de patients sous CZP.

L'étude RAPID 2 a comparé les troismêmes groupes thérapeutiques, leseffectifs étant respectivement de 127,246 et 246. Le critère principal d'éva-luation était la proportion de répondeursACR 20 à 24 semaines. Les résultatssont superposables à ceux de RAPID 1,avec une efficacité manifeste dès la finde la 1ère semaine de t ra i tement e tl'obtention d'un plateau à partir de 12semaines. Une amélioration significativedu score HAQ a été mise en évidencesous CZP dès les premières semaines

de traitement. L'analyse structuralepratiquée à 52 semaines dans RAPID 1et à 24 semaines dans RAPID 2, montredes variations significativement moinsimportantes sous CZP par rapport àl ' inclusion, du score total de Sharpmodifié par van der Heijde, du scored'érosions et du score de pincement.

Les données de tolérance actuellementdisponibles avec le CZP concernent2367 patients traités pour une PR, avecune durée moyenne de traitement de20,6 mois et une exposition totale de4 .065 pa t i en t s années . E l l es son tcomparables à celles observées avecl e s a u t r e s i n h i b i t e u r s d u T N Fd ispon ib les , no tamment en te rmed ' i n f ec t i ons . Le taux d ' i n f ec t i onssévères a été calculé à 5,3/100 patientsannées. Trente cas de tuberculose et 5cas d'infections opportunistes ont étérecensés. La fréquence des réactionsau point d ' in ject ion est p lus fa ib lequ'avec les autres inhibiteurs du TNFinjectés par voie SC, de l'ordre de 2%.

Le CZP est un nouvel inhibiteur du TNF,caractérisé par une structure originaleavec absence de fragment immuno-globul in ique Fc et incorporat ion demolécules de PEG. Le CZP est efficacedans la PR sur le plan symptomatiquee t s t r u c t u r a l . C e t t e mo l é c u l e s edistingue par sa rapidité d'action et lafaible incidence des réactions localesau point d'injection.


Pa s c a l H i l l i q u i n - S e r v i c e d e R h um a t o l o g i e , C e n t r e H o s p i t a l i e r S u d - F r a n c i l i e n , C o r b e i l - E s s o n n e s

L’apport de Cimzia®

dans la prise en charge de la PR*Journées nationales de Rhumatologie - Saint-Malo, Mai 2010

Symposium

* Symposium des Laboratoires UCB Pharmaavec A. Perdriger, RM. Flipo, A. Saraux


Faire face auxdiagnostics difficilesde gouttePr Thomas Bardin, Paris

Le d iagnos t i c de gou t te es t fac i l elorsqu’il s’agit d’une inflammation aiguë,chez un homme pléthorique, localiséeà la métatarso-phalangienne, ayant desantécédents de crise articulaire aiguë,sensible à la colchicine (rapidement en1 à 3 jours), avec éventuellement destophus et une uricémie élevée.Ce diagnostic facile figure dans la 1ère

recommandation de l’EULAR pour lediagnostic de la goutte et suffit. Maisdans la 2 ème recommanda t ion s i l ediagnostic n’apparaît pas certain, i ldemande une identification des micro-cr istaux d’acide urique. Or i l est denombreux cas de goutte atypique parl a l o c a l i s a t i o n ( r a c h i s , t empo ro -m a x i l l a i r e … ) o u p a r l e n o m b r ed’articulations ( polyarthrite). Il faut alorss’aider de l’uricémie, de l’examen duliquide articulaire et de l’échographie.Dans la majorité des cas l’uricémie estsupérieure à 60mg/l (360µmol/l) et uneuricémie inférieure à ce taux est la cibled u t r a i t emen t r e c ommandé e p a rl’EULAR. Il faut rappeler que le point desolubilité de l’urate de sodium est plus

élevé : à 408µmol/l à 37° ; i l diminuedans le liquide articulaire et avec le froid.La majorité des goutteux a une uricémiesupérieure à 60mg/l, mais la valeur del ’ u r i c é m i e a u n e t r è s m a u v a i s espécificité : 90% des hyperuricémiquesne sont pas goutteux. Sa sensibilité estaussi imparfaite car elle peut s’abaisserpendant la crise. Il est proposé le scorede Ni jmegen : homme, antécédent,acmé en un jour, rougeur, premièremétatarso-phalangienne, hypertensiona r t é r i e l l e o u a n t é c éd e n t c a rd i o -vascu l a i re , u r i cém ie supé r i eu re à60mg/l.L’examen du liquide articulaire met ené v i d e n c e l e s u r a t e s s o u s f o rm ed’aiguilles à biréfringence négative enlumière polar isée, qui peuvent êtreidentifiés dans les tophus et aussi dansles ar t icu lat ions asymptomat iquesayant été le s iège d’une cr ise. Cescristaux disparaissent avec le traitementhypo-ur icémiant. Mais i l existe desdiscordances entre les laboratoires.La techn ique d ’ i den t i f i ca t i on descr istaux fai t part ie des object i fs del’enseignement des internes en rhuma-tologie.L’échographie peut montrer un doublecontour cart i lagineux et des micro-tophus non visibles. L’échographie peutêtre faite à la métatarso-phalangiennele plus souvent mais aussi au genou.Les dépôts visibles en échographiedisparaissent sous traitement hypo-uricémiant.

Goutte,alimentation et régimeDr Pascal Richette, Paris

Dans le suivi de 51529 professionnels desanté âgés de 40 à 70 ans (5,2% avecun diagnostic de goutte étaient exclus),un index de masse corporelle supérieurà 25 augmente l’incidence de la goutteà 1,95 et un IMC supérieur à 30 à uneaugmentation de l’incidence à 2,33.Une prise de poids augmente aussil’incidence de la goutte: de 5kgs à 1,36et de 15kgs à 1,72 . Deux t ie rs desnouveaux cas de goutte sont liés à lasurcharge pondérale.Les aliments riches en purine sont lesviandes (risque augmenté à 1,41 pourune consommation se situant dans lequintile supérieur), les poissons (1,51).Mais la consommat ion de légumesp o u r t a n t r i c h e s e n p u r i n e s n el’augmente pas à 0,96.L’alcool est unfacteur de risque reconnu : surtout labière à 2,51, les alcools forts à 1,60 maispas les vins à 1,05. Les sodas sucrés(plus de 2/j) augmentent le risque à 1,85et aussi les jus de fruit à 1,78 et mêmeles fruits à 1,43.L’hyperuricémie est la résultante de l’ali-mentation et du défaut génétique quidiminue l’excrétion rénale de l’acideur ique . La per te de po ids d im inuel’uricémie et le risque de goutte: uneperte de poids de 5kgs diminue le risquede goutte à 0,61; les produits laitiersaussi avec une diminution de 50% car

V é r a L em a i r e - S e r v i c e R h um a t o l o g i e H ô p i t a l S a i n t A n t o i n e , P a r i s

La goutte, pas si facile ? *Journées annuelles du Centre Viggo Petersen – 25/26 Mars 2010

Congrès

* Symposium « la goutte pas 6 facile ? »au cours des 55èmes journées annuelles

du centre Viggo Petersen (Laboratoires Menarini et Ipsen)


ils augmentent l’excrétion urinaire del’acide urique. Mais il n’y a pas cet effetde la supplémentat ion en ca lc ium.Diminuent aussi l’uricémie la vitamine C,les cerises, le café, la pratique sportive.Il faut néanmoins rappeler que le régimen’a qu’un faible impact sur l’uricémie,mais qu’il faut interdire bière, alcoolsforts et sodas sucrés, limiter viandes,c rus tacés , aba ts… et encou rage rlaitages maigres et la perte de poids.

Goutte ettraitement des patientscomplexesPr Gérard Chalès

Les co-morbidités sont fréquentes chezles goutteux surtout âgés et il est desarthropathies goutteuses réfractaires.On sait que l’objectif du traitement dela goutte est de réduire l’uricémie audessous de 60mg/l.La goutte réfractaire est caractériséepa r des man i f e s t a t i o n s c l i n i quesévolutives et ou une uricémie supérieureà 60mg/l, ce qui est le cas de 100000 à300000 goutteux sur 3 mi l l ions auxEtats-Unis. Il peut y avoir un retard deprescription des hypo-uricémiants, unéchec de titration, une intolérance autraitement ou une adhésion médiocre.

Parmi les di fférents t ra i tements ondispose du febuxostat et de l’allopu-rinol qui inhibent la xanthine oxydase,de la benzbromarone qui inhibe URAT1et de l’uricase.On débute le traitement hypo-uricémiantaprès la deuxième crise dans l’année, encas d’insuffisance rénale ou de tophus.L’allopurinol peut être util isée quelleque soit l ’uricurie, i l a une efficacité

dose-dépendante et on peut augmenterla posologie à 600-800mg (300mg sontrecommandés dans le Vidal). Mais lacompliance n’est pas toujours bonne,l’insuffisance rénale oblige à diminuerles doses et il existe des interactionsmédicamenteuses et des intolérances.En pratique seuls 3% des patients sonttra i tés par plus de 300mg/j . En casd’érupt ion cutanée survenant sousallopurinol il ne faut jamais réintroduirele traitement.Le DRESS syndrome est de survenuerapide, ses facteurs de risque en sontl’âge, l’insuffisance rénale et une réintro-duction. Son évolution est grave avecune défaillance viscérale.

Le probénécide est un uricosurique,utilisé à la dose de 2 à 3g/j ; il n’est pasefficace en cas de clairance inférieureà 50ml/mn. La benzbromarone a uneutil isation limitée, il faut exercer unesurveil lance hépatique. Les uricosu-r i q u e s i m p l i q u e n t u n e d i u r è s eabondante, une alcalinisation des urineset peuvent entraîner une hyperuricurie.

La rasburicase qui est injectable, estutilisée dans les gouttes réfractaires etexpose à des sensibilisations.

Les anti-IL1 ont été utilisés dans descas anecdot iques (canakinumab etrilonacept) avec succès.

Les corticoïdes sont efficaces à la dosede 30mg/j mais avec les inconvénientsde cette posologie. L’infiltration intra-articulaire de corticoïdes peut combattrel’inflammation locale.La goutte avec insuffisance rénale estde traitement difficile étant donné latoxicité de la colchicine, la diminutionobligatoire des doses d’allopurinol. Cemédicament en peut être associé à la

ciclosporine chez les transplantés, cequi peut être résolu par le recours aumycophénolate mofétil.La goutte des diurétiques se rencontresurtout chez la femme âgée. Chez lesujet âgé il y a souvent de multiplesfacteurs de r isque. On peut t ra i te rl’hypertension artérielle par le losartanqui est hypo-uricémiant.Le febuxostat est un inhibiteur sélectifde la xanthine oxydase, non purinique.Il a fait l’objet d’études de phase II etIII. Dans 48% à 65% des cas il permetd’obten i r une ur icémie infér ieure à60mg/l versus 20% avec 300mg d’allo-purinol. L’efficacité est plus importantequand l ’u r i cém ie es t supé r i eu re à100mg/l. Il reste efficace en cas d’insuf-fisance rénale.Dans l ’ é t ude CONF IRMS de 2269patients suivis 6 mois, il a été supérieurà la dose de 80mg/j qu’à 40mg/j et à300mg d’allopurinol, également chezles insuffisants rénaux modérés.Si la colchicine n’est pas poursuivie 6mois mais 2 mois comme dans cet essai,les crises à l’ init iation du traitementhypo-uricémiant sont nombreuses. Iln’y a pas plus d’hépatotoxicité avec lefebuxostat qu’avec l’allopurinol. Il avaitété noté dans les premières études uneaugmentation des évènements cardio-vasculaires à 1,4% versus 0,7%, ce quin ’ a pas é té re t rouvé dans l ’ é t udeC O N F I R M S . I l n ’ e s t d o n c p a srecommandé dans les insuff isancesc a rd i a q u e s ou l e s c a rd i o p a t h i e si s c h ém i q u e s . U n e s u r v e i l l a n c ehépatique est recommandée. Il n’y apas d’adaptation posologique en casd’insuffisance rénale, ni chez les sujetsâgés.Rappelons qu’il n’y a pas d’indication àtraiter les hyperuricémies asymptoma-tiques.


L a g o u t t e , p a s s i f a c i l e ?


Cet te année, les créateurs deLargo Winch, Jean Van Hammeau scénario et Philippe Francq

au dessin, fêtent les 20 ans de leurhéros. Naissance qui se caractérise parquelques particularités. Festoyons etécoutons Philippe Francq !

> Patrick Sichère : peut-on dire queLargo Winch serait né deux fois ?Philippe Francq : Largo a en effet eudroit à deux naissances, bien sûr dumême père : Jean Van Hamme. Premièrenaissance : Van Hamme publie LargoWinch en roman . Roman qu ’ i l f a i tadapter en bandes dessinées pour lepublic américain. Mais cette deuxièmenaissance ne répond pas aux vœux ducréateur car les premières planchesdessinées par un auteur new-yorkaisne le satisfont pas. Il rachète donc lesplanches et récupère ses droits. Je meprésente à lui à cette époque car j’étaisen quête d’un scénario. Il me fait lire le

roman et je suis aussitôt conquis car cetype de héros qui m’est déjà familier.

> PS : Pourquo i d i tes vous « dé jàfamilier » ?PF : Quelques années auparavant j’avaisécrit un scénario pour une BD qui mettaiten scène un héros milliardaire, qui vivaitsur un 3 mats, habitait une île grecquemais contrairement à Largo ne travaillaitpas. Il était attaqué par des terroristesiraniens qui cherchaient à envahir uneî l e p r i v é e appa r t e nan t à un r i c h esaoudien. Mais en ce temps là monhistoire n’a jamais intéressé les éditeurs.Donc quand Van Hamme m’a proposéLargo je n’ai pas hésité, non seulementparce que le scénario m’intéressait maisaussi en raison du héros que j’avais entête même si mon histoire initiale n’étaitévidement pas celle de Largo Winch.

> PS : Que nous proposez-vous pourfêter les 20 ans de Largo Winch ?PF : Plusieurs concepts sont prévus lelong de cette année. Un jeu sur internetfaisant participer l’internaute qui devientun collaborateur du groupeW dirigé parLargo Winch. Des éditions spécialesd’albums sortent dès janvier avec unsommet en novembre : un coffret spécialen forme de caisse à lingots : Largold !A cela s’ajoute un mensuel intitulé « le

magazine du groupe W » lequel proposed e s a r t i c l e s d e f o n d a u s s i b i e néconomiques que pol i t iques. Sansoublier le parrainage par Largo Winchde courses de trot dont les premièresont été organ isées à Vincennes enfévrier dernier.

> PS : Quel le éta i t vot re v ie avantLargo Winch ?PF : Je me destinais à des études dechimie-biologie pour devenir chercheur.Mais à l’époque comme les débouchésétaient fort limités la seule solution étaitde partir en Afrique. Je me suis doncinscrit à l’école Saint-Luc parce quej’étais aussi attiré par la peinture, lepastel.

> PS : Saint-Luc ? Célèbre école belged ’où son t so r t i s nombre de fu tu rscélèbres dessinateurs de BD ?PF : Au débu t l e d e s s i n m ’ a i d a i tseulement à préparer la peinture. Puisje me suis concentré sur le trait pourdessiner les personnages. Puis je mesu is in té ressé de p lus en p lus auxpersonnages même. Comment leurdonner une vie sur le papier, les fairevivre d’une image à une autre, donnercette i l lusion que le cinéma connaîtaussi. Ainsi me suis-je orienté vers laBD.

> PS : Qu’avez -vous donc pub l i écomme a lbums de BD avant LargoWinch ?PF : Mes deux premiers albums étaientintitulés « Des Villes et des Femmes »parus aux édi t ions Dargaud sur unscénar io du Bob de Groot . Car les

Pat r i c k S i c h è r e - R h um a t o l o g u e , P a r i s

Philippe Francq et Largo Winchfont la fête !

Réflexions d’artistes


R E N C O N T R E S . . .

Novartis Santé Familialelance VoltarenPlast® 1%

Il s’agit d’un traitement des traumatismes bénins douloureux :foulures, entorses, contusions, à partir de l’âge de 15 ans,sous forme d’une compresse adhésive imprégnée dediclofénac à 1 %.

Sa posologie simple, une application matin et soir sur lazone douloureuse, et sa présentation prête à l’emploidevraient favoriser l’observance.

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D’après un communiqué de presse de Novartis

Rencontres d’Experts en Rhumatologie (RER) : des recommandations à la pratique(mai 2010 à Chantilly)

Présidées par le Pr Xavier Le Loët (Rouen) et le Pr Alain Cantagrel (Toulouse)

Depuis plusieurs années,Abbott a engagé un partenariat avec les rhumatologues hospitaliers et libéraux, pour les aider dans leur pratique à travers différentesactions de formation, des ateliers, des réunions post-congrès…Les Rencontres d’Experts en Rhumatologie (RER) font partie depuis 2004 des rendez-vous les plus attendus.

Cette année à Chantilly, trois domaines ont été abordés pendant ce week-end (Ateliers et analyse de la littérature) :

• Le diagnosticde la PR : les critères ACR/EULAR 2010• Le traitement de la PR récente, active et sévère à l’heure ou tight control• Le traitement de la PR modérément active avec réponse inadéquate au MTX

Les Points Rencontres seront à l’automne une déclinaison des RER dans les régions : 30 réunions sont prévues en France à partir de septembre 2010.En 2009, près de 650 rhumatologues ont ainsi participé aux Points Rencontres.

D’après une conférence de presse de Abbott

DOS AUMUR :une initiative de la Société de Rhumatologie

en partenariat avec Pfizer

Depuis le 23 mai dernier et jusqu’au 27 juin, en télévision, radio,presse et web, la Société Française de Rhumatologie (SFR), enpartenariat avec Pfizer, s’est engagée dans une campagne de sensi-bilisation sur la Spondylarthrite Ankylosante. Pour cette campagneintitulée : « Dos au mur », l’ancien footballeur et comédien FrankLebœuf, s’engage pour cette cause. Il livre unmessage fort : « Cettemaladie du dos insidieuse se traite bien si on la dépiste à temps ».

Le dispositif média est puissant, du spot TV pendant 5 semaines auweb viral et sur les ondes de radio (avec une seconde vague débutoctobre).

D’après un communiqué de presse de Pfizer

femmes ont toujours eu une grandeimpor tance pour moi . Deux aut resalbums sont ensuite nés de scenarii deFrancis Delvaux toujours chez le mêmeéditeur. Cette période m’a permis defaire évoluer mon style.

> PS : Comment, à ce propos, quali-fieriez-vous votre style ?PF : Je n’ai pas l’impression d’avoir unsty le . I l fau t une masse de dess in ,énormément de travail pour acquérir un

style. Je sais par contre que le goût peuté v o l u e r. J e s u i s u n h omme de l acampagne et au début de Largo Winchje détestais dessiner tout ce qui serapportait à la ville. J’avais une répulsionpour les grands ensembles urbains parexemple. Je plaçais de la végétationpartout, jusqu’au milieu du penthousede Largo. Depuis j’ai apprivoisé la ville,je me la suis appropriée. La ville peutêtre belle si on la cadre d’une certainemanière.

> PS : Pour ses 20 ans Largo Winchs’invite dans les colonnes d’une revuede rhumatologie. Ne craignez-vouspas qu’à force de recevoir coups etblessures Largo soit un jour perclusd’arthrose ?PF : Je pense plutôt que je serai perclusbien avant lui (sourire)

Propos recueillis par Patrick Sichère


P h i l i p p e F r a n c q e t L a r g o W i n c h f o n t l a f ê t e !

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RR 130