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O. GOUT, O. LYON-CAEN

Éditorial

Sclérose en plaques et vaccination contre l’hépatite B chez l’adulte: le point en 2004

O. Gout1, O. Lyon-Caen2

1 Service de Neurologie, Fondation A. de Rothschild, Paris,2 Fédération de Neurologie et INSERM U360, Hôpital de la Salpêtrière, Paris.

INTRODUCTION

C’est en 1994 que furent observés les premiers casd’atteinte démyélinisante du système nerveux central appa-rue au décours d’une vaccination contre l’hépatite B (Gout etal., 1998). Sous l’égide de l’Agence Française du Médica-ment, trois études cas-témoins furent alors entreprises(Touzé et al., 2000, 2002 ; Sturkenboom et al., 2000). Lesrésultats considérés comme négatifs conduisirent à la suspen-sion de la campagne de vaccination en milieu scolaire, maisau maintien de la vaccination des sujets à risque, des nour-rissons et des adolescents après une consultation auprès dumédecin traitant. À la suite des publications de Ascherio etal. (2001) et de Confavreux et al. (2001), de nouvellesrecommandations furent proposées (Dartigues et al., 2002) :privilégier la vaccination des tout-petits, amplifier celle desgroupes à risque, contrôler l’état vaccinal lors de l’entrée en6e et entreprendre ainsi un rattrapage vaccinal chez lesenfants. D’une manière générale, elles étaient inspirées parune triple réflexion : l’inclusion d’une population adulte nonciblée lors de la campagne initiale de vaccination, le bénéficeincontestable de la vaccination dans les populations à risquecontre l’hépatite B et l’importance d’une vaccination précocequi assure une protection durable.

En septembre 2004, une étude (Hernán et al., 2004) a misen évidence pour la première fois une augmentation signi-ficative du risque de développer une sclérose en plaques(SEP) dans les 3 ans qui suivent une vaccination contrel’hépatite B.

Comment se place cette étude par rapport aux travauxantérieurs ? Ce résultat doit-il conduire à modifier la poli-tique vaccinale actuelle ?

ANALYSE ET COMMENTAIRES DES ÉTUDES

Huit publications se sont intéressées à la relation possibleentre vaccination contre l’hépatite B et SEP. Deux d’entreelles, portant sur des cohortes, ne furent l’objet que de lettres

et ne seront donc pas discutées ici (Zipp et al., 1999 ; Sadovniket al., 2000). Les 6 autres sont des études cas-témoins(tableau I) dont les résultats de l’une ne sont disponibles quesous la forme d’un résumé (Sturkenboom et al., 2000).

Les biais inhérents aux études observationnelles cas-témoins sont connus : précision variable de la mémoire desparticipants, implication diverse des cas et des témoins, dif-férence de la qualité de l’information obtenue chez lespatients et les témoins... Si la plupart des études publiéesessayèrent de minimiser ces biais, aucune ne put les éliminercomplètement. Néanmoins, ces études s’avèrent très utilespour détecter les effets secondaires indésirables des médica-ments. Ces six études cas-témoins posent aussi deux problè-mes liés au sujet abordé : d’une part, la date de début de laSEP et des critères diagnostiques utilisés, d’autre part, lafenêtre de temps retenue entre la date de la vaccination etcelle de l’événement clinique (tableau I). Ainsi, selon lesétudes, la date de début du 1er événement clinique était obte-nue soit à partir d’une banque de données, soit à partir del’observation clinique, soit à partir d’un questionnaire remplipar le patient, soit était retenue la date la plus précoce de cel-les fournies par l’un des moyens précédents. La comparaisondes patients est aussi délicate. En effet, il s’agissait tantôt deSEP définie ou probable selon les critères de Poser, tantôt deSEP définie selon les critères de McDonald, tantôt d’épisodeaigu de démyélinisation (EAD), tantôt enfin de SEP etd’EAD. Quant à la fenêtre de temps retenue, elle variait de 6mois (Touzé et al., 2000) à 5 ans (De Stefano et al., 2003).

À l’exception de l’étude d’Hernán et al. (2004), aucuneétude n’a montré une augmentation significative du risquede développer une SEP associée à la vaccination contrel’hépatite B. Hernán et al. utilisèrent la banque de donnéesGeneral Practice Research Database (GPRD) qui inclutenviron 3 millions de sujets britanniques et est complétéede manière standardisée et informatisée par des médecinsgénéralistes, formés et rémunérés. Ces données portent surles symptômes, les diagnostics cliniques et les prescriptionsmédicamenteuses dont les vaccinations. La banque estrégulièrement auditée.

Tirés à part : O. GOUT, Service de Neurologie, Fondation Ophtalmologique A. de Rothschild, 25-29, rue Manin, 75019 Paris.

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L’étude fut menée en deux étapes. La première consista àsélectionner les patients chez lesquels le diagnostic de SEPfut porté entre le 1er janvier 1993 et le 31 décembre 2000, età identifier la date des premiers symptômes. La secondeétape consista à obtenir du médecin généraliste et des diffé-rents intervenants l’ensemble du dossier médical, et des exa-mens complémentaires, puis à en effectuer l’analyse. Lespremiers symptômes et leur date furent déterminés selon lescritères de Poser, le diagnostic de SEP définie ou possibleselon les critères de Poser ou de McDonald. Les patientsretenus dans l’étude devaient avoir présenté les premierssymptômes au moins 3 ans après leur inclusion dans la ban-que de données. Chaque patient fut apparié à 10 témoins auplus. L’exposition au vaccin fut extraite directement de labanque. Patients et témoins furent classés en 2 groupes selonqu’avait été effectuée ou non la vaccination durant les 3 ansprécédant la date de survenue des premiers symptômes.Parmi les 713 patients porteurs du diagnostic de SEP, l’ana-lyse des données cliniques permit de retenir ce diagnosticchez 438 patients, 163 d’entre eux ayant présenté les pre-

miers symptômes de la maladie au moins 3 ans après leurinclusion dans la banque de données. Enfin, 1 604 sujetsissus de la banque GPRD servirent de témoins.

Au sein de ces groupes, 11 patients SEP et 39 témoinsavaient été vaccinés contre l’hépatite B. L’odds-ratio (OR)de la SEP en fonction du statut vaccinal (vaccination versusabsence de vaccination) était de 3,1 à 3 ans pour la vacci-nation contre l’hépatite B (IC95% 1,5-2,0), de 1 pour lavaccination contre la grippe (IC95% 0,5-2,0) et de 0,6 pourla vaccination contre le tétanos (IC95% 0,4-1,0).

Cette étude fut critiquée par Naismith et al. (2004) et dansun communiqué de l’Agence Française de Sécurité Sanitairedes Produits de Santé (AFSSAPS) du 21 septembre 2004. Enfait, ces remarques peuvent s’adresser aux autres études cas-témoins. Tout d’abord, il fut avancé que la stratégie vacci-nale britannique au moment de l’étude ciblait essentiellementles populations à risque, en particulier les personnels desanté. Ce fut aussi le cas de l’étude de Ascherio et al. quin’intéressait que des infirmières et de celle de De Stephanoet al. qui incluait plus de 26 p. 100 de personnel médical et

Tableau I. – Résumé des études (adapté du rapport Dartigues, 2002).Summary of studies (adapted from the Dartigues, 2002).

Étude Touzé et al.(2000)

Touzé et al.(2002)

Sturkenboom et al. (2000)

Aschério et al.(2001)

De Stefano et al.(2003)

Hernán et al.,(2004)

Type d’étude cas-témoins cas-témoins cas-témoins cas-témoins nichée

cas-témoins cas-témoins

Information patient dossier clinique dossier clinique banque de données (GPRD)

questionnairepatient et médecin

banque de données (HMO), entretientéléphoniquepatient

banque de données (GPRD), dossier clinique

Nb de sujets 121c/121t 236c/355t 343c/2058t 190c/534t88c/235t*

440c/950t 163c/1604t

Âge (moyen ou extrêmes)

33 ans 35 ans 20-60 ans 25-55 ans 18-49 ans 36 ans

Mesure d’exposition Q/CV Q/CV Q/CV Q/CV Q/CV banque de donnée

Nombre d’exposé :- cas- témoin

6 (4,9 p. 100)4 (3,3 p. 100)

13 (5,5 p. 100)12 (3,4 p. 100)

20 (4,2 p. 100)68 (2,1 p. 100)

9 (4,7 p. 100)30 (5,6 p. 100)

34 (7,7 p. 100)77 (8,1 p. 100)

11 (6,7 p. 100)39 (2,4 p. 100)

Maladie étudiée EAD EAD EAD SEP SEP et NO SEP

Indication de la date de début#

dossier clinique dossier clinique données informatisées

médecin ou patient(questionnaire)

donnéesinformatisées ou patient(questionnaire)

donnéesinformatisées ou dossier clinique

Association :- période 0-2 mois- période 2-6 mois- période 0-12 mois- période 0-2 ans- période 0-3 ans- période 1-2 ans- période 2-3 ans- période 1-5 ans- période illimitée

1,7 (0,5-6,3)1,5 (0,5-5,3)

1,8 (0,7-4,6)

0,9 (0,6-1,9) 1,5 (0,6-3,9)

2,2 (0,8-5,9)

0,7 (0,3-1,7)

0,9 (0,5-1,6)0,6 (0,2-1,5)*

0.8 (0.4-1.8)

1,6 (0,8-3,0)0,9 (0,6-1,5)

1,8 (0,5-6,3)

3,1 (1,5-4,8)4,1 (1,3-13,6)4,4 (1,3-14,5)

HMO = Health Maintenance Organization ; GPRD = General Practice Research Database c = cas, t = témoin ; Q/CV = questionnaire/certificat de vaccination ;EAD = événement aigu démyélinisant ; SEP = sclérose en plaques ; NO = névrite optique ; NMSS = National Multiple Sclerosis Society (États-Unis). *Sous-groupe des individus vaccinés avec le vaccin recombinant (après 1986). # Quand il existe deux dates, la plus précoce est retenue.

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plus de 41 p. 100 de sujets appartenant à d’autres groupes àrisque. On évoqua aussi le faible nombre de sujets vaccinésayant développé une SEP (11 cas). Toutefois, si les critèresde sélection d’Hernán et al. sont retenus, cette remarque estaussi valable pour les études de De Stephano et al. etd’Ascherio et al. (9 cas). On commenta enfin l’importancede l’écart entre le nombre de patients étiquetés SEP dans labanque GPRD et le nombre de patients inclus dans l’analyse(713 versus 163, 22,9 p. 100). C’est aussi le cas dans les étu-des de De Stephano et al. (440 versus 159) et de Ascherio etal. (318 versus 190). Cet écart n’est que le reflet de la rigueurdes critères retenus pour accepter le diagnostic de SEP.

Il nous semble donc que les commentaires formulés,aussi pertinents qu’ils soient, ne s’appliquent pas à la seuleétude de Hernán et al. La publication de Ascherio et al.comportait aussi des biais importants. Ainsi, 67,9 p. 100des patients vaccinés ayant ensuite développé une SEP(versus 53,2 p. 100 des témoins) furent écartés de l’étudecar leurs employeurs avaient refusé de communiquer lescertificats de vaccination. À cela s’ajoutait l’absence decontrôle, donc de vérification, de la mention de non-vacci-nation. Enfin, et ce n’est pas négligeable, le vaccin étaitdérivé tantôt du plasma d’individus chroniquement infec-tés, tantôt d’un vaccin recombinant. Rappelons aussi leslimites de l’étude de De Stephano et al. où les patientsinclus ne devaient avoir été enregistrés dans la banque desdonnées de l’HMO qu’un an au plus avant le diagnostic deSEP, si bien que les informations concernant le premierévénement démyélinisant ne furent souvent que rétrospec-tives. Et si de nombreux résultats d’OR sont donnés danscette étude, selon les critères diagnostiques retenus oul’intervalle de temps séparant la date de début clinique decelle de la vaccination, le nombre de cas et de témoins àpartir duquel un OR est calculé manque souvent.

VACCINATION CONTRE L’HÉPATITE B AU COURS DE LA SEP

Une seule étude a porté sur ce sujet (Confavreux et al.,2001). Les auteurs ont conclu qu’il n’y avait pas d’augmenta-tion du risque de poussée après une vaccination contre l’hépa-tite B chez les patients atteints de SEP. Toutefois, la populationvaccinée étudiée (n = 89) était atteinte de SEP rémittente béni-gne puisque après une durée d’évolution moyenne de 7 ans, lamédiane de l’EDSS était de 1 et celle du nombre de pousséesde 2. De plus, le nombre de patients vaccinés était faible (n =25) et l’effet de la vaccination contre l’hépatite B n’était pasétudié séparément de celui des autres vaccinations.

CONCLUSIONS

Bien des incertitudes demeurent aujourd’hui. Elles tien-nent aux difficultés méthodologiques évoquées ainsi qu’à lapuissance relative des études (d’environ 80 p. 100 pourdétecter une multiplication par 3 du risque de SEP,

A. Alperovitch communication personnelle) et à la mécon-naissance physiopathologique puisque les résultats de Granet al. (2000) n’ont pas été confirmés.

Les résultats de l’étude de Hernán et al. ne sont pas encontradiction avec ceux de certaines publications antérieu-res. Ainsi, l’OR durant la 1re année est comparable à celuirapporté par Touzé et al. (2000) et par Sturkenboom et al.(2000). Globalement, ces résultats vont dans le sens d’uneaugmentation faible du risque de SEP associée à la vacci-nation contre l’hépatite B, ce qui avait déjà été suggérédans les premières études effectuées à la demande del’AFSSAPS. Aussi, en l’état actuel des connaissances, iln’y a pas lieu, nous semble-t-il, de modifier la stratégie vac-cinale préconisée par les autorités de Santé : vaccination dela population à risque et des enfants dès leur plus jeune âge.D’un autre côté, reconnaître ce risque vaccinal faible chezl’adulte doit inciter à poursuivre les recherches des facteursde risque de survenue d’une démyélinisation et à considérerque, dans la population adulte non-à-risque, la vaccinationcontre l’hépatite B doit être discutée au cas par cas.

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