SIADH

Dominique Guerrot

Enseignement DES Rouen - 21 Septembre 2017

Sinke AP, FASEB J. 2011

Sécrétion de l’ADH

Mécanisme cellulaire de la sécrétion d’ADH ?

Sécrétion de l’ADH

Sinke AP, FASEB J. 2011

Bichet DG

Action de l’ADH sur le collecteur

Bichet DG

Action de l’ADH sur le collecteur

H2O

Stimuli de la sécrétion d’ADH

P Osm (mOsm/l) Diminution Volémie (%)

OSMORECEPTEURS VOLORECEPTEURS

Stimulation osmotique de la sécrétion d’ADH

Verbalis JG, BPR Clin Endoc Metab 2003

Hyperosmolarité P

Soif ↗ ADH

« Normalement » si HypoNa HypoOsm, ADH effondrée et OsmU effondrée

↗ Réabs. H2O & ↗ OsmU

Stimulation volémique de la sécrétion d’ADH

Robertson GL, JCEM 1976

Euvolémie

Un exemple : l’insuffisance cardiaque

Gheorghiade M, Eur Heart J 2007

Quel pourcentage de patients IC hyponatrémiques ?

Un exemple : l’insuffisance cardiaque

20% < 135 mmol/l

Gheorghiade M, Eur Heart J 2007

Association Hyponatrémie & Mortalité dans l’IC

Gheorghiade M, Eur Heart J 2007

Causalité ?

Témoin de la sévérité de l’IC ?

Effet du blocage du V2R de l’ADH dans l’IC

A votre avis ?

Effet du blocage du V2R de l’ADH dans l’IC

Konstam, JAMA 2007

HYPONATREMIE

TROUBLE DE DILUTION

U Osm ↑

U Osm adaptée

Fausse HypoNa

Hyponatrémie : Arbre physiopathologique

HYPONATREMIE

TROUBLE DE DILUTION

U Osm ↑

U Osm adaptée

Hyponatrémie : Arbre physiopathologique

HYPONATREMIE

TROUBLE DE DILUTION

U Osm ↑

U Osm adaptée

Hyponatrémie : Arbre physiopathologique

HYPONATREMIE

TROUBLE DE DILUTION

U Osm ↑

U Osm adaptée

Hyponatrémie : Arbre physiopathologique

Urines Concentrées

Rein Normal U Osm 50 mosm/l

Altération de la capacité de dilution des urines

150…

400…

IRC, Sujet Agé, …

Urines Diluées

Capacité de dilution des urines

400… ↑ ADH ++

Urines Concentrées

Urines Concentrées

Hyponatrémie : Arbre physiopathologique

HYPONATREMIE

TROUBLE DE DILUTION

U Osm ↑

↑ ADH / Volorécepteurs ↑ ADH « Inadaptée »

AD

H

AD

H

% Vol P Osm

U Osm adaptée

Fausse HypoNa

SIADH : Critères diagnostiques

↑ ADH / Volorécepteurs A

DH

% Vol

ELIMINER UNE STIMULATION

VOLODEPENDANTE +++

Sécrétion « inadaptée » de l’ADH =

Hoorn et al. Nephron Physiol 2008

Non-osmotique

Non-volémique

Principaux SIADH iatrogènes

SIADH : Critères diagnostiques

Euvolémie = SIADH … ou pas !

Chung HM, Am J Med 1987

Stimulation Volodépendante ADH vs SIADH

Musch W, Nephron Physiol 2004

SIADH : Critères diagnostiques

Hoorn E, 2010

Que devient le sérum phy dans le SIADH ?

SIADH : Critères diagnostiques

Hoorn E, 2010

ADH et SIADH : Pas toujours si simple

Robertson GL, Am J Med 2006

A. Sécrétion dérégulée

B. Sécrétion basale ↑

C. Reset osmostat

D. ADH indétectable

Renneboog B, Am J Med 2006

Conséquences de l’hyponatrémie chronique

Renneboog B, Am J Med 2006

Hyponatrémie chronique : Pourquoi traiter ?

Ayus JC, Nephrol Dial Transplant 2012

Chutes & Fractures

?

?

?

?

???

Tamma R, PNAS 2013

Densité Minérale Osseuse et Hyponatrémie

↘ Densité Minérale Osseuse

↗ ADH

↗ Activité Ostéoclastique ↘ Activité Ostéoblastique

HypoNa

???

?

SIADH : Options Thérapeutiques

A votre avis ?

• Restriction hydrique : souvent insuffisante

• Augmentation charge en osmoles / Urée

• Interférence avec le gradient CM / Furosémide + NaCl

• Action directe sur les cellules principales

– Déméclocycline (Alkonatrem)

– Antagoniste V2R (Tolvaptan - Samsca)

SIADH : Options Thérapeutiques

Place du Tolvaptan : Recommandations

Place du Tolvaptan : Recommandations

• HypoNa euvolémiques ou hypervolémiques

• 448 patients : tolvaptan (15-60 mg/j) vs placebo

• Objectif : changement de Na à J4 et J30

Schrier RW et al, NEJM 2006

Schrier RW et al, NEJM 2006

Schrier RW et al, NEJM 2006

Evolution de la natrémie

Schrier RW et al, NEJM 2006

Amélioration modeste des symptômes neuro

Schrier RW et al, NEJM 2006

Berl T et al, JASN 2010

Suivi long terme

Berl T et al, JASN 2010

Suivi long terme

Berl T et al, JASN 2010

Sévérité HypoNa Cause HypoNa

Expérience du Tolvaptan

• Etude rétrospective UK 2010-2014

• 61 patients SIADH

• Na 119.9 ± 5.5

• Traitement préalable (RH, Déméclo) Na -0.1 ± 3.5 mmol/l

• Tolvaptan initié à 7.5 mg/j (n=6) ou 15 mg/j (n=55)

Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016

Expérience du Tolvaptan

Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016

Expérience du Tolvaptan

Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016

18%

Expérience du Tolvaptan

Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016

p = 0.01

Expérience du Tolvaptan

Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016

Expérience du Tolvaptan

Tzoulis P et al, Clin Endocrinol 2016

• A la sortie (J23±17) : Na 132.5 ± 5.0 (70 % > 130 mmol/l)

• 36 % (20/56) sortis sous traitement pour l’hyponatrémie

– 11 RH

– 3 Déméclocycline

– 6 Tolvaptan (tous SIADH paranéo)

Verbalis JG et al, AJKD 2016

• 57 patients : tolvaptan (15-60 mg/j) vs placebo

• HypoNa euvolémiques (55) ou hypervolémiques (2)

• Objectif : changement de scores cognitifs à J22

Verbalis JG et al, AJKD 2016

Verbalis JG et al, AJKD 2016

Méta analyse 11 RCTs Tolvaptan

Li B et al. Clin Drug Invest 2017

Tolvaptan et mortalité

Li B et al. Clin Drug Invest 2017

Méta analyse / Effets Indésirables

EI

EIG

Li B et al. Clin Drug Invest 2017

EIG Tolvaptan

Complication la plus grave ?

Facteurs de risque de démyélinisation osmotique

Verbalis J et al, Am J Med 2013

Pas d’ODS sous Tolvaptan dans les RCTs, mais plusieurs cas déclarés

Tolvaptan dans le SIADH paranéoplasique

• RCT Salahudeen et al : 30 patients

– Efficacité sur Na

– Pas d’autre bénéfice

• Etude observationnelle Petereit et al : 10 patients

– Amélioration ECOG

– Réduction délai chimiothérapie

Quand arrêter le Tolvaptan ?

• FDA : limité à 30 jours

• AMM Française : tant que nécessaire

Posologie réduite de Tolvaptan ?

Verbalis J et al, Am J Med 2013

Et l’urée ? ... Quel rationnel ???

Pourquoi l’urée ??

Guy Decaux

Guy Decaux

Risque surcorrection

Risque Hy

Coût

Faiblesse des critères des RCT

Pas de RH

Tolérance

Efficacité + / tests

Efficacité +++ / Na

Tolvaptan dans le SIADH – Opinion personnelle

• Après analyse précise du tableau de l’hypoNa !

• Place possible après échec de la RH et de l’urée

• En évitant les sujets à risque d’ODS

• En surveillant la Na et le bilan hépatique

• En attendant des données plus solides…