ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES DES MASTOCYTOMES CHEZ LE CHIEN

Mastocytes et Mastocytomes :Les Mastocytes sont présents dans la plupart des organes et des tissus, mais ils sont plus nombreux dans les tissus d’interface avec l’environnement (peau, poumons, tractus intestinal). (1)Les mastocytes sont des cellules qui dérivent de précurseurs (CD34) présents dans la moelle osseuse. Contrairement aux autres cellules produites dans la moelle osseuse, les mastocytes quittent la moelle osseuse sous forme de précurseurs morphologiquement non différentiés et n’acquièrent leurs caractères cytologiques classiques qu’après avoir infiltré le tissu conjonctif ou les muqueuses. (1)Les mastocytes granuleux bien différenciés que l’on retrouve dans les mastocytomes sont capables de mitoses, ce qui indique que même différenciés, ces cellules gardent un potentiel prolifératif. (1)

La classification des mastocytes utilisée classiquement chez les rongeurs n’est pas pertinente chez le chien. A la place, on définit 3 sous-types en fonction de leur contenu en protéases, chymases et tryptases. Ces enzymes sont présentes dans les cellules normales et tumorales. (1)

Les mastocytes contiennent dans leur cytoplasme des granules de stockage. A l’intérieur sont stockés des médiateurs de l’inflammation comme l’histamine, des protéases, des facteurs chimiotactiques, des cytokines et des dérivés de l’acide arachidonique, ce qui confère aux mastocytes leur rôle important dans les réponses inflammatoires immunologiques et les réactions allergiques immédiates (HS de type 1). (1)La dégranulation des mastocytes peut être obtenue sous différentes conditions physique ou chimique externes telles que la chaleur, des traumatismes ou des toxines, mais également par des mécanismes à médiation immune via la fixation des IgE spécifiques d’antigènes sur les récepteurs aux IgE présents à la surface de ces cellules. (1)

Les mastocytes sont également bien connus pour leur transformation tumorale en mastocytomes simples ou multiples, cutanés ou viscéraux, voire en mastocytose systémique. Le comportement biologique de ces mastocytomes est hautement variable. (1)Alors que les mastocytomes sont rares chez l’homme et les autres espèces domestiques, ils font partie des tumeurs les plus fréquentes chez le chien et peuvent représenter de 7 à 21% des tumeurs canines (2ème tumeur maligne du chien).

L’amélioration de la compréhension des mécanismes pathogéniques, la découverte de facteurs pronostics permettra la définition d’indications pour une approche thérapeutique multimodale, une prise en charge plus adaptée et au final un pronostic meilleur des chiens atteints de mastocytomes.

Définitions :Durée avant métastase (Time to metastase)   : intervalle entre la chirurgie et la présence avérée de métastases. (2)Durée de suivi (Time to follow-up) : intervalle entre la chirurgie et la date du dernier contrôle clinique ou la date de la mort en cas de décès. (2)

Durée avant récidive (Progression-free survival / Disease-free Interval) : intervalle entre la chirurgie et le développement d’un autre mastocytome au même endroit ou à un endroit différent, ou le développement de métastases en fonction de ce qui arrive en premier. (2) (1)= Durée avant échappement au traitement (time to treatment failure) = durée de première rémission : intervalle entre le début de la chimiothérapie et l’apparition de récidives, de nouvelles masses ou de métastases. (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10)Durée de survie globale   : intervalle entre la chirurgie / chimiothérapie et la mort. (2) (3) (5) (6)(7) (8)Durée de réponse : durée entre le premier jour de réponse favorable et la rechute ou la progression de la maladie. (9)

Critères de l’OMS : (11) (5)Original : Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981;24:1510-1521 notion de durée de la réponse sur 4 semaines !Réponse complète   (CR)  : disparition de toutes les tumeurs détectables pendant au moins 28 jours. (3) (7) (10) Sans indication de durée pour (4) (11) (5). Après 7 jours pour (12)Réponse partielle (PR) : réduction de plus de 50% du volume total de toutes les tumeurs pendant au moins 28 jours. (3) (7) (10) Sans indication de durée pour (4) (11) (5). Réduction de plus de 30% après 7 jours pour (12)Stabilisation   : réduction de moins de 50% ou jusqu’à moins de 25% d’augmentation du volume total. (3) (4) (11) (5) (10). Réduction de moins de 30% et augmentation de moins de 20% après 7 jours pour (12)Progression : augmentation du volume total des tumeurs de plus de 25%, ou apparition de nouvelles masses ou de métastases. (3) (4) (11) (5) (10). De plus de 20% après 7 jours pour (12)Réponse favorable : réponse complète + réponse partielle. (5) (8)Non réponse : stabilisation + progression. (5) (8)

Critères RECIST : pas de différence significative avec les critères de l’OMS si on considère que les tumeurs sont rondes. Mesuré à l’aide du plus grand diamètre tumoral cumulé. (11)(9)Réponse complète   (CR)  : disparition de toutes les tumeurs détectables. Après 7 jours pour (12)Réponse partielle (PR) : Réduction de plus de 30% du volume total des tumeurs après 7 jours pour (12)Stabilisation   : Réduction de moins de 30% et augmentation de moins de 20% après 7 jours pour (12)Progression : augmentation du volume total des tumeurs de plus de 20% après 7 jours pour (12)

Récidive : Mastocytome se développant dans un rayon de 3cm d’un site d’exérèse. (8)

Effet secondaire : signe clinique ou paraclinique non favorable ou inattendu, ou maladie associée dans le temps avec l’utilisation du médicament qui peut ou non être relié à la prise du médicament. Gradé de la façon suivante : 1. discrète ; 2. modérée ; 3. sévère ; 4. mettant en jeu le pronostic vital ; 5. mort reliée à l’effet secondaire. (5)

Grading des effets secondaires selon le Veterinary Co-operative Oncology Group common terminology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE 2004)Veterinary Co-operative Oncology Group. Common Terminology Criteria for Adverse Events (VCOG-CTCAE) following chemotherapy or biological antineoplastic therapy in dogs and cats v1.0. Vet Comp Oncol. 2004 Dec;2(4):194-213.

Hépato-toxicitéALAT (10-55 U/L) 56-82 83-110 111-550 >550(8)

Pathogénie des mastocytomes :L’étiologie est encore inconnue à ce jour. (1) Comme la plupart des tumeurs, une origine multifactorielle est soupçonnée. (1) Le nombre important de races prédisposées semble indiquer une composante génétique dans le développement des mastocytomes. (1)Des travaux récents (1994) impliquent le récepteur cellulaire KIT. (1) (13) (9)

D’après : http://www.glivec.com/target-gist/about-gist-2.jsp consulté le 09/01/11

Le récepteur KIT est un récepteur membranaire possédant un domaine extracellulaire de liaison à un ligand composé de 5 boucles immunoglobuline-like, d’un domaine transmembranaire, d’un domaine transmembranaire de régulation négative et de deux demi-domaines cytoplasmiques à activité kinase. (14)Ce récepteur membranaire à des facteurs de croissance est normalement exprimé dans les mastocytes et dérive du proto-oncogène c-kit. Le récepteur KIT possède une activité tyrosine kinase. Lors de la fixation de son ligand, le récepteur est activé et phosphoryle des protéines intracellulaires, initiant une cascade de transduction du signal aboutissant in fine à un large éventail d’activité biologiques telles que la prolifération, la migration, la maturation et la survie de cellules souches hématopoïétiques, de mastocytes, de mélanocytes et des cellules de la lignée germinale. (1) (13) (9) (14)

Cette activité KIT est présente dans les mastocytes normaux et dans les mastocytomes canins, cependant le niveau d’expression est plus élevé dans les mastocytomes peu différenciés. Dans les mastocytes, le récepteur KIT aurait également un rôle important pour l’adhésion de la fibronectine, la chimiotaxie et la dégranulation. Une expression aberrante du KIT due à des mutations sur le proto-oncogène c-kit sont associés à des résultats cliniques moins bons. (1) (14)Les mutations rencontrées sur le c-kit canin concernent les exons 8, 9 (domaines extracellulaires) et 11 (domaine juxtamembranaire). (15) (5) (14) On peut également observer des mutations sur l’exon 17 (domaine kinase). (5) chez le chien ces mutations sont le plus souvent des insertions (ITD : Internal Tandem Duplications), alors que chez l’homme il s’agit le plus souvent de délétions. (13) (9) (14)

Différentes études ont montré que 15 à 40% [20-30%] (25-50%) --9-30%-- de tous les mastocytomes canins sont associés à une mutation du c-kit. Une association significative entre le degré de mutation et le grade histologique de la tumeur a également été mise en évidence lors de deux grandes études : les tumeurs de haut grade de malignité sont plus susceptibles de posséder des mutations sur le c-kit. (1) (14)[ (5)]( (13)) -- (9) (14) – La mutation ITD du c-kit doit se retrouver chez 9 à 15% des mastocytomes tous grades confondus, mais peut être présente dans jusqu’à 50% des mastocytomes de haut grade.(14)Cependant, dans 60% des cas, aucun lien ne peut être établi entre le mastocytome et une mutation sur le c-kit, ce qui suggère que si les mutations sur ce proto-oncogène sont impliquées dans la pathogénie des mastocytomes, d’autres gènes sont susceptibles d’être impliqués dans l’indiction et la progression de la majorité des mastocytomes canins. (1) (14)La mutation sur le c-kit entraine une activation du KIT en l’absence de ligand provoquant une dérégulation du signal par des phosphorylations extracellulaire. (1) (5) (14)Les mutations du c-kit et les localisations aberrantes du KIT (localisation intracellulaire) sont associées à une augmentation du risque de métastases à distance (p=0,0016 ; OR=6,13) ou de récidive locale (p=0,0255 ; OR=5,4), à l’augmentation de l’expression du ki67 et des AgNORs (argyrophilic nucleolar organizing regions), tous deux étant des marqueurs de prolifération cellulaire. (1) (9) (14)Les mutations du c-kit et les localisations aberrantes du KIT sont significativement associées à une diminution de la durée de survie (p=0,0068 ; RR=6,23) et à une augmentation de la probabilité de mort liée à la tumeur (p=0,0011 ; OR=15), ainsi qu’à une diminution de la durée avant récidive locale (p=0,0157 ; RR=5,78) ou à distance (p=0,0012 ; RR=6,14). (14) D’autres auteurs pensent que des inflammations cutanées chroniques peuvent être à l’origine de mastocytomes, même si de rares cas ont été décrits comme associés à des dermatites chroniques, des formations cicatricielles, ou des irritations cutanées. (1)

D’autres études auraient suggéré une origine virale possible, même si aucune preuve non équivoque d’origine virale n’est actuellement disponible. (1)

Commémoratifs :

Prévalence :Risque élevé chez le chien : 7 à 21% des tumeurs cutanées canines. (1) La tumeur cutanée la plus soumise à l’analyse histologique et diagnostiquée en centre hospitalo-universitaire vétérinaire. (1) (16)129 cas sur 100 000 chiens par an dans une étude anglaise concernant des chiens assurés.(1)

Races prédisposées – patterns raciaux :Les races prédisposées sont les Boxers, Boston terriers, Bull terriers, Bullmastiffs, Cockers, American Staffordshire terriers, Fox terriers, bulldogs Anglais, Teckels, Labrador et Golden retrievers, beagles, Carlins, Schnauzers, Shar-peis, Rhodesian ridgebacks, Braques de Weimar, et Bouviers australiens. Les Boxers et Boston-terriers représentent plus de 50% des chiens atteints de mastocytomes canins, et une étude a montré que le risque relatif pour ces deux espèces est de 16,7 pour le Boxer et de 8,0 pour le Boston terrier. (1) (3) (4) (11) (5)(6) (7) (12) (16) (17)

On remarque que parmi les races prédisposées, beaucoup dérivent du bulldog (races brachycéphales).

Des sites préférentiels ont été mis en évidence selon la race : postérieurs et lésions multiples chez les Boxers et Carlins, postérieurs chez les Boston terriers et les American Staffordshire terriers, la queue chez les Rhodesian ridgebacks, des lésions multiples chez les Braques de Weimar et les Golden retrievers, et la tête et les postérieurs chez les setters Anglais. (1)

Sexe :Pas de prédisposition de genre, de même que d’association entre le sexe et la survie. (1)(15) (4) (2) (3) (11) (7) (12)Une étude européenne aurait montré un pronostic plus favorable chez les femelles que chez les mâles après chimiothérapie. (1)

Age :L’âge moyen est entre 7,5 et 10 ans, même si des mastocytomes sont décrits chez des chiots de 4 à 6 mois. (1) (15) (4) (2) (3) (11) (7) (8) (12)

Anamnèse et Signes cliniques :

Localisation et aspect :La majorité des mastocytomes intéresse le derme et le tissu sous-cutané. (1)Ils sont décrits de manière anecdotique dans d’autres localisations : conjonctive, glande salivaire, naso-pharynx, larynx, cavité buccale, tractus digestif, urètre et colonne vertébrale.(1)Les formes viscérales : mastocytomes disséminés et mastocytoses systémiques sont quasiment toujours précédées par une tumeur cutanée primitive peu différenciée. Les leucémies mastocytaires primaires sont extrêmement rares. (1)

La plupart des chiens sont présentés pour une ou plusieurs masses cutanées et rarement pour des signes généraux associés à la dégranulation des mastocytes. (1) (17)Les masses évoluent en général depuis moins de 1 an. (5)La localisation préférentielle des masses est le tronc (20-60%), puis les membres (25-50%), la tête et le cou (10-17%). Le scrotum, le périnée, la croupe et la queue sont moins fréquemment concernés. (1) (2) (4) (11) (6) (7) (17)La taille de la masse varie selon les chiens. En général, elle est comprise entre 1 et 12 cm avec une médiane à 3 cm, la médiane a tendance à diminuer au fur-et-à-mesure du teps et d’une meilleure reconnaissance et prise en charge de cette tumeur chez les animaux. (2)(12) (17)L’aspect macroscopique est variable et non spécifique : le mastocytome doit être considéré dans le diagnostic différentiel de toutes les masses cutanées. (1) (11) (16)L’aspect et l’évolution du mastocytome est corrélé jusqu’à un certain point avec le grade histologique de la tumeur. Les mastocytomes de bas-grade, bien différentiés sont plutôt solitaires, souples, grossissent lentement, mesurent entre 1 et 4 cm et sont souvent présent depuis plus de 6 mois avant le diagnostic. Ils peuvent être alopéciques, mais en général ne sont pas ulcérés. Une présentation courante est également un nodule souple, de consistance molle que l’on peut parfois à tort considérer comme un lipome. (1) (11) (16)

A l’inverse, les mastocytomes dédifférenciés ont tendance à grossir rapidement, à s’ulcérer, à être source d’irritation et à être à l’origine de nombreux nodules satellites dans les tissus environnants. (1)La plupart des mastocytomes ne sont pas pigmentés en général, mais peuvent être occasionnellement érythémateux ou hyper-pigmentés. Les tissus environnants peuvent être enflammés ou œdématiés, présenter un gonflement ou une urticaire. (1)Des formes diffuses peuvent parfois provoquer des distensions ou des déformations importantes. (1)La palpation ou la manipulation des mastocytomes peut parfois entraîner la dégranulation des mastocytes et les signes de Darier : vasodilatation locale, œdème, érythème. De la même manière, la manipulation de mastocytomes viscéraux peut induire des vomissements, et une douleur abdominale. (1) (16)

Mastocytomes multiples :La plupart des chiens présente un nodule cutané unique, mais entre 5 et 25% des chiens présentent des tumeurs multiples, qui grossissent de manière synchrone ou successive. (1)(17)Il semblerait que le Boxers, les Carlins, les braques de Weimar, les Golden retrievers et les Shar-Peis soient plus fréquemment atteints de formes multiples. (1)

Syndrome paranéoplasique et complications liées à la dégranulation :Des complications liées au relargage des substances contenues dans les granules (histamine, héparine, facteurs chimiotactiques, enzymes protéolytiques…) sont retrouvées dans plus de 50% des cas de mastocytomes, sans que cela ne constitue en général le motif de consultation. (1)Un retard à la cicatrisation des plaies après exérèse chirurgicale peut également être présente, et est imputée aux enzymes protéolytiques et aux amines vaso-actives. (1)Des hémorragies locales sont fréquemment rencontrées lors de chirurgie, de cytoponctions à l’aiguille fine ou lors de manipulation, probablement à cause d’un défaut local de coagulation du au relargage d’héparine. (1) De même un allongement artéfactuel des temps de coagulation peut être obtenu si la prise de sang est effectuée à proximité d’une masse tumorale, sans que les temps de coagulation veineux ne soient perturbés. (1)L’ulcération intestinale provoquée par les mastocytomes peut provoquer de l’anorexie, des vomissements, de l’hémochésie, une douleur abdominale et dans certains cas aller jusqu’à une perforation intestinale associée à une péritonite. Ces complications sont en général plutôt retrouvées lors de mastocytomes agressifs de haut-grade ou dans des formes disséminées. Des traces d’ulcération du tractus digestif sont retrouvées chez 35 à 83% des chiens atteints de mastocytomes lors des autopsies. (1)Un choc anaphylactique aigu mettant en jeu la survie à très court terme de l’animal par un relargage massif et généralisé d’histamine est exceptionnel, bien que possible lors de tumeur disséminée ou lors de la manipulation d’une grosse masse durant la chirurgie. (1)

Facteurs pronostiques cliniques :Aucun paramètre isolé n’est un bon indicateur du comportement biologique de la tumeur ou de la réponse au traitement, bien que le grade histologique soit un indicateur fiable, même utilisé seul. Les indicateurs cliniques à prendre en compte sont : la localisation, l’aspect clinique, la vitesse de croissance, la taille, la présence d’un syndrome paranéoplasique, la race et le stade clinique. (1)

Âge :Une association significative a été montrée entre la survie et l’âge au moment du diagnostic (p=0,015) : OR=1,19. (18)L’âge n’a pas de valeur pronostique sur la survie ou le temps avant récidive. (6) (7)

Localisation :Des mastocytomes situés dans le lit de l’ongle, la cavité buccale, le museau, la région inguinale, périnéale ou les muqueuses sont rapportés comme étant de pronostic plus sombre que les mastocytomes présents à d’autres endroits. Cette notion est controversée, d’autant plus que le pronostic dépend du type de traitement employé et des techniques adjuvantes utilisées ou non. Différentes études n’auraient pas pu mettre en évidence de différence significative concernant la durée de rémission ou de survie en fonction de la localisation. (1) (7) (16) (17)Aucune association significative n’a été montrée entre la survie et le nombre de mastocytomes qu’un chien peut développer. (18)

Aspect de la tumeur :Une ulcération, un érythème ou un prurit ont été associés à un pronostic plus sombre. (1)

Présence de signes systémiques :Des signes généraux comme une anorexie, des vomissements, du méléna, un érythème étendu, de l’œdème, et des ulcérations intestinales sont fréquemment associées à des formes viscérales et un pronostic plus sombre. (1)

Race :Les Boxers sont touchés plus tôt que les autres races, et développent en général des formes de bas-grade ou de grade intermédiaire, de pronostic plus favorable. (1) (16)Les Shar-peis sont également touchés plus jeunes (4 ans en moyenne), mais les tumeurs sont généralement plus agressives. (1)Les Labradors présentent également en général des formes plus agressives que les autres races. (1)

Vitesse de croissance et taille :La vitesse de croissance correspond au volume de la tumeur divisé par le temps mis pour atteindre ce volume. (1)C’est un facteur pronostic significatif. Les tumeurs de petite taille qui ne grossissent pas ou peu sont en général bégnines et celles présentes depuis plus de 7 mois sont en général de pronostic favorable. (1)A l’inverse, les tumeurs de grande taille sont associées à un pronostic plus sombre. (1)La taille de la tumeur n’a pas de valeur pronostique concernant la survie ou le temps avant récidive. (6)

Sexe :Une seule étude rapporte une différence de pronostic entre mâles et femelles après traitement chimiothérapie. (1)Pas de différence sur la durée de rémission. (7)Pas d’effet de la stérilisation ou non sur la durée de rémission. (7)

Stade clinique :Un stade clinique 0 ou I est de meilleur pronostic que n’importe quel autre stade plus élevé. La présence de métastases au moment du diagnostic est associée à une survie plus courte.(1) Quoi qu’il en soit, des études récentes montrent qu’un stade II dont l’exérèse est complète est d’aussi bon pronostic qu’un stade 0 ou I, la durée de survie avant récidive étant comparable à celle d’un stade 0. (1)Une récidive post-chirurgicale est associée à un pronostic plus sombre. (1)Ces données suggèrent qu’avec une thérapeutique appropriée, le stade clinique a finalement une valeur pronostique faible. (1)Le système de classement proposé par l’OMS pour les mastocytomes devrait être adapté : l’apparition de plusieurs tumeurs (stade 3) étant plutôt le fait de la croissance simultanée ou successive de tumeurs indépendantes que de métastases disséminées (stade 1 ou 2). (3)

World Health Organization clinical staging system for mast cell tumours (1)Stage Description0 One tumour incompletely excised from the dermis, identified histologically, without regional lymph node

involvementa. Without systemic signsb. With systemic signs

I One tumour confined to the dermis, without regional lymph node involvementa. Without systemic signsb. With systemic signs

II One tumour confined to the dermis, with regional lymph node involvementa. Without systemic signsb. With systemic signs

III Multiple dermal tumours; large infiltrating tumours with or without regional lymph node involvementa. Without systemic signsb. With systemic signs

IV Any tumour with distant metastasis or recurrence with metastasis (including blood or bone marrow involvement)

Métastases :Les mastocytomes sont toujours considérés comme des tumeurs potentiellement métastatiques, même si le véritable potentiel métastatique de ces tumeurs est inconnu. (1)Les mastocytomes bien différenciés ont un faible potentiel métastatique (<10%), les intermédiaires sont considérés comme faiblement à modérément métastatiques. (1) En plus d’une infiltration locale plus importante, les mastocytomes non différenciés ont un potentiel métastatique élevé (55 à 96%). (1)Les mastocytomes métastasent d’abord aux nœuds lymphatiques drainant la région, puis à la rate (46%), au foie (41%) et aux autres viscères. L’infiltration pulmonaire est relativement rare. (1) On peut occasionnellement retrouver des traces des mastocytomes dans la moelle osseuse ou le sang lors de dissémination systémique massive. (1)La forme viscérale est généralement précédée par une phase cutanée et au moins un nodule, en général peu différencié. (1)

Diagnostic :3 buts au diagnostic de mastocytome : (1)- diagnostic de certitude (cytologique et/ou histologique)- stade clinique- recherche d’un syndrome paranéoplasique associé

Examens complémentaires :Ils ont récemment fait l’objet d’un consensus : dépend de la présence ou non de facteurs pronostics négatifs. (1)Le minimum consiste en des CPAF des nœuds lymphatiques de drainage, même d’apparence normale et d’une échographie abdominale. En cas d’augmentation de taille des NL, un processus métastatique doit être fortement soupçonné (cf. cytologie)

Cytologie :- Des masses :

Par cytoponctions à l’aiguille fine (CPAF) avant une chirurgie : en fonction du type et du bila d’extension, l’agressivité du traitement ne sera pas la même.Cytologie associée avec un résultat de 92 à 96% de concordance avec l’histologie. (1)Images cytologiques : population à cellules rondes, au cytoplasme modéré en taille contenant des granules acidophiles de nombre et de taille variable. Les cellules possèdent un noyau rond à ovale qui peut être parfois masqué par les granules. Les cellules peu granuleuses sont parfois difficiles à reconnaître. (1)Utilisation de colorations de routine (MGG…) ou de coloration rapides (Diff-Quick RAL555…)(1)Le grading nécessite une approche histologique, mais la morphologie et les caractéristiques tinctoriales obtenues par la cytologie donnent déjà une bonne indication sur le degré de différenciation des cellules. (1)

- Des nœuds lymphatiques :Attention : des mastocytes peuvent être présents dans du tissu ganglionnaire d’un animal sain. Les recommandations actuelles de l’OMS font qu’un diagnostic de métastases ganglionnaire est émis lorsque les mastocytes représentent plus de 3% de la population cellulaire présente sur le frottis. (1)Cependant, même avec ce critère de 3%, on obtient jusqu’à 25% de faux positifs : en cas de doute, il est nécessaire de bien observer les critères de malignité des cellules présentes. Une analyse histologique après exérèse du nœud lymphatique est également recommandée. (1)

- Des autres organes :Des cytoponctions d’autres organes peuvent être indiquées en cas de suspicion surtout sur la rate et le foie, même si l’interprétation reste difficile, notamment du fait de la présence de mastocytes physiologiquement dans ces tissus sains. (1)

La connaissance que l’on peut avoir de l’étendue d’un mastocytome permet de planifier un traitement par chirurgie ou radiothérapie de manière plus juste. Dans une étude, la localisation exacte de marges de la tumeur est grandement améliorée par l’échographie (+19%) et par le scanner (+65%). Cependant, en raison du coût parfois élevé de ces examens, ceux-ci ne sont préconisés que lorsque l’exérèse ne peut être thérapeutique. (1)

Radiographie :Rarement indiquées : métastases rarissimes dans les poumons, de plus en cas de dissémination c’est plutôt sous forme d’infiltration interstitielle que sous la forme de nodules.(1)

Doit être utilisée chez les patients âgés, pour exclure une affection thoracique qui compliquerait une éventuelle anesthésie. (1)

Examen du buffy-coat :La validité de l’examen détaillé d’un frottis de buffy-coat chez le chien est controversée car on se retrouve en situation de mastocytémie plus souvent en cas d’inflammation que lors de la présence d’un mastocytome. (1)De plus, les formes viscérales de mastocytome sont très rares. (1)Tout ceci a mené à l’abandon de l’examen du buffy coat en routine, ne réservant cet examen qu’à des cas bien particuliers. (1)

Myélogramme :L’examen d’un myélogramme n’est plus non plus recommandé en routine. La grande majorité des chiens atteints de mastocytomes n’ont pas d’atteinte médullaire, ni de preuves d’une circulation sanguine de mastocytes. (1)De plus, en cas de mastocytome viscéral, le pronostic est sombre et la présence ou l’absence de métastases sanguines ou dans la moelle osseuse ne change pas la démarche thérapeutique mise en place. (1)

Stade clinique :Le système de classification de l’OMS est le plus utilisé. (1) En corrélation avec le grade histologique, il permet de définir un pronostic plus précis et permet d’adapter le traitement proposé. (1)Quoiqu’il en soit, des études récentes ont remis en question l’utilité de ce classement, au moins en ce qui concerne le stade III. Un stade 0 ou I a un meilleur pronostic que n’importe quel autre stade plus élevé. (1) Plusieurs auteurs suggèrent qu’au lieu de prendre en compte des "tumeurs multiples", caque nodule devrait être gradé séparément. De même le terme d’infiltration peut porter à confusion, par rapport au grade histologique de Patnaïk notamment : les grades II histologiques sont infiltrants mais peuvent se comporter comme des grade I, ou comme des grade III, ce qui modifie grandement le pronostic. (1)Ainsi, bien qu’il semble nécessaire d’ajuster la classification proposée par l’OMS, aucun consensus ne se dégage pour le moment et la plupart des auteurs utilisent leur propre classement. (1)

Histologie :Bien que la cytologie fournisse beaucoup de renseignements, elle ne dit rien du grade histologique, ni des marges d’exérèse, ce qui rend l’analyse histologique complémentaire et indispensable. (1)Permet le classement selon des critères morphologiques, de répartition dans les tissus et d’affinités tinctoriales. On distingue ainsi des :

- Mastocytomes bien différenciés- Mastocytomes de différenciation intermédiaire- Mastocytomes peu ou pas différenciés (anaplastiques)

Aucune technique de coloration classique ou immuno-histochimique n’a montré d’intérêt particulier pour aider à la différenciation des mastocytomes peu différenciés (manque de spécificité !). (1)

Une étude préliminaire a pu montrer l’intérêt de l’utilisation d’un immunomarquage pour le diagnostic de mastocytomes peu ou pas différenciés : utilisation d’anticorps Mab se fixant sur la surface des granules de sécrétion. D’autres études devront suivre. (1)

Grade histologique :Grades morphologiques : trois classifications ont été proposées pour définir le degré de différenciation des mastocytomes : Hottendorf & Nielsen, Bostock et Patnaïk. (1) Toutes les trois définissent des états différents de différenciation : (1)

- Mastocytomes bien différenciés = bas grade- Mastocytomes de différenciation intermédiaire = grade intermédiaire- Mastocytomes peu ou pas différenciés = anaplastiques = haut grade

Le grading de Patnaïk est considéré comme la classification la plus complète et la plus souvent utilisée. (1) (18)Ce grade est important car le pronostic est significativement différent entre un mastocytome de bas grade et un de haut grade. Pour les tumeurs de grade intermédiaire, la valeur pronostique du grading est bien plus faible. (1) Le grading histologique de Patnaïk a été montré comme étant un facteur prédictif significatif concernant une issue fatale en présence de mastocytomes (p=<0,001). (18) (6)Des études ont montré qu’il existait des variations de grade entre des pathologistes regardant les mêmes lames et utilisant des systèmes identiques ! (1) Des nombreuses études ont alors porté sur des moyens plus objectifs et donc plus reproductibles pour grader les mastocytomes. (1)D’autres éléments sont à prendre en compte pour prédire le comportement des mastocytomes de grade intermédiaire (grade II de Patnaïk). (18)La croissance d’une tumeur dépend à la fois de son taux de prolifération cellulaire mais également de son taux de destruction cellulaire. L’inhibition de l’apoptose est une étape nécessaire pour l’engagement des cellules vers une voie tumorale. Il peut donc paraitre opportun de s’intéresser aux marqueurs cellulaires de l’apoptose aussi bien qu’aux marqueurs de prolifération cellulaires. C’est ce qu’a réalisé une étude rétrospective sur 121 échantillons histologiques de mastocytomes de tous grades. (18)

Marqueurs d’apoptose cellulaire : Aucune association significative entre les marqueurs d’apoptose cellulaire et la survie n’a été montrée. (18)

Index mitotique : Un certain nombre d’études ont permis de montrer un intérêt pronostic de l’index mitotique pour les mastocytomes canins, principalement sur la durée de survie. (1)

Marqueurs de prolifération cellulaire : principalement PCNA, AgNOR et Ki67. (1) (18)Les PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) sont des protéines impliquées dans la réplication de l’ADN : elles ont un rôle essentiel dans la réplication de l’ADN et sont présentes durant les phases S (synthèse) et M (mitose) du cycle cellulaire. (18) Il n’a pas été montré de relation significative entre les PCNA et la survie. (18)Les AgNOR sont des zones du noyau associées à un certain type de protéines impliquées dans la transcription de l’ARN ribosomal. Une valeur élevée en AgNOR est associée à une mortalité élevée, des récurrences locales et des métastases. Cependant, leur utilité est diminuée du fait de techniques de coloration différentes entre les études, ce qui empêche de comparer les études entre elles. Cette difficulté a été levée avec l’adoption d’un consensus

de standardisation sur les AgNORs en médecine humaine, mais peu d’études vétérinaires l’utilisent pour le moment. (18)Le Ki67 est une grosse protéine nucléaire (395 kDa) présente dans toutes les phases du cycle cellulaire des cellules en division (G1, S, G2) sans que son rôle n’ait pu être clairement déterminé. Le Ki67 est donc utilisé comme estimation de l’index de prolifération, c’est-à-dire le nombre relatif de cellules engagées dans une division active. Un Ki67 élevé est associé à une mortalité élevée, des récurrences locales et des métastases. (18) une mortalité élevée et une durée de survie plus courte, mais pas avec l’apparition de métastases ou de récidive locale. (19)Le Ki-67 et les AgNORs sont significativement associés (p<0,001 pour les deux) à la durée de survie chez les chiens atteints de mastocytomes. (18) Le Ki-67 est cependant un meilleur facteur prédictif que les AgNORs. (18) Un Ki-67 > 1,8 pour les mastocytomes de grade II est associé avec un pronostic plus sombre. (18)Ki67 est plutôt en relation avec une diminution de la survie, tandis que les AgNOR sont plutôt en relation avec une diminution de la durée de rémission entre deux épisodes. De plus, le Ki67 est un facteur pronostic indépendant du grade histologique, contrairement aux AgNORs qui n’apportent pas beaucoup plus d’informations que le grading de Patnaïk. (1) (18)Pas de corrélation entre le grade histologique et la fréquence des AgNORs dans l’étude (3) (p=0,48). (3)

Expression du KIT : significativement corrélé au grade histologique, au Ki67, aux AgNOR et à la nécrose tumorale dans une étude. D’autres études ont montré une association entre une expression cytoplasmique aberrante du KIT et l’index de prolifération, la présence de mutations sur le c-kit, une augmentation des récurrences locales, ou une diminution de la survie. (1)

Angiogenèse tumorale : elle joue un rôle dans la croissance tumorale et le développement de métastases. Rôle pronostic bien établi pour les tumeurs mammaires et les carcinomes épidermoïdes du lit de l’ongle (squamous cell carcinoma). Le rôle pronostic de la densité en micro-vaisseaux au sein de la tumeur (Intratumoural MicroVessel Density IMVD) a été démontré en ce qui concerne la récidive tumorale et la survie. (1)

Mutation sur le gène p53, Aneuploïdie, Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF : Vascular Endothelium Growth Factor) : aucune étude n’a permis de mettre en évidence une corrélation entre ces marqueurs et la survie ou la récidive. (1) (20)

Au bilan : Les meilleurs facteurs prédictifs sont le Ki67 et les AgNOR. (18) Le Ki67 est plus facile à évaluer et est indépendant du grading de Patnaïk. (1)

Des facteurs pronostics variés ont été étudiés parmi lesquels : stade clinique, exérèse chirurgicale, Ki-67, BrDU, PCNA, AgNORs, aneuploïdie (polyploïdie), densité en micro-vaisseaux au sein de la tumeur (Intratumoural MicroVessel Density IMVD), mutation sur le gène p53, KIT, morphométrie nucléaire, la profondeur de la tumeur et la localisation. (19) Le marqueur le plus sensible et fréquemment utilisé est le grade selon Patnaïk, mais pour les rade II, il échoue seul. (19)Il n’y a pas de différence significative entre les mastocytomes de grade II après exérèse complète ou incomplète en terme de taux de mortalité reliée à la tumeur (p=0,08), cependant, il y a significativement plus de survivants parmi les animaux ayant subi une

exérèse complète que chez ceux n’en ayant subi qu’une partielle. (p=0,03) : les chiens à mastocytome de grade II ayant subi une exérèse incomplète sont plus susceptibles de développer des récidives ou des métastases que ceux ayant subi une exérèse totale. (19)De manière globale ainsi que l’avait montré d’autres études, le taux de récidive locale des mastocytomes de grade II est faible. (19)La récidive ou le développement de métastases sont des facteurs pronostics négatifs. (19)Un ki-67 < 11% est significativement associé à un taux de survie plus élevé (p=0,0485). Le ki-67 ne permet pas de faire une différence entre les animaux développant des métastases ou des récidives, mais donne un indice sur la survie globale. (19) Au contraire, l’association du Ki-67 et des PCNA est un facteur pronostic pour la récidive dans le cas de mastocytomes incomplètement excisés : la combinaison de ces 2 facteurs est nécessaire pour prédire la récidive. (19) (2)

La cycline D1 n’est pas un facteur pronostic utilisable du fait de sa très faible sensibilité. (19)

Traitements :Les décisions thérapeutiques sont à prendre en fonction de la présentation clinique et de la présence ou de l’absence de facteurs pronostiques. (1) Aucun marqueur unique ne peut identifier tous les mastocytomes susceptibles d’aboutir à une fin tragique : de ce fait, un panel de marqueurs doit être utilisé pour évaluer le spectre entier de la tumeur et prédire l’issue clinique. (21)

Attention, dans la plupart des articles, il est question d’études rétrospectives, sur des petits nombre de cas, sans groupe témoin ou contrôle et regroupant des mastocytomes de grade et de stade différents. Il est donc nécessaire d’interpréter avec précaution les résultats et les conclusions données. (1)

Mastocytomes bien différenciés (grade I, bas grade) à intermédiaires (grade II) :Fonction de la localisation anatomique : la plupart du temps : résection chirurgicale large. (1)(2)Permettrait le contrôle local de la tumeur dans 84 à 89% des mastocytomes de grade II avec une récidive locale dans 5 à 11% des cas et des métastases à distance dans 5 à 22% des cas. (1)

Historiquement, des marges d’exérèse de 3 cm étaient recommandées, sans que cela soit fondé sur une étude clinique. Une étude a permis de montrer que des marges de 2 cm latéralement et sur un plan profond (un fascia) sont suffisantes pour l’exérèse complète de la plupart des mastocytomes de grade I ou II. (1) (17) Une exérèse de 3cm représente des marges trop importantes et pouvant nécessiter des chirurgies reconstructrices complexes (lambeau cutanés…). Une marge de 1cm latéralement et sur un plan profond (1 fascia) est suffisante pour 100% des grades I et 75% des grades II. Une marge de 2cm latéralement et sur un plan profond est suffisante pour 100% des grades II. (17) Une marge de 1 fascia semble suffisant parce qu’aucune cellule de mastocytome n’a été montré comme ayant été capable de passer à travers un fascia. Quoiqu’il en soit ces résultats devront être confirmés par d’autres études incluant des mastocytomes de grade III, ou localisés sur d’autres localisations comme la face, le scrotum, les extrémités… (17)

Dans le cas de mastocytomes de stade I de bas grade ou grade intermédiaire, des contrôles réguliers associés à des bilans d’extensions rigoureux sont préconisés, plutôt qu’une radiothérapie adjuvante. (1)Des corticoïdes utilisés pour obtenir une stabilisation ou une cyto-réduction préalablement à la chirurgie peuvent être utilisés avec succès dans 70% des cas et peuvent augmenter la probabilité d’obtention de marges saines suffisantes lors de l’exérèse. (1)

La radiothérapie adjuvante est connue pour améliorer le contrôle local de la tumeur. L’utilisation de facteurs pronostics, tels que le Ki67 ou l’Index Mitotique, peut aider à mieux sélectionner les chiens les plus susceptibles d’obtenir les plus grands bénéfices de ces thérapeutiques adjuvantes. (1)

Même si les tumeurs des extrémités (membres par exemple) peuvent être traitées par l’amputation, l’utilisation de la radiothérapie adjuvante sur des marges d’exérèse limites voire incomplètes aboutit à un contrôle local équivalent pour un meilleur résultat fonctionnel. (1)Le traitement par radiothérapie adjuvante de mastocytomes de grade intermédiaire de malignité, incomplètement excisés chirurgicalement permet des résultats encourageants : de 1 à 2 ans sans récidive (Disease-Free Interval) dans 81 à 95% des cas. (1)

A l’inverse des tumeurs à "haut risque" (tumeurs des jonctions cutanéo-muqueuses, mastocytomes de grade II (stade II) ou grade III…) l’utilisation prophylactique de radiations sur les nœuds lymphatiques locorégionaux non envahis (cytologie négative) n’a pas montré d’intérêt pour l’augmentation des durées de survie globale. (1)

Mastocytomes bien différenciés à intermédiaires avec envahissement locorégional :Pour les mastocytomes métastasés dans les nœuds lymphatiques locorégionaux (stade II), diverses approches thérapeutiques sont décrites.De bons résultats (médiane de durée sans récidive de 40,6 mois) ont été obtenus avec l’utilisation combinée de la chirurgie et de la radiothérapie. (1)Bien que la chimiothérapie ait un intérêt dans ces cas, l’utilisation d’un traitement systémique est controversée. (1)

Mastocytomes de haut grade ou mastocytomes à "haut risque" :La médiane de survie pour les chiens présentés avec un mastocytome de haut grade de malignité (grade II stade II ou grade III) ou avec un mastocytome à "haut risque" (localisation cutanéo-muqueuse, gingivale, périnéale, prépuciale, lit de l’ongle…) varie entre 3,5 (chirurgie seule) et 20 mois (chirurgie + radiothérapie) selon le traitement. (1)La majorité des oncologues est d’accord sur le fait qu’un traitement local utilisé seul est insuffisant pour un contrôle optimal des mastocytomes de haut grade. (1)Une approche multimodale ciblée sur un contrôle local de la tumeur associé à des traitements généraux (chimiothérapie : prednisone + vinblastine) conduit à de meilleurs résultats avec une durée sans récidive de 45 mois et encore 65% des chiens vivants à 3 ans. (1)Lorsqu’une excision locale large n’est pas possible, une chirurgie cyto-réductrice ou l’utilisation d’une radiothérapie adjuvante (cycles à 6 – 8 Gy avec une dose totale de 24 36 Gy) suivie d’une chimiothérapie (prednisone + vinblastine) peut être considérée. Même si le contrôle local est quasi impossible dans ces cas, le ronostic est amélioré avec une durée de survie d’approximativement 5 mois. (1)

Mastocytomes métastatiques ou récidivants :Dans 5 à 23% des cas, on doit faire face à une récidive locale, sans métastases à distance. Dans de tels cas, une réévaluation clinique (localisation, stade) et histologique (grade) est nécessaire. Le traitement à appliquer est le même que pour une tumeur primitive. (1)

Dans une étude regroupant des mastocytomes de grade intermédiaire incomplètement réséqués, un traitement systémique vinblastine + prednisone aboutit à des taux de récidives locales et à distance inférieures, de l’ordre de 3,7% pour une récidive locale et 15% de métastases. (1)En outre, plus de 44% des chiens guéris d’un mastocytome vont développer de novo des mastocytomes qui vont nécessiter à leur tour d’être explorés : stade et grade. (1)

Dans le cas de métastases viscérales, les traitements locaux doivent être accompagnés de traitements systémiques : chimiothérapie cytotoxique et autres thérapeutiques adjuvantes dont le but est de réduire ou de contrôler les effets systémiques directs dus au relargage des granules. (1)La chimiothérapie recommandée est l’association vinblastine et prednisone ou un protocole utilisant la vinblastine, le cyclophosphamide et la prednisone. (1)La lomustine (CCNU) a également été montrée comme efficace sur la survie, bien que l’effet soit de courte durée : 2,6 à 5 mois dans 42 à 47% des cas de mastocytes macroscopiquement visibles. (1)La plupart des oncologues utilisent un protocole mêlant la vinblastine, la lomustine et la prednisone, bien qu’un tel protocole n’ait pas été corroboré par des études scientifiques parues dans des revues à comité de lecture. (1)

(1)

Chirurgie :Marges saines d’exérèses obtenues dans 75% des mastocytomes de grade II et 100% des mastocytomes de grade I avec une marge de 1cm. (17)Si des marges différentes sont préconisées pour les grades III, des biopsies seront nécessaires pour grader avant l’intervention le mastocytome et prévoir des marges adaptées. (17)

Radiothérapie (rayons externes) :Indiquée en cas d’exérèse incomplète (restes macroscopiques ou microscopiques) lorsqu’une exérèse plus large n’est pas possible. (1) (16)Utilisable également en préopératoire pour réduire la taille de la tumeur. (1)Des doses faibles (40 – 45 Gy) ou des protocoles fractionnés donnent des résultats corrects avec un contrôle à 1 an de la tumeur pour 44 à 78% des tumeurs macroscopiques. (1)

Le niveau et la durée du contrôle peuvent être améliorés par l’utilisation d’une dose de radiation totale supérieure jusqu’à 57 Gy, mais l’utilisation de la radiothérapie en monothérapie doit être réservée pour les tumeurs non opérables. (1)

L’utilisation combinée de la chirurgie et de la radiothérapie permet un meilleur contrôle de la tumeur, particulièrement dans le cas de tumeurs ne pouvant pas être complètement traitées par la chirurgie à cause de contraintes fonctionnelles ou cosmétiques. (1) (16)

Des durées sans récidive de 1 an dans 94% des cas et de 5 ans dans 80% des cas peuvent être obtenues après radiothérapie à 54 Gy sur des mastocytomes de grade intermédiaire et de stade clinique 0. (1)

L’irradiation prophylactique des nœuds lymphatiques est sujette à controverse, mais certains centres utilisent quand même des doses de 48 Gy (16 fractions) sur les NL sains et des doses de 54 Gy (19 fractions) sur les NL atteints. (1)

En cas d’atteinte locorégionale associée à une dissémination systémique, une radiothérapie palliative peut être considérée comme une option palliative supplémentaire pour le traitement local de la tumeur. (1)

De manière générale, 3 cm de peau apparemment saine autour des nodules est prise dans le faisceau des radiations. Pour les nœuds lymphatiques, le rayonnement inclus généralement une zone de 1 cm en périphérie. (1)

Pour un traitement curatif, des doses totales de radiation de 48 à 57 Gy sont décrites en 15 à 19 fractions. (1)

La radiothérapie résulte en des pourcentages de rémission moyens de 78,8% à 1 an et 77% à 2 ans, dépendants du grade histologique de la tumeur.Des mastocytomes de grade II incomplètement excisés et traités par radiothérapie ont des durées de rémission de 94 à 97% à 1 an et 86-93% à 3 ans, et la récidive locale est de 5 à 12%. (6) Des marges d’exérèse de 5mm pourraient conduire aux mêmes résultats. (6)

Inconvénients de la radiothérapie : accessibilité limitée (peu de centres, réglementation drastique !), réactions cutanées possibles (zones non traitables comme la face ou la région périnéale), cher, long (surtout si plusieurs zones à traiter). (8)

Grade II, stade 0 : rémission de 97% à 1an, 93% à 3 ans. / 94% à 1 an, 86% à 2, 3, 4 et 5 ans après traitement et survie de 100% à 1 an et de 96% à 2 à 5 ans. (16)Grade II, stade 0 ou 1 : médiane de rémission de 32,7 mois. Rémission significativement plus longue pour les mastocytomes microscopiques que macroscopiques. (16)

Grade III : durée médiane de survie : 28 mois, taux de survie de 78% à 1 an. (16) + ref

Traitement adjuvant de la chirurgie ou traitement palliatif lorsque le traitement complet n’est pas envisageable. Améliore la qualité de vie des animaux. Traitements 1 fois par semaine pendant 3 ou 4 semaines. (16)

Chimiothérapie :Indication principale dans le traitement des mastocytomes de haut grade, non opérables ou disséminés. (1) (4) (12)Utilisable sur des tumeurs microscopiques (restes de chirurgie) si la radiothérapie (traitement de 1er choix) n’est pas envisageable. (1) (4)

Divers agents et divers protocoles ont été utilisés pour le traitement des mastocytomes canins, et diverses études utilisent la chimiothérapie comme méthode adjuvante après résection chirurgicale ou traitement par radiothérapie. (1)

La réponse à la prednisone comme agent unique avant excision chirurgicale ou irradiation, et en combinaison avec d’autres agents tels que la vinblastine, la vinblastine et le cyclophosphamide ou le cyclophosphamide, la vincristine et l’hydroxyurée est étudiée dans de nombreuses études. (1)

La réponse à un agent unique varie de 7 à 13% pour les vinca-alkaloïdes (vincristine : 7%, vinblastine : 11,8%, vinorelbine : 13%), jusqu’à 44% pour la lomustine (CCNU, agent alkylant). (1)

Concernant la lomustine, seule la durée de réponse à la lomustine en monothérapie a été évaluée. Elle est de courte durée : 2,6 mois sans récidive. (1)

La réponse globale à la prednisone en monothérapie est rapportée comme allant de 20 à 70%, mais l’efficacité est de courte durée dans le seul essai clinique contrôlé, les autres études portant sur la prednisone en adjuvant de la chirurgie ou de la radiothérapie. (1)Quoi qu’il en soit, l’utilisation combinée de la prednisone dans d’autres protocoles de chimiothérapie donne une réponse globale de 47 (vinblastine + prednisone) à 64%. (1)La prednisone en monothérapie n’a pas d’effet significatif sur la durée avant récidive locale (p=0,53) ou à une autre localisation (p=0,08), la durée avant récidive (p=0,69) et la durée de survie globale (p=0,55). Ces résultats sont à moduler par le fait que l’étude a été réalisée sur un faible nombre d’animaux et que les chiens ayant reçu de la prednisone n’étaient pas répartis aléatoirement du fait de la nature rétrospective de l’étude. (2)

La prednisone peut être utilisée en préopératoire pour stabiliser ou diminuer la taille des mastocytomes et améliorer les chances d’obtenir une exérèse totale. (11) Les corticoïdes ont une activité cytotoxique contre les mastocytomes et possèdent peu d’effets secondaires majeurs. (11) Ils font partie du traitement des mastocytomes depuisle début des années 1950. (11) Le mécanisme exact d’action des corticoïdes sur les mastocytomes n’est pas complètement élucidé. Ils agiraient principalement sur le relargage des facteurs de croissance cellulaires (stem cell factors) par les fibroblastes et les cellules épithéliales, réduisant ainsi de fait l’activation des récepteurs KIT. (11)

La prednisone est administrée à la dose de 1 mg/kg ou 2,2 mg/kg PO, SID. La durée médiane de traitement est de 10 jours (3-60 jours) : la durée la plus fréquente est de 7 jours puis de 10 jours. (11)13% des cas ont une réponse complète, 57% une réponse partielle, 19% une stabilisation, et 11% une progression : 70% des cas répondent donc à la prednisone. (11)La dose n’est pas reliée significativement à la réponse obtenue, de même que la taille de la masse ou des critères épidémiologiques. (11)Parmi les masses traitées à la prednisone, la majorité (90%) d’entre elles a été ensuite excisée sans complications postopératoires liées à la corticothérapie. La plupart des marges d’exérèse étaient saines à l’exception de celles des masses sur le carpe, l’avant-bras ou l’ars. (11)Le taux global de récidive après traitement pour ces mastocytomes de tous grades traités à la prednisone en préopératoire est de 23,8%, alors que le taux de récidive local pour les chiens dont l’exérèse était totale (marges saines) est de 17,6%. (11)

Ces bons résultats (47% pour vinblastine + prednisone et 44% pour lomustine CCNU seule) ont fait de ces deux protocoles les protocoles recommandés actuellement pour la chimiothérapie des mastocytomes. (1)Les taux de récidive après traitement chirurgie seule et chirurgie + chimiothérapie ou chirurgie + radiothérapie sont comparables (cf. partie récidive après ttt) et posent également la question de l’efficacité et de l’utilité de ces thérapeutiques adjuvantes, compte tenu de leur coût et de leurs effets secondaires. (2)

Une étude pilote a étudié la combinaison cyclophosphamide + vinlastine + prednisone et montré une réponse partielle favorable dans 78% des mastocytomes métastasés, ce qui a été confirmé par une autre étude récente qui montre 64% de réponses favorables, avec des durées compatibles avec celles des protocoles précédemment décrits. (1) (3)Une chimiothérapie cyclophosphamide + vincristine + prednisone + hydroxurée montre une réponse favorable dans 60%, la médiane de temps d’effet étant de 53 jours. (3)

Utilisée en combinaison avec la chirurgie et/ou la radiothérapie, la chimiothérapie permet d’améliorer de 43,5 mois la durée sans récidive. (1)

La lomustine CCNU utilisée comme agent de poly-chimiothérapie pour les mastocytomes avec et sans contrôle local adéquat est à évaluer. (1)La CCNU (Lomustine ou 1-[2-chloroethyl]3-cycloethyl-1-nitrosurée) est un agent alkylant adminsitrable par voie orale de la sous-classe de la nitrosurée. (4) (8)L’étude rétrospective sur 23 chiens de Rassnick et al (4) a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la toxicité de la CCNU sur les chiens atteints de mastocytomes macroscopiques. (4)Protocole utilisant la Lomustine à la dose de 90 mg/m² PO toutes les 3 semaines (dose "lymphome"). En cas d’effets secondaires sévères observés pendant le traitement, la dose est diminuée à 70 mg/m². (4)La médiane du nombre de traitement reçu est de 2 (moyenne 3, range : 1-12) (4)On note 4,34% de réponse totale, 37% de réponse partielle pour une durée médiane de 77 jours (moyenne 109 jours, 21-254 jours). Une stabilisation pour 32% des chiens pour une durée médiane de 78 jours (moyenne 122 jours, 42-347 jours). (4) Globalement, on observe une réponse dans 42% des cas, sans trop d’effets secondaires associés. (4)La répartition par grade histologique est la suivante :

grade I : 1 réponse partielle de 254 joursgrade II : 1 réponse complète de 440 jours, 2 réponses partielles (77 et 166 jours), 3 stabilisations (42, 60 et 125 jours), 2 progressionsgrade III : 4 réponses partielles de 62,5 jours (21-120 jours), 1 stabilisation de 62 jours et 1 progression. (4)On ne note pas de différence significative entre les chiens qui répondent et ceux qui ne répondent pas en ce qui concerne l’âge, le sexe, le poids, le volume tumoral total et la durée dévolution avant traitement CCNU. (4)On ne note pas non plus de relation avec un traitement antérieur à la prednisone, le grade tumoral, la localisation, le fait que le mastocytome soit cutané ou non, la présence de métastases et la réponse au traitement à la lomustine. (4)Concernant la toxicité : 41% des chiens ont eu une neutropénie modérée à sévère (<1 000/mm3). 17,4% des chiens ont eu de la fièvre associée à une neutropénie et des signes digestifs (sepsis) qui ont été gérés par traitement médical et n’ont pas nécessité d’arrêt du traitement. (4) La neutropénie est l’élément limitant concernant la dose du traitement, même si elle est rarement associée à un sepsis. La CCNU possède une toxicité cumulative sur la moelle osseuse : il est donc important de surveiller la numération sanguine avant de continuer la chimiothérapie. (4)La CCNU est donc une alternative pour le traitement des chiens atteints de mastocytomes de haut grade, récurrents ou métastatiques. D’autres études devront être menées afin d’étudier le bénéfice de la CCNU dans des protocoles de polychimiothérapie ou en association avec la radiothérapie. (4)

L’étude rétrospective sur 12 chiens de Hosoya et al (8) a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la toxicité de la CCNU +/- prednisolone sur les chiens atteints de mastocytomes de grade II microscopiques (après exérèse incomplète et cellules tumorales présentes sur les marges).(8)Protocole utilisant la Lomustine à la dose de 60 mg/m² PO toutes les 3 semaines + prednisone à 40mg/m² PO SID pendant 7 jours, puis 20mg/m² tous les deux jours. En cas d’effets secondaires sévères observés pendant le traitement, la dose de lomustine est diminuée à par le clinicien (doses utilisées de 9 à 24 mg/m²). (8) Durées initiales de traitement de 4 à 6 mois (médiane réelle de 6,3 mois : 8 doses = dose cumulative médiane de 400mg/m²) sauf toxicité inacceptable, puis adaptation en fonction de la réponse. (8)Toxicité hépatique importante avec 2 décés reliés à l’hépatotoxicité de la lomustine. (8)Pas de récidive notée, mais que 12 chiens dans l’étude et de plus pourcentages de récidive attendus sont plus bas que ceux décrits il y a quelques années ! (8)Effet significatif de la lomustine sur la durée de survie. Attention puissance, attention durées de protocole ! (8)

L’étude de Thamm et al de 1999 (3) a cherché à montrer l’efficacité et la sureté d’emploi de la prednisone combinée avec de la vinblastine injectable pour le traitement des mastocytomes canin comme seul traitement ou associé à une chirurgie précédente. (3)Le protocole comprend une administration orale de prednisone à 2 mg/kg à dose dégressive sur 12-26 semaines et une injection d’un bolus de vinblastine à 2 mg/m² toutes les 1 à 2 semaines (1 par semaine pendant 4 semaines, puis 1 toute les 2 semaines 4 fois) (3)Des effets secondaires sont notés dans 20% des cas, la plupart du temps après la première administration de vinblastine. Ils sont modérés chez 14,6% des cas et sévères chez 4,9%

des cas ce qui est acceptable. Les signes modérés sont représentés par des vomissements, une neutropénie modérée (<2 000 GB/mm3) sans sepsis associé et de la léthargie. Les signes sévères sont représentés par des vomissements importants et une neutropénie sévère (<500 GB/mm3) associée à de la fièvre après la première administration. Lorsque des effets secondaires apparaissent, les propriétaires préfèrent arrêter le traitement à la vinblastine après la première dose. On ne note aucun décès lié directement au traitement.(3)Une réponse favorable est observée dans 47% des cas : 33% rémission complète, 13% de rémission partielle. La durée médiane de réponse est de 154 jours (28 à 645 jours). 60% des tumeurs de grade intermédiaire et 40% des tumeurs de haut grade ont bien répondu à la chimiothérapie. Il n’existe aucune relation significative entre le grade histologique, la réponse à la chimiothérapie et la durée avant cette réponse. (3)En thérapie adjuvante après exérèse chirurgicale incomplète (mastocytomes microscopiques), l’association prednisone + vinblastine permet d’obtenir un taux de survie de 57% à 1 et 2 ans après chirurgie. (3) La survie est supérieure avec la chimiothérapie adjuvante qu’avec la chirurgie seule pour les mastocytomes de grade III (331 jours et 45% de chiens vivants à 1 et 2 ans), de plus 57% des chiens n’avaient pas eu d’exérèse chirurgicale au moment de l’initiation de la chimiothérapie, ce qui représente une population moins favorable à un succès thérapeutique. (3)La présence d’une récidive locale au moment de l’initiation du traitement, le type de thérapie locale, la fréquence des AgNORs, la présence d’une dissémination au nœud lymphatique régional, l’ulcération de la tumeur, le grade histologique et l’administration antérieure d’une chimiothérapie sont des facteurs prédictifs significatifs de la survie. Les mêmes facteurs sont également significatifs dans la prédiction de la durée avant échappement (sauf l’administration d’une chimiothérapie antérieure). Attention petit nombre de cas ! (3)La médiane globale de durée avant échappement est de 317 jours avec 49% de chiens en rémission à 2 ans. (3) Concernant la survie globale : 63% des chiens sont vivants à 1 an et 56% vivants à 2 ans. Les facteurs pronostics pour la survie sont les tumeurs récidivantes (p>0,01) et le grade histologique (p=0,012). (3) Bien que ces taux soient inférerieurs à ceux obtenus avec une chirurgie + radiothérapie (85-95%), cette chimiothérapie peut être considérée comme une alternative raisonnable. (3)Des facteurs pronostics concernant l’échappement à la chimiothérapie sont le grade histologique (p=0,005), une tumeur récidivante (p=0,001), la présence d’une tumeur macroscopique (p<0,001). (3)30% des chiens ayant subi un traitement correct (chirurgie + ttt adjuvant adapté) ont quand même présenté des récidives locales ou à distance. (3)Les données de l’étude suggèrent que les thérapies adjuvantes comme l’association vinblastine + prednisone sont plus efficaces après excision chirurgicale, que lors d’une récidive. (3)

La vinorelbine est un vinca-alkaloïde semi-synthétique de 2nde génération dérivé de la vinblastine. (12) Dans des études préliminaires chez l’homme, la vinorelbine aurait montré une activité anti-tumorale plus large que la vinblastine, qui aurait été expliquée par une accumulation intracellulaire plus importante associée à un pic de concentration cellulaire plus important. Des sites réservoirs intracellulaires à la vinorelbine sont pressentis, qui autoriseraient un relargage progressif de la molécule, et un effet anti-tumoral prolongé associé à une toxicité moindre. (12)

Une étude étudie l’intérêt de la vinorelbine seule dans le traitement des mastocytomes cutanés chez le chien. L’étude n’inclut pas beaucoup de chiens et le protocole n’est pas totalement comparable aux autres protocoles classiques (évaluation sur un court terme, pas de grading de toutes les tumeurs). (12)Le protocole utilise la vinorelbine à la dose de 15mg/m² par voie IV : la dose est diluée à 1mg/ml dans du NaCl 0,9% et passée sur 6-10 minutes. (12)On note 13% de réponse favorable dont 8% de réponse complète et 4% de réponse partielle, 83% de stabilisation et 4% de progression. (12) Cette réponse favorable est faible et correspond à celle de la vincristine en monothérapie (7%), ce qui peut poser la question de l’efficacité des vinca-alkaloïdes en dehors de la combinaison avec la prednisolone pour le traitement des mastocytomes. (12)La toxicité est essentiellement hématologique avec 54% de neutropénie à 7 jours, dont la majorité de grade 3-4, mais pas de thrombopénie ; gastrontérologique avec 46% de signes digestifs. (12) La toxicité est élevée et peu acceptable pour en faire un agent isolé de traitement. C’est la neutropénie qui sera le facteur limitant au regard de la dose de la vinorelbine. La dose maximale administrable est confirmée à 15mg/m². (12) D’autres études seront nécessaires pour dire si la vinorelbine peut être utilisée comme agent de chimiothérapie pour les mastocytomes cutanés canins. (12)

En ce qui concerne la toxicité, la prévalence est supérieure à 26% pour un protocole combinant la vinblastine et la prednisone, dont 5 à 6,5% de signes modérés à sévères (vomissements et/ou neutropénie associée à de la fièvre nécessitant une hospitalisation ou l’arrêt du traitement. (1) (??? étude (3))

Pour les protocoles avec vinblastine, cyclophosphamide et prednisone, la toxicité est décrite comme modérée avec 11,4% à 14,2% de myélosuppression modérée, et 2,8% de signes gastro-intestinaux modérés. (1)La toxicité de la lomustine CCNU se manifeste en aigu sous la forme d’une neutropénie aigue limitant la dose de traitement. Cette toxicité est modérée à sévère dans 41% des cas. Une toxicité chronique associée à une hépatopathie chronique dose dépendante par accumulation et d’autres signes généraux comme la fièvre, de l’ascite ou des épanchements pleuraux. (8)

Attention, la plupart des études concernant l’efficacité de la chimiothérapie incluent des chiens traités en post-opératoire pour des résidus microscopiques et des chiens ayant des masses macroscopiques, alors qu’un certain nombre d’études récentes montrent que les taux de récidive pour les masses microscopiques sont plus faibles que ceux attendus : 66 à 75% ne récidivent pas localement, même en l’absence de traitement adjuvant. (7) (2)L’efficacité d’une chimiothérapie à base de chlorambucil et prednisolone a été étudiée de manière prospective sur des chiens ayant des mastocytomes macroscopiques de tous grades ne pouvant pas subir d’exérèse chirurgicale ou de radiothérapie pour diverses raisons. (7)Prednisone est largement utilisée et a montré des résultats sur les mastocytomes canins, seule ou en association. Utilité aussi dans la cytoréduction des masses en préopératoire. (7)L’utilisation de la prednisolone a montré de bons résultats à court-terme sur les mastocytomes mais cette bonne réponse est peut-être due davantage à un effet anti-inflammatoire. Attention pour les critères de l’OMS, l’effet doit être maintenu 4 semaines au

minimum, ce qui n’est pas le cas dans les études montrant l’intérêt de la prednisolone à court terme. (7)Chlorambucil est un agent alkylant qui possède des indictions dans les tumeurs à cellules rondes dont font partie les mastocytomes. Avantage de peu de toxicité, coût modéré et administration par voie orale. (7)Protocole : prednisolone : 40mg/m² PO SID pendant 14j puis réduction jusqu’à demi-dose PO 1j/2 et chlorambucil 5mg/m² PO 1j/2 en alternance avec prednisolone. Durée minimale de 6 mois de traitement, continuée si pas de rémission complète à 6 mois. (7)Résultats comparables aux autres protocoles : 14% de rémission complète, 24% de rémission partielle (efficacité de 38%), 43% sont stables et 19% progressent. (7)Durée de rémission médiane pour les chiens répondant : 533 jours (IC95% : 0-1407 j, range : 31-2283 j). (7) Durée médiane de survie de l’étude : 143 jours. (7)Pas de signes de toxicité hématologique ou autre rapportés par l’étude. (7)Résultats comparables aux autres études : vinblastine + prednisolone : peu efficace avec moins de 50% de réponse chez les chiens à tumeur macroscopique de l’étude (3). Comparé à d’autres protocoles, l’association prednisolone et chlorambucil donne des résultats un peu inférieurs mais comparables en terme de durée de survie chez les animaux ayant des mastocytomes macroscopiques. (7)

(7)L’association chlorambucil + prednisolone peut donc être considérée comme une alternative à des protocoles plus anciens et déjà publiés pour les mastocytomes inopérables. (7)Le protocole le plus efficace pour le moment en termes de pourcentage de réponse est celui de Camps-Palau et al. 2007 à base de prednisolone, vinblastine et cyclophosphamide, mais la durée de rémission est assez courte dans cette étude et la toxicité non négligeable. Quoiqu’il en soit, cela montre l’utilité probable d’associer le chlorambucil dans les protocoles.(7)

Toxicités rapportées des protocoles de chimiothérapie : (7)vinblastine + prednisolone : 12-28% dont cas de sepsis et de mortalité imputable au traitement.Lomustine : 40% de neutropénie de grade III ou IVVincristine : 33% d’arrêt de chimio pour cause d’effets scondairesVinblastine, prednisolone et cyclophosphamide : 31% de toxicité mais signes discrets.

Pourcentages de réponse rapportés à la chimiothérapie : (8) (12) (9)Prednisone : 20-70%Vinblastine, vincristine, vinorelbine : 7 à 30%Vinblastine + prednisone : 47%Lomustine (CCNU) : 42%Vinblastine + prednisone + cyclophosphamide : 27-64%

Prednisone + cyclophosphamide + hydroxyurée : 60%Lomustine + vinblastine + prednisone : 83%, durée d’échappement médian de 10 mois.Vinbcristine : 7%

Les mastocytomes canins ont des pourcentages de réponse différents en fonction du protocole de chimiothérapie. Il est important de pouvoir reconnaître ceux pouvant profiter le mieux de ces traitements et pour cela il faut identifier des marqueurs pronostics associés à une issue clinique. (21)D’autres études ont permis de mettre en évidence que la répartition de la coloration des KIT dans la cellule, les mutations du c-kit, et la prolifération cellulaire objectivée par la mesure du Ki67 ou des AgNORs sont significativement associés avec la progression des mastocytomes canins traités uniquement par chirurgie. (21)L’étude (21) permet de mettre en évidence que le grade histologique (rémission : p=0,02 ; survie : p=0,01), la présence d’un c-kit muté (rémission : p=0,04 ; survie : p=0,0,01), et les marqueurs de prolifération ki67 (rémission : p=0,04 ; survie : p=0,01) et AgNORs (rémission : p=0,02 ; survie : p=0,007) sont significativement pronostiques de la durée de rémission et de la durée de survie pour les chiens traités par chirurgie + chimiothérapie (vinblastine 2mg/m² IV 1 bolus toutes les semaines pendant 4 semaines puis 4 fois à 2 semaines d’intervalle + prednisone 2mg/kg/j PO dose dégressive sur 12-26 semaines) +/- radiothérapie (en général 4 séances à 1 semaine d’intervalle de 8 Gy) . (21)Les chiens atteints par des mastocytomes de grade III traités par chirurgie uniquement ont une durée de rémission et de survie significativement plus courte que ceux traités par chimiothérapie adjuvante (rémission : 1 mois vs. 7 mois, p=0,008 ; survie : 1 mois vs. 9,2 mois, p=0,04). (21)

Précautions de manipulation / excrétion / risque lié aux produits :L’exposition à des molécules utilisées en chimiothérapie classées CMR : cancérigènes (cyclophosphamide, doxorubicine), mutagènes (cyclophosphamide, doxorubicine) ou toxiques pour la reproduction (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, vinblastine), selon l’agence internationale pour la recherche sur le cancer (IARC : International Agnecy for Research on Cancer) peut aboutir à un risque pour les personnes manipulant ces substances ou des résidus contenant ces substances. (22) (23) La distribution de ces molécules dans l’organisme et leur élimination est différente en fonction de la molécule considérée. (23)Des recommandations et des protocoles pour la manipulation des agents CMR et des déchets de soins ont été développés en médecine vétérinaire et un consensus publié par l’ECVIM-CA (European College of Veterinary Internal Medicine – Companion Animals) s’appuyant sur des recommandations issues de la médecine humaine. (22) (23)ECVIM-CA. Preventing occupational and environmental exposure to cytotoxic drugs in veterinary medicine, 2nd version, July 2007. Consultable sur le http://www.ecvim-ca.org rubrique "Guidelines". Dernière consultation le 09 janvier 11.Des recommandations ont été traduites en droit national : Arrêté du 18 juin relatif aux bonnes pratiques d’emploi des médicaments anticancéreux en médecine vétérinaire. (Arrêté NOR:SASP0907156A publié au JORF du 20/06/2009). A pour objet de définir, en relation avec la réglementation en vigueur : les médicaments anticancéreux présentant ce profil C, M, R (cancérogène et/ou mutagène et/ou reprotoxique) utilisés en l’état ou pouvant être reconstitués ou préparés à des fins d’usage vétérinaire, désignés par les termes : « médicaments anticancéreux » dans le guide ; les acteurs qui réalisent et administrent ces

préparations ; les espèces animales destinataires ; les structures concernées ; les locaux et le matériel nécessaires à la réalisation de ces préparations ; les conditions de stockage, de préparation et d’administration des médicaments anticancéreux, ainsi que la gestion de leurs déchets ; le système qualité à mettre en place autour de cette pratique.

La manipulation du sang ou d’échantillons de sang immédiatement après injection ou administration orale peuvent être source de contamination et doivent donc être manipulés avec soin pour éviter tout risque. Une étude vétérinaire a montré l’innocuité de la manipulation d’échantillons sanguins 7 jours après administration des principaux agents de chimiothérapie vétérinaire. (22)D’autres échantillons devront être analysés comme les fluides corporels : salive, urine, fécés de chiens traités par chimiothérapie. (22)La présence de résidus dans l’urine peut présenter un risque pour les propriétaires, les vétérinaires et aussi l’environnement. (23)Dans l’urine, le cyclophosphamide n’est plus détectable après 24h ; la vincristine n’est plus détectable après 7 jours ; la vinblastine est toujours détectable en faible concentration après 7 jours ; la doxorubicine n’est plus détectable après 22 jours. (23)

Traitement médical des signes systémiques :Pour traiter les signes cliniques liés à un relargage excessif d’histamine, on peut utiliser des agents anti-H1 (diphenhydramine à 2-4 mg/kg PO BID) et anti-H2 (Ranitidine 2 mg/kg PO BID ou Cimetidine 4 mg/kg PO TID). On traite en cas de signes systémiques ou locaux. Les traitements (agents anti-H1, anti-H2, Inhibiteurs de la pompe à proton : Omeprazole 0,5-1 mg/kg PO SID, Sucralfates 0,5-1 g PO TID en cas de signes gastriques ou d’ulcération duodénale) sont également mis en place lorsque la dégranulation est attendue comme lors de chirurgie (manipulation importante de la tumeur), lors de radiothérapie ou de chimiothérapie (dégranulation in situ). (1)

(1)

Autres traitements :Brachythérapie intralésionnelle (radiothérapie intralésionnelle ?)

Electro-chimiothérapie (chimiothérapie locale + perméation électrique) :L’électro-chimiothérapie est un traitement récent (1980) qui combine l’administration de molécules de chimiothérapie cytotoxiques (cisplatine ou bléomycine) avec l’application de pulsations électriques au niveau de la tumeur. L’application de ces pulsations de courte durée et de forte intensité sur les tissus rend les cellules perméables de manière temporaire à des molécules ne passant habituellement que très peu la barrière cellulaire et permet ainsi d’augmenter l’activité cytotoxique de ces molécules en les concentrant dans les cellules ciblées. Les molécules utilisées classiquement doivent être hydrophiles et ne passant pas la barrière membranaire : différentes molécules ont été testées et seules la cisplatine et la

bléomycine sont utilisées pour le moment. (10) L’activité cytotoxique de ces molécules est ainsi multipliée par 80 pour la cisplatine et par 100 pour la bléomycine. (24) La bléomycine peut être administrée par voie intraveineuse ou intra-tumorale, la cisplatine seulement par voie intra-tumorale. (24)

(24)

Les pulsations électriques (8 pulsations de 100µs délivrées à 1Hz) peuvent être envoyées via des électrodes plates ou aiguilles : les électrodes plates conviennent plutôt aux tumeurs de la peau ou du tissus sous-cutané, les électrodes aiguilles peuvent être enfoncées dans le tissus tumoral jusqu’aux marges profondes. Le champ électrique produit est maximal autour des électrodes et décroit rapidement à distance. Il peut être nécessaire de replacer plusieurs fois les électrodes pour couvrir le champ à traiter. (24)

(24)

L’effet de cette technique est basé sur 3 points : (10) (24)- apport de molécules de chimiothérapie dans les cellules par électroperméation : ce qui renforce l’activité cytotoxique des molécules en leur permettant de rejoindre directement leur cible intracellulaire.- diminution du flux sanguin jusqu’à 80% de manière réversible en 24h (diminution des apports aux cellules cancéreuses, rétention des molécules toxiques localement)

- le système immunitaire est également très important (des individus immunodéprimés ne développant pas de réponse au traitement), il agit suite au relargage massif d’antigène tumoraux dans l’espace interstitiel. (24)Des résultats issus d’études cliniques montrent que l’électro-chimiothérapie est une technique facile, efficace et avec une bonne innocuité dans le traitement de tumeurs cutanées et sous-cutanées variées (fibrosarcomes, tumeurs péri-anales, sarcoïdes, carcinomes mammaires et mélanomes) chez l’homme pouvant apporter jusqu’à 100% de réponse complète. (10) Elle possèderait un effet synergique avec la radiothérapie, ce qui peut être une piste intéressante de recherche pour une meilleure prise en charge locale des tumeurs. (24)Lors de l’injection de la molécule, les tissus blanchissent ce qui permet de contrôler visuellement l’administration. Les concentrations théoriques de produit utilisées sont de 1-2mg/cm3 pour la cisplatine et de 1,5-3mg/cm3 pour la bléomycine, mais dans la pratique, il convient d’essayer d’en garder le plus possible au contact direct de la tumeur. Des chocs électriques sont appliqués aussi rapidement que possible après l’injection pour obtenir une vasoconstriction et une perméabilisation des cellules et ainsi contribuer à garder les produits au contact des tissus cibles. (10) (24) La manipulation des substances doit se faire avec précaution compte tenu de leurs effets mutagènes, cancérigènes et toxiques pour la reproduction (CMR). (10) L’application des pulsations électriques ont associées à une réduction importante mais transitoire (24h) du flux sanguin local. Cet effet peut être mis à profit en pré-chirurgie pour diminuer les saignements et la dissémination des substances contenues dans les granules des mastocytes. (10) (24)Peu d’études se sont penchées sur l’intérêt de cette technique dans le traitement des mastocytomes canins, mais elles en ont démontré l’efficacité, la praticité et la sécurité chez les animaux de compagnie et les chevaux. Une autre étude utilisant la bléomycine (1,5 UI/cm²) et des trains de pulsations électriques (8 pulsations, 1300 V/cm, 50 + 50 µs, fréquence de 1 Hz) a montré 85% de réponse favorable sur des mastocytomes canins lorsqu’utilisé comme thérapeutique adjuvante après excision chirurgicale incomplète et des durée de rémission de 52.76 +/- 6.5 mois, sans effets secondaires majeurs. (25)Une étude s’est intéressée à l’électro-chimiothérapie comme alternative à la chirurgie comme traitement des mastocytomes canins (chirurgie refusée). Le protocole utilise de la cisplatine en injection intra-tumorale et l’exposition à des pulsations électriques après anesthésie. La dose de cisplatine injectée est d’environ 1mg/cm3 et le blanchissement des tissus est utilisé comme contrôle. Environ 1 à 2 minutes après injection de cisplatine, les pulsations électriques sont appliquées. Elles consistent en 8 pulsations de 100µs, de 1300V/cm et de 1Hz, appliquées entre deux électrodes en inox distantes de 7mm. Les pulsations sont envoyées en deux trains de 4 pulsations séparés d’une seconde, selon deux axes perpendiculaires. Les pulsations sont envoyées de manière concentrique en commençant par les marges et en finissant sur la tumeur. Pour assurer le bon contact avec les tissus, la zone est tondue et du gel conducteur est largement appliqué. (10) (24)Si la tumeur ne répond à la première administration, d’autres sessions peuvent être prévues à 2 à 4 semaines d’intervalle. (10) (24) De manière générale, on observe une nécrose partielle de la tumeur durant la 1ère semaine, avec formation d’une croûte superficielle durant la 2ème à la 4ème semaine, qui tombe spontanément au cours de la 5ème à la 7ème semaine. (10)Avec cette technique, la durée médiane de rémission est de 31,5 mois et la durée médiane avant récidive locale est de 22,5 mois pour les mastocytomes de grade I, et de 8,5 mois pour les mastocytomes de grade III. (10)

On observe une réponse compète dans 62,5% des cas et ce après 4-5 semaines. Deux animaux présentant des tumeurs de taille importante n’ont pas répondu à l’électro-chimiothérapie. Aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre le traitement par électro-chimiothérapie et le traitement chirurgical en ce qui concerne la durée de rémission, le pourcentage de réponse favorable et la durée de contrôle local de la tumeur.(10) L’électro-chimiothérapie est une méthode efficace de traitement des mastocytomes qui possède un effet anti-tumoral équivalent à celui de la chirurgie sur les masses de petite ou moyenne taille. (10)Les animaux supportent très bien le traitement et aucun effet secondaire majeur n’a été noté durant l’étude. Les effets secondaires sont des contractions musculaires pendant l’application des pulsations électriques et la dégranulation des mastocytes sous l’effet de la chimiothérapie provoquant des troubles locaux et généraux. (10) (24) La procédure est très bien tolérée par les animaux et est mini-invasive. (10) Le traitement des tumeurs profondes n’est pas possible de par la technique employée. De même elle est déconseillée chez les patients portant un pacemaker (rare en vétérinaire) ou sous traitement anticoagulant. (24)Le traitement par électro-chimiothérapie peut être une alternative efficace à la chirurgie, particulièrement lorsque celle-ci ne peut pas être réalisée ou est refusée par les propriétaires. Ce traitement peut être utilisé seul ou comme adjuvant à la chirurgie pour améliorer le contrôle local et obtenir des durée de rémission plus grandes. Cette technique a l’avantage d’être mini-invasive et de ne nécessiter en général qu’une seule administration.(10) (24)

Photothérapie dynamique ??Corticoïdes en voie locale

Paclitaxel (Paclical® vet) :Le paclitaxel est un dérivé du taxol : il s’agit d’un poison du fuseau qui bloque la mitose.Aurait montré une efficacité dans le traitement des mastocytomes canins dans une étude de laboratoire (phase I et II). Etudes cliniques en cours avec un protocole de 4 administrations à 3 semaines d’intervalle. (26) (27)

Eau déionisée / Eau hypotonique :Décrit comme une alternative à la radiothérapie comme adjuvant local après exérèse chirurgicale incomplète ou marges trop petites. Résultats controversés selon les études. Très peu d’études correctement conduites (biais, études non randomisées, pas d’évaluation du grade histologique) et avec puissance suffisante (retrospectives, petit nombre de cas). (6)Une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo sur 30 chiens a essayé de mettre en évidence une action significative sur la récidive locale de l’injection d’eau hypotonique dans les marges de plaies d’exérèse incomplètes de mastocytomes de tous grades sans signes de métastases (stade 0) et sans autres traitements adjuvants. (6)Les limites de cette étude sont le nombre restreint de chiens, l’absence de groupe sans injection, et le nombre réel de récidive attendue qui est surement plus faible que celui décrit auparavant. (6)Protocole : 4 injections à 7-10j d’intervalle sur animal sédaté. Quantité nécessaire pour obtenir une masse sous-cutanée de 3 x 3 x 3 cm. (6)Effets secondaires : contractions musculaires involontaires douloureuses pendant 15min après injection intramusculaire, la douleur pouvant persister jusqu’à 12h après injection. Pas

d’effet sur la cicatrisation ou la déhiscence des plaies dans cette étude, contrairement à ce qui a pu être rapporté ailleurs. (6)Il n’existe une différence significative entre les animaux traités par injection d’eau déionisée après exérèse chirurgicale incomplète et ceux n’ayant reçu que du Ringer Lactate concernant la durée de survie ou la durée de rémission. (6)L’eau déionisée n’aurait pas un très bon effet sur les mastocytomes de grade III. (6)

Les résultats de l’étude suggèrent qu’un suivi au-delà de 3 ans est nécessaire pour juger de la récidive local, celle-ci pouvant avoir lieu très tard. (6)

TRAIL :TRAIL (Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) : membre de la famille des TNF, qui induisent l’apoptose dans les cellules qui ont entammé une transformation maligne. Chez l’homme, les cellules non néoplasiques sont normalement protégées des effets du TRAIL par l’expression de récepteurs au TRAIL sans domaine létal appelés recepteurs decoy. Les cellules néoplasiques ont tendance à réguler vers le bas le nombre de leurs récepteurs decoy, ce qui les sensibilise aux effets du TRAIL vi les récepteurs TRAIL fonctionnels qui se retrouvent alors en majorité à la surface de la cellule. En dehors de l’homme et des rongeurs, ces récepteurs et ligands sont très peu étudiés. Une étude s’est intéressée à l’action du TRAIL sur des lignées cellulaires C2 de mastocytes canins pour déterminer si cet agent peut être un traitement efficace contre les mastocytomes canins. (28) Les cellules C2 ont montré un taux d’apoptose induit par le TRAIL significativement supérieur à celui des cellules MDCK utilisées comme témoins. (28)D’autres travaux devront s’attacher à mieux caractériser le rôle du TRAIL et de ses récepteurs chez le chien, ainsi qu’à démontrer l’effet apoptotique spécifique du TRAIL sur les cellules tumorales et l’innocuité sur les autres lignées cellulaires (non tumorales). S’il s’avère que le TRAIL a réellement des propriétés spécifiques anti-cancéreuses chez le chien, il pourrait devenir un agent très utile dans la lutte multimodale contre les tumeurs canines dont les mastocytomes dans le futur. (28)

Descriptions mais pas d’études sur des grandes populations. En outre, ces traitements interdisent l’évaluation du contrôle local par l’analyse histologique des marges d’exérèse. (1)

Inhibiteurs des tyrosines kinases (KIT) :Masitinib (AB1010) : MASIVET®Masitinib est un Inhibiteur des Tyrosines Kinases qui cible les c-kit canins avec une CMI50 de 100 nmol/L pour le type sauvage et de 5 à 100 nmol/L pour les isoformes possédant des mutations dans les domaines extracellulaires (exon 8 ou 9) ou juxtamembranaire (exon 11), qui sont les mutations rencontrées fréquemment dans les mastocytomes. (15) (5)Les résultats d’une étude multicentrique de 6 mois, randomisée en double aveugle contre un placebo a montré l’efficacité et la sécurité d’emploi du masitinib dans le traitement des chiens atteints de mastocytomes cutanés de grade 2 ou 3 non opérables ou récurrents après chirurgie et sans dissémination à distance (nœuds lymphatiques ou métastases). (5)Le masitinib est donné à la dose de 12,5mg/kg/j SID pendant les 6 mois de l’étude ou jusqu’à ce qu’une progression de la maladie soit notée. (5) En cas d’effets secondaires sévère ou mettant en jeu le pronostic vital de l’animal, la dose est revue à la baisse de 25 à 33% soit passage à 9 mg/kg/j puis 6 mg/kg/j. (5)

Le masitinib augmente significativement (p=0,038) la durée de rémission chez les chiens atteints de mastocytomes non opérables : médiane de 118 jours contre 75 jours. Cet effet est plus marqué lorsque le masitinib est donné comme première thérapeutique : médiane de 173 jours contre 75 jours (p=0,001). (5) Cette amélioration est indépendante du statut muté ou non du c-kit, ce qui peut suggérer que le masitinib inhibe la progression des mastocytomes par d’autres mécanismes que le blocage du KIT, par exemple en inhibant d’autres protéines kinases. Quoi qu’il en soit, le masitinib inhibe également le récepteur aux PDGF (Platelet-Derived Growth Factor). Cela peut aussi suggérer que le KIT sauvage est également indirectement impliqué dans la progression ou le maintien des mastocytomes. (5)Le masitinib augmente significativement la durée de rémission, bien que les taux de réponse à 6 mois ne soient pas significativement différents entre le groupe placebo et le groupe masitinib. (5)La durée moyenne du traitement est de 83 jours (2-598 jours). (5)Le masitinib est bien toléré : les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés lors de l’administration du masitinib sont des diarrhées et des vomissements discrets à modérés, transitoires, gérables médicalement et sans séquelles. (5) Les effets secondaires sont plus fréquents dans les 3 premiers mois de prise du masitinib. (5) Le masitinb ne semble pas causer d’anémie hémolytique auto-immune. (5) Les effets secondaires sont classiques pour des inhibiteurs des tyrosines kinases ciblant le KIT et peuvent être reliés à l’inhibition du KIT (dans les cellules de Cajal dans le tractus digestif) ou au relargage des médiateurs contenus dans les granules des mastocytes (diarrhée, vomissements…). (5) L’effet sur les reins n’étant pas clairement établi (effet direct sur les tubules rénuax exprimant KIT ou sur les cellules glomérulaires exprimant le récepteur au PDGF), l’utilisation du masitinib doit se faire avec précaution chez les chiens insuffisants rénaux. (5)Une étude complémentaire a été réalisée (15) pour obtenir plus d’informations sur les animaux traités 2 ans ½ après la fin de la première étude et pour déterminer les bénéfices à long terme de l’utilisation du masitinib chez les chiens atteints de mastocytomes cutanés et la valeur prédictive de la réponse tumorale à court terme sur la survie à long terme. (15)Protocole : 12,5 mg/kg/j masitinib jusqu’à progression de la tumeur tel que défini par l’OMS.(15)La survie globale est de 90,9% à 12 mois et de 78% à 24 mois. Le masitinib augmente significativement la survie à 12 mois (p=0,024) : 62,1% contre 36,0% et à 24 mois (p=0,04) : 39,8% contre 15,0%. (15)La médiane de survie globale est de 617 jours pour les chiens traités au masitinib contre 322 jours pour ceux traités avec un placebo, bien que la différence ne soit pas significative (p=0,121). (15)Un contrôle de la tumeur (réponse complète, partielle ou stabilisation) à 6 mois possède une grande valeur prédictive pour la survie à 12 et 24 mois (amélioration significative de la durée globale de survie p<0,001) avec une bonne spécificité (88% à 24 mois) et sensibilité (76% à 24 mois). (15)Un contrôle à 6 semaines n’est pas prédictif de la survie à 12 ou 24 mois (p>0,05). Ceci est peut-être dû au fait que les mastocytomes fluctuent en taille en fonction de l’inflammation de la tumeur, ou que les animaux présents dans l’étude ont montré un taux élevé de réponse spontanée. (5) (15)Contrairement aux agents de chimiothérapie où c’est la réponse à court terme qui conditionne la survie à long terme, le succès des inhibiteurs des tyrosines kinases est prédit par l’effet à long terme (6 mois) de ceux-ci sur la tumeur. (15)

Parmi les chiens traités : 15% ont montré une réponse complète à 12 mois et 9% à 24 mois. Une réponse complète peut être observée quel que soit le statut de mutation du c-kit : le masitinib a une bonne action à la fois contre les c-kit sauvages et les c-kit mutés. (15) Une réponse complète à 2 ans peut être assimilée avec une guérison, ce qui fait du masitinib un très bon traitement du mastocytome. (15)

Tocéranib (SU11654) : PALLADIA®Petite molécule inhibitrice du KIT, du PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor) et du VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor), possédant des similarités avec d’autres agents inhibiteurs des tyrosines kinases développés en médecine humaine comme l’imatinib, le sorafenib, le sunitinib. (13)Le spectre d’action et la nature des effets secondaires du tocéranib est similaire à ceux d’autres inhibiteurs des tyrosines kinases utilisés en médecine humaine. (13)L’étude prospective, multicentrique, randomisée en double aveugle et contre un placebo de London et al (9) a montré l’efficacité et la sécurité d’emploi du toceranib et permis la commercialisation de cette molécule en cancérologie vétérinaire : Palladia®. (13) (9)Le protocole comprend une administration par voie orale de tocéranib à la dose de 3,25mg/kg un jour sur deux. (9) Une diminution de la dose ou un arrêt du traitement pendant moins de 15 jours est possible pour permettre le traitement des effets secondaires ou des maladies intercurrentes, mais l’on peut s’attendre à observer des "rechutes" lors de ces périodes d’arrêt. (9) Des traitements corticoïdes ne sont pas autorisés durant l’étude. (9)En phase aveugle : Le toceranib améliore significativement la réponse au traitement (p=0,0004) comparé au placebo : 37% contre 8% à 6 semaines. (9) Un animal traité au toceranib a 6,5 fois plus de chances de présenter une réponse complète ou partielle qu’un animal non traité à 6 semaines (OR=6,5, IC95% : 2,3-18,3). (9) Les animaux du groupe placebo ont montré significativement plus de progression de la maladie que ceux traités au toceranib (p=0,0004) : 67% contre 35% au bout de 6 semaines. (9)Les animaux possédant un c-kit muté ont plus de chance de présenter une réponse favorable, qu’ils soient traités au toceranib ou non, que ceux exprimant le c-kit sauvage (p=0,009). Parmi ceux traités au tocéranib, les animaux exprimant le c-kit muté ont plus de chances de présenter une réponse favorable que les autres (p=0,0099, OR=4,41). (9) Le grade de la tumeur (p=0,349) ou la présence de métastases régionales (p=0,109) ne sont pas corrélées avec la présence ou non d’une réponse favorable. (9)La toxicité la plus fréquente du toceranib est digestive et hématologique, et de faible intensité en général, ne nécessitant pas d’arrêt du traitement de plus de 15 jours. (9)En phase ouverte (traitement au toceranib dévoilé et traitement des animaux du groupe placebo le désirant) : le pourcentage de réponse favorable est de 43% (dont 14,5% de réponse complète et 28% de réponse partielle). La réponse biologique (CR + PR + stable) est de 59,5%. (9) La présence d’un c-kit muté (p=0,0008) et l’absence de métastases régionales (p=0,037) sont significativement associées à une réponse favorable, alors que le grade ne l’est pas (p=0,916). (9)Parmi les animaux ayant répondu au toceranib, la durée de rémission médiane est de 18,1 semaines et les animaux ayant une tumeur de grade II ont une durée de rémission supérieure à ceux de grade III (p=0,008). Ceux n’ayant pas de métastases régionales ont une durée de rémission supérieure à ceux ayant des métastases régionales mais la différence n’est pas significative (p=0,056). Une mutation sur le c-kit n’est pas non plus associé à la durée de rémission (p=0,152). (9)

La durée médiane de réponse favorable est de 12 semaines et les animaux ayant un mastocytome de grade II ont une durée de réponse favorable significativement plus longue que ceux en ayant un de grade III (p=0,019). Là encore, le statut muté ou non du c-kit (p=0,09) et la présence de métastases régionales (0,239) n’est pas corrélé à la durée de réponse favorable. (9)La durée médiane de traitement au toceranib aura été de 68 jours. Les effets secondaires principaux auront été des signes digestifs et hématologiques. Un chien est mort de pancréatite aigüe, un autre d’une perforation digestive, sans que l’on puisse mettre en évidence de mastocytomes lors de l’autopsie. Ces signes sont probablement dus à la libération des facteurs contenus dans les granules des mastocytes, plus qu’à la molécule elle-même. (9)Bien que la méthode de calcul n’ait pas été validée chez le chien, le traitement au toceranib a été évalué vis-à-vis de la qualité de vie. Bien que l’on ne note pas de différence significative du score de qualité de vie entre les animaux traités au tocéranib et ceux traités avec le placebo (p=0,770), les animaux présentant une réponse favorable ont une amélioration significative de leur score comparé à ceux qui ne présentent pas de réponse favorable (p=0,03). (9)L’amélioration significative de l’état clinique des animaux après traitement au toceranib montre l’efficacité de cette molécule sur les mastocytomes cutanés canins. Les pourcentages de réponses favorables sont comparables à eux obtenus avec d’autres agents de chimiothérapie et sont même meilleurs que la plupart des agents de chimiothérapie utilisés en monothérapie, de plus ceux-ci ont souvent une durée d’efficacité courte (2-3 mois). (9) Dans ce protocole l’association avec la prednisolone n’a pas été autorisée, car on sait que la prednisolone a un effet sur les mastocytomes. Il est à parier que l’association conduirait encore à de meilleurs résultats que le tocéranib seul. (9)L’action efficace sur les mastocytomes ne possédant pas de c-kit muté est peut-être due aux effets anti-VEGF et PDGF luttant contre l’angiogénèse, ce qui permettrait d’expliquer la différence non significative sur la durée de rémission ou de réponse favorable. (9)Le fait que les tumeurs de haut grade aient une durée de réponse favorable significativement plus faible que celle de grade intermédiaire mais que cela soit indépendant du statut muté ou non du c-kit est cohérent avec d’autres études qui ont montré que même si le risque de métastases était plus élevé avec un c-kit muté, cela n’avait pas de valeur péjorative sur le pronostic. (9)

La réponse au toceranib est également liée à la taille de la tumeur : la réponse est moins bonne et la rémission de plus courte durée sur les grosses masses ou les affections étendues. (13)Les chiens possédant une mutations sur le c-kit montrent une réponse favorable dans 69% des cas contre 37% pour ceux possédant le phénotype sauvage. Ces données sont concordantes avec celles issues de médecine humaine et celles issues de l’étude de la mise sur le marché d’un autre inhibiteur des tyrosines kinases (AB1010 : Masitinib). (13)

Modificateurs de réponse biologique :Utilisation de modificateurs de réponse biologique (biological response modifiers) : agents qui modifient la relation entre la tumeur et l’hôte. Utilisation de l’effet immunomodulateur et

antitumoral du LDI-100 : préparation contenant de l’hCG et le bacille du BCG donnant une réponse clinique dans 28,6% des cas, ce qui est comparable avec l’utilisation de la vinblastine en monothérapie avec cependant moins d’effets secondaires. (1)

Inhibiteurs des récepteurs au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) / du VEGF :Des études devront s’attacher à déterminer si l’utilisation d’agents anti-angiogéniques ou modulateurs de l’apoptose combinés à la radiothérapie pourraient améliorer la réponse à la radiothérapie dans le traitement des mastocytomes canins. (20)

Récidive après traitements :Dans 5 à 23% des cas, on doit faire face à une récidive locale, sans métastases à distance. Dans de tels cas, une réévaluation clinique (localisation, stade) et histologique (grade) est nécessaire. Le traitement à appliquer est le même que pour une tumeur primitive. (1)Il n’est pas encore clairement établi si les mastocytomes apparaissant à distance d’un premier sont en fait des disséminations métastatiques du premier site ou une apparition de novo. (2) (3)Quoiqu’il en soit, comme le pronostic n’est pas modifié, il est préférable de les considérer comme de nouvelles tumeurs et donc de les prendre en charge comme telles. (2) (3)

Après chirurgie :Des mastocytomes récidivent après exérèse incomplète dans 18 à 63,6% des cas selon le grade histologique de la tumeur d’origine. (6) Le développement de masses de novo est de 11 à 22%. (17)Des publications récentes suggèrent que des mastocytomes de bas grade récidivent après exérèse incomplète moins souvent qu’attendu, même en l’absence de thérapeutique adjuvante. (6)Le taux de récidive après exérèse chirurgicale complète a été rapporté comme étant de l’ordre de 5 à 11% selon les études. Aucune étude n’a par ailleurs réussi à démontrer qu’en cas d’exérèse incomplète, la plupart des mastocytomes récidive localement. Les taux de récidive pour les mastocytomes incomplètement excisés et n’ayant pas bénéficié de thérapeutique adjuvante sont de 18, 19 et 35%. Ces résultats faibles posent la question de la nécessité des traitements adjuvants chez ces animaux, traitements onéreux et non dénués d’effets secondaires. Des indicateurs pronostics doivent donc être développés pour départager les chiens dont les mastocytomes risquent de récidiver et donc susceptibles de bénéficier d’une thérapeutique adjuvante et ceux qui n’en auront pas d’intérêt. (2)Les indicateurs pronostics testés ont été : le stade clinique, la vitesse de croissance, la présence de signes systémiques, la localisation anatomique, le grade histologique, le nombre d’AgNORs, la présence de PCNA, et la valeur du Ki-67. Le grade histologique a été montré comme le facteur le plus prédictif de la survie globale. (2) Cependant les grades II pouvant se comporter à la fois comme des grades I ou des grades III, d’autres indicateurs devront être définis. (2) AgNOR, PCNA et Ki-67 ont été évalués dans ce sens chez l’homme et chez le chien. Les objectifs de cette étude rétrospective sur 28 chiens publiée en 2006 sont donc d’évaluer le taux de récidive locale et l’évolution clinique des mastocytomes de grade II après exérèse incomplète et en l’absence de traitements adjuvants autres que de la prednisone pour déterminer la valeur pronostique des AgNORs, des PCNA et du Ki-67. (2)La prednisone en monothérapie n’a pas d’effet significatif sur la durée avant récidive locale (p=0,53) ou à une autre localisation (p=0,08), la durée avant récidive (p=0,69) et la durée de survie globale (p=0,55). (2)

On observe une récidive locale dans 23,3% des cas. La durée moyenne avant récidive locale est de 1 713 jours (IC95%=1 353-2 072 jours). Résultats comparables avec les études de Midsorp (35%), Michels et al (18%) et Murphy et al (19%) pour lesquelles aucune thérapeutique adjuvante n’avait été mise en place. Ces résultats contredisent le fait que la plupart des mastocytomes incomplètement excisés récidivent localement. (2)Il n’y a pas de différence significative - concernant la récidive - entre les tumeurs pour lesquelles on observe des cellules tumorales au niveau des marges d’exérèse et celles pour lesquelles les cellules tumorales sont à 1 mm de la marge (p=0,26). (2)L’étude montre des taux de récidive à 1, 2 et 5 ans de 17,3%, 22,1% et 33,3% respectivement. (2) Cependant, l’absence d’autopsies pratiquées sur les chiens de l’étude rend peut-être ces chiffres sous-estimés. (2)La localisation des mastocytomes n’est pas un indicateur pronostic de la récidive locale (p=0,20). (2)La présence de métastases n’est pas un indicateur pronostic de la récidive locale (p=0,30), de la récidive à une autre localisation (p=0,27) ou de la durée globale de survie (p=0,77). (2)La combinaison des scores du Ki-67 et des PCNA pour la récidive locale (p=0,03, IC95%=1,30-173,70) est un indicateur pronostic de la récidive locale (les scores au-dessus de la moyenne sont pronostiques d’une récurrence locale). (2)Le développement d’une récidive locale est un facteur pronostic négatif pour la durée de survie globale (p=0,04). (2)

Récidive Grade III : 19%, Grade II : 6%, Grade I : 1% (Murphy et al, 2004)

Après chimiothérapie :Davies et al rapportent une récidive locale de 7% après traitement adjuvant à la vinblastine et la prednisone. (2)

Après radiothérapie :Rapportés de 5, 14 et 20% en fonction des études utilisant la radiothérapie en thérapeutique adjuvante. (2)

Pronostics :Mastocytomes de tous grades : probabilités de survie : à 1 an : 83% +/-17 , à 2 ans : 75% +/-25, à 3 ans : 64% +/-36. (18)Mastocytomes de grade II :Ki-67 < 1,8 : probabilité de survie à 1 an : 92% +/-8, à 2 ans : 86% +/-14, à 3 ans : 77% +/-23. (18)Ki-67 > 1,8 : probabilité de survie à 1 an : 43% +/-19, à 2 ans : 21% +/-18, à 3 ans : 21% +/-18. (18)Selon Patnaïk : Probabilité de survie à 4 ans, mastocytomes : grade I : 93%, grade II : 44% et grade III : 6%. (5)Selon Murphy et al : Probabilité de survie à 1 an : grade I : 100%, grade II : 92%, grade III : 46%. (5)Pourcentages de rémission après exérèse chirurgicale incomplète, tous grades confondus : à 1 an : 91 à 94% ; à 2 ans : 91 à 94%. (6)Probabilité de survie après exérèse chirurgicale incomplète, tous grades confondus : à 1 an : 83 à 94%, à 2 ans : 83 à 94%. (6)

Conclusion :La prise en charge optimale des mastocytomes est encore un défi pour les oncologues du fait de leurs présentations diverses et variées. Une meilleure compréhension de la pathogénie des mastocytomes, l’identification de facteurs pronostiques et la compréhension de leurs rôles aboutissant à des indications pour les thérapies multimodales ont permis d’améliorer la prise en charge et les résultats après traitement. (1)Le contrôle local de la tumeur demeure le problème principal : la réalisation de traitements inadéquats menant le plus souvent à des récurrences. Le timing et l’utilisation des différentes modalités de traitement sont à moduler en fonction de la présentation clinique : la prise en charge optimale se fait donc dans des services permettant une évaluation préopératoire multidisciplinaire des malades. (1)