Solutions de conservation du greffon hépatique · la survie. La viabilité du greff on au cours de son transfert ischémique du donneur vers le receveur se fonde principalement sur

Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2011160

D o s s i e r t h é m a t i q u e

Amélioration de la qualité des greffons

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» La qualité de la conservation est un déterminant majeur de la fonction initiale du greff on et de la survie. La viabilité du greff on au cours de son transfert ischémique du donneur vers le receveur est principalement fondée sur l’hypothermie. Bien que fondamental, le refroidissement des organes a des conséquences non physiologiques pour les tissus, au niveau desquels plusieurs voies métaboliques vont être affectées. Par leur composition chimique, les solutions de conservation améliorent les performances de l’hypothermie en s’opposant aux méfaits du froid. La formulation des solutions actuellement utilisées diff ère considérablement, mais les objectifs de chacune sont semblables : prévenir l’œdème cellulaire, retarder la destruction cellulaire et optimiser la reprise de fonction du greff on après reperfusion.

Mots-clés : Greff on hépatique – Ischémie-reperfusion – Solutions de conservation.

The quality of organ preservation is a major determinant of initial graft function and survival. Maintaining the viability of the transplant during its ischemic transfer from donor to recipient is mainly based on hypothermia, which is deliberately applied to reduce metabolic activity. Although a fundamental requirement, the chilling of organs has harmful repercussions on the tissues in which several metabolic pathways are disrupted. Preservation solutions are formulated to attenuate the deleterious eff ects of both ischemia and reperfusion. Various solutions are used for liver preservation. Each substantially diff ers in its composition, but the purposes of each are similar: to prevent cellular edema, to delay cell destruction, and to maximize organ function after perfusion is reestablished.

Keywords: Liver graft – Ischemia-reperfusion – Preservation solutions.

Solutions de conservation du greffon hépatiqueLiver preservation solutionsPhilippe Compagnon*

* Service de chirurgie hépatobiliaire et digestive,

CHU de Rennes.

L a qualité de la conservation est un déterminant majeur de la fonction initiale du greff on et de la survie. La viabilité du greff on au cours de son

transfert ischémique du donneur vers le receveur se fonde principalement sur l’hypothermie, qui est initia-lement obtenue en rinçant les organes in situ avec une solution de conservation froide (4 °C). La distribution homogène de l’hypothermie est au mieux réalisée en perfusant chaque organe, au travers de ses vaisseaux aff érents, à l’aide d’une solution réfrigérante. Par leur action mécanique, ces solutions lavent les vaisseaux des éléments fi gurés qu’ils contiennent et refroidissent ins-tantanément, de manière homogène, les tissus qu’elles irriguent. L’organe est ensuite immergé dans la solution de conservation réfrigérée (entre 0 °C et 4 °C).

Conservation en ischémie froide

Conséquences bénéfi ques de l’hypothermieL’hypothermie constitue le principe de base de la conservation des organes (1). La baisse de la tempé-

rature aux alentours de 4 °C réduit de 95 % les besoins en oxygène des cellules, et adapte le métabolisme de celles-ci à la situation d’anoxie dans laquelle les plonge le prélèvement. Le ralentissement des déperditions énergétiques ne rend pas complètement compte de l’eff et bénéfi que de l’hypothermie. En eff et, la plupart des organes conservés en ischémie froide (IF) perdent plus de 90 % de leur stock d’ATP en moins de 4 heures, sans pour autant que leur viabilité soit compromise après un jour ou plus de conservation dans de bonnes conditions. En fait, l’hypothermie semble être surtout eff ective en bloquant partiellement l’activité des nom-breuses enzymes hydrolytiques (phospho lipases, pro-téases ou endonucléases…). Cette inhibition limite ainsi la destruction d’éléments structurels très importants (microtubules, membrane du cytosquelette, protéines, acides nucléiques, etc.) et permet à l’organe de rétablir un contrôle métabolique lorsqu’il sera transplanté, c’est-à-dire réchauff é et reperfusé. D’après la règle de Van t’Hoff , on estime que le refroidissement de l’organe de 37 °C à environ 4 °C divise par 10 les activités enzy-matiques (2).

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Solutions de conservation du greff on hépatique

Conséquences délétères de l’hypothermie (dommages induits)Bien que fondamental, le refroidissement des organes a également des conséquences délétères pour les tissus, au niveau desquels plusieurs voies métaboliques vont être aff ectées. Pour résumer, rappelons que :

✓ l’inhibition de l’enzyme membranaire Na+/K+ ATPase (à partir de 18 °C) entraîne une redistribution ionique source d’œdème cellulaire (3) ;

✓ l’anoxie ainsi que l’altération de la membrane mito-chondriale expliquent les carences énergétiques. Ces modifi cations entraînent une rapide destruction des réserves en ATP, probablement parce que les besoins résiduels en énergie dépassent les capacités de la cel-lule à générer de l’ATP par la glycolyse anaérobie (4) ;

✓ des troubles de l’homéostasie du calcium, dont la concentration intracellulaire augmente, entraînent l’activation d’enzymes catabolisantes Ca2+-dépendantes (phospholipases, protéases) pouvant léser les structures membranaires. Ces lésions accentuent la dysfonction mitochondriale, dysfonction qui entrave la reprise de fonction du greff on lors de la reperfusion (5) ;

✓ d’importantes modifications structurelles du cytosquelette aboutissent à la dislocation des cellules endothéliales sinusoïdales (CES), suivant un degré de détachement qui serait corrélé à la durée de l’IF (6). Les modifi cations morphologiques résulteraient d’un proces-sus protéolytique actif impliquant des médiateurs antigé-niques (VEGF, bFGF ou HGF), qui aboutit à la digestion de la matrice extracellulaire périsinusoïdale (7). En situation clinique, Y. Calmus et al. (8) puis A.G. Upadhya et al. (9) ont montré le rôle majeur de cette protéolyse dans les mécanismes lésionnels de conservation en hypothermie, et la corrélation entre le degré d’activité protéolytique et la fonction postopératoire du greff on ;

✓ l’hypothermie entraîne également une acidose métabolique, essentiellement due à la glycolyse ana-érobie (accumulation de lactates et augmentation de la concentration en ions hydrogène) [1].

Lésions de reperfusion hépatiqueLes lésions de reperfusion constituent à la fois une conséquence et une amplifi cation des phénomènes d’activation et de dommages cellulaires occasionnés au cours de l’ischémie.Ce processus lésionnel se manifeste en 2 phases distinctes :

✓ la phase précoce (3 à 6 heures après la reperfusion) se caractérise par l’activation des cellules de Kupff er (10), qui va induire, d’une part, un stress oxydant avec for-mation intravasculaire d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et, d’autre part, la production de cytokines pro-infl ammatoires, en particulier le TNFα et l’IL-1 (11). Les

ERO et les cytokines sont à l’origine de lésions hépato-cellulaires et endothéliales. La libération des cytokines entraîne dans le même temps une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion par les CES et stimule également la production de chimiokines, réac-tions qui vont déclencher le recrutement massif de polynucléaires neutrophiles (PNN) ;

✓ la phase tardive ou subaiguë (au-delà de la sixième heure) est dominée par l’activation des PNN qui s’accu-mulent dans les veinules sinusoïdales et postsinusoï-dales (12). Il s’ensuit une extravasation des PNN, qui vont libérer leurs propres radicaux libres et protéases, à l’origine de lésions parenchymateuses.Au total, les lésions hépatiques d’ischémie-reperfusion représentent un processus complexe et multi factoriel dans lequel de multiples médiateurs et diverses cel-lules interagissent, entraînant des lésions qui peuvent aboutir à la mort cellulaire. Les dommages hépatiques commencent au cours de la phase ischémique mais ne s’expriment qu’après la reperfusion, avec l’apport en oxygène et la réintroduction des éléments sanguins.

Principes de base de la formulation d’une solution de conservation en ischémie froide

Par leur composition chimique, les solutions améliorent les performances de l’hypothermie en s’opposant aux méfaits du froid sur les cellules.L’inhibition métabolique liée à l’hypothermie ainsi que le défi cit de production énergétique dû à l’hypoxie sont responsables d’un œdème cellulaire. La présence de molécules imperméantes (qui restent dans l’espace extracellulaire) est essentielle pour lutter contre cet œdème. Ainsi, divers agents imperméants tels que les saccharides (glucose, mannitol, sucrose, raffi nose), les colloïdes (hydroxyéthylamidon [HEA], dextran, polyé-thylène glycol) et de certains anions (phosphate, sulfate, lactobionate, gluconate) ont été proposés dans le but de préserver l’ultrastructure cellulaire. L’adjonction de ces molécules imperméantes semble fondamentale en cas de conservation hypothermique prolongée (13).L’ischémie-reperfusion conduit à une formation rapide d’espèces réactives de l’oxygène, qui induisent des lésions tissulaires au moment de la reperfusion. Divers modèles expérimentaux ont témoigné du bénéfi ce de nombreux antioxydants pour lutter contre le stress oxydant (14). Il a été montré que la supplémentation de la solution de conservation en glutathion augmentait la viabilité des greff ons hépatiques et rénaux. Son mode d’action pourrait être lié à l’inhibition de protéases, à la diminution

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de la peroxydation lipidique ainsi qu’à la prévention des lésions d’oxydation mitochondriale. L’allopurinol, un inhi-biteur de la xanthine oxydase, a également été proposé pour assister la cellule dans le contrôle du stress oxydant.Une controverse existe quant à la nécessité de supplé-menter les solutions de conservation avec un colloïde tel que l’HEA. À l’origine, la présence d’un colloïde dans la solution était fondée sur la nécessité d’un agent pour contrecarrer la pression hydrostatique en cas de perfusion hypothermique continue. Cependant, en IF, l’organe n’est soumis à la pression hydrostatique de perfusion que lors de son rinçage in situ. Or, certains travaux suggèrent que les colloïdes pourraient jouer un rôle, même en cas de conservation en IF. Pour le foie, il a été démontré que l’HEA supprimait la protéo-lyse au cours de la conservation en IF, cette inhibition semblant être un facteur clé dans la prolongation de la qualité et de la viabilité des organes conservés (15). Les greff ons pancréatiques semblent également plus sus-ceptibles de développer un œdème lorsque la solution de conservation n’est pas supplémentée en HEA (16).En clinique, les solutions de conservation initialement les plus utilisées étaient de type intracellulaire, contenant des concentrations élevées en potassium et basses en sodium, les rendant comparables à l’environnement intracellulaire. Le principe d’une concentration élevée en potassium reposait sur l’idée de minimiser la redistribu-tion ionique en supprimant l’effl ux de potassium induit par l’hypothermie durant l’IF (17). En fait, des travaux plus récents ont montré que la concentration en électrolytes n’est peut-être pas critique, la concentration relative en potassium et en sodium pouvant être inversée sans conséquences (18). En outre, une concentration basse en potassium facilite le rinçage de l’organe au cours du prélèvement, en supprimant le vasospasme induit.Afin de prévenir l’acidose, un système tampon, par exemple les tampons phosphate ou histidine, sont utilisés.Le taux de régénération de l’ATP au moment de la reper-fusion représenterait également un facteur clé dans la conservation d’organe. Cela implique de préserver la machinerie énergétique (mitochondries) intacte pendant la conservation, et de suppléer la cellule au moyen de précurseurs appropriés à la régénération de l’ATP au moment de la reperfusion (19).

Solutions de conservation des greff ons hépatiques

La solution Euro Collins®, la plus ancienne (20), est une solution cristalloïde de type intracellulaire qui résulte de la modifi cation de la solution de Collins par la fondation euro-

péenne de transplantation en 1980. Elle est abandonnée pour la conservation des viscères intra-abdominaux.À l’heure actuelle, 3 solutions sont utilisées couramment en pratique clinique pour la conservation des viscères intra-abdominaux (tableau I).L’UW (Viaspan®, ou solution de Belzer) a transformé la conservation d’organe (21). Avec le développement de cette solution, l’équipe de Madison introduisait 3 nou-veaux concepts (13) :

✓ un maintien de la pression osmotique assuré non par un agent métaboliquement actif comme le glucose, mais, plus effi cacement, grâce à l’adjonction de subs-trats métaboliquement inertes tels que le lactobionate et le raffi nose. Le glucose est également omis de la composition pour éviter la production d’acide lactique et d’ions hydrogène ;

✓ la présence d’un colloïde, en l’occurrence l’HEA, qui, agent stable et non toxique, prévient l’expansion de l’espace extracellulaire. Son adjonction apparaît fon-damentale en cas de conservation prolongée ;

✓ l’addition d’antioxydants (glutathion, allopurinol) et de précurseurs de la synthèse de l’ATP au moment de la reperfusion (adénosine, phosphate).Cette solution autorise des durées de conservation allant de 12 à 15 heures pour le pancréas et le foie, et jusqu’à 24-36 heures pour le rein (21, 22).Il a été reproché à la solution UW de ne contenir aucun composant spécifi que pour limiter l’eff et délétère de l’afflux intracellulaire en calcium. De plus, sa faible concentration en sodium, inhérente à sa formulation de type intracellulaire, serait même supposée promouvoir l’accumulation d’ions Ca2+. Or, outre ses propriétés imper-méantes, le lactobionate aiderait à chélater le calcium. Cette action limiterait l’activité d’enzymes calcium-dépen-dantes telles que les protéases et les phospholipases, qui participent à la désintégration cellulaire. Le lactobionate pourrait également chélater le fer et limiterait ainsi les lésions oxydatives au cours de la reperfusion. Quoi qu’il en soit, les mécanismes de protection off erts par l’UW ne sont pas connus avec précision. Il a d’ailleurs été montré que la substitution à un ingrédient majeur comme le lactobionate de substances supposées avoir les mêmes propriétés modifi e l’effi cacité de la solution. Il est possible que les ingrédients composant l’UW présentent un syner-gisme ou soient eff ectifs seulement en combinaison : un phénomène appelé summation of protection (13).

La solution Custodiol®, ou HTK, a été développée par H.J. Bretschneider et al. à Göttingen, en Allemagne. Initialement, cette équipe était intéressée par la mise au point d’une solution de cardioplégie, mais cette dernière sera rapidement testée en transplantations

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hépatique, rénale et pancréatique (23). La formulation de cette solution reposait sur l’introduction d’un système tampon très effi cace, grâce à l’histidine et à ses 2 acides aminés (tableau I). Le tryptophane sert de stabilisateur membranaire, alors que le ketoglutarate joue le rôle de substrat au métabolisme anaérobie lors de la phase ischémique. La solution HTK a une viscosité très basse, et des volumes importants de perfusion à basse pression sont nécessaires pour obtenir l’équilibre tissulaire. Un coût très modéré malgré les volumes plus importants à perfuser ainsi qu’un conditionnement avantageux (fl acons contenant 1 ou 5 litres) rendent cette solution très attractive et expliquent sa large diff usion en Europe.Pour le foie, le Custodiol® pourrait apporter un bénéfi ce signifi catif du fait de sa faible concentration en K+, qui minimise les risques cardiaques lors de la revascularisa-tion du greff on. Ses performances en termes de reprise de fonction et de survie du greff on sont équivalentes à celles de l’UW, mais seulement pour des durées de conservation limitées, inférieures à 10 heures (24-26). Concernant les complications biliaires, les résultats de 2 études prospectives sont contradictoires, l’une avançant la supériorité de la solution Custodiol® (24) et l’autre le contraire (27). Un travail nord-américain ayant rapporté récemment les résultats d’une grosse série de transplantations hépatiques (371 utilisant Custodiol® versus 327 utilisant l’UW) ne montrait pas de diff érences en termes de complications biliaires (28).En transplantation pancréatique, la solution Custodiol® semble également moins performante en cas de conser-vation prolongée, certaines équipes rapportant un risque plus élevé de pancréatite et faisant aussi état d’un taux plus élevé de perte du greff on (29).

La solution Celsior® a été développée en 1994 par le laboratoire français Pasteur-Mérieux (30). Elle s’inspire à la fois de la solution UW, en apportant des agents imperméants inertes osmotiques (lactobionate et mannitol), et de la solution Custodiol®, fondée sur un tampon puissant, en incorporant 30 mmol d’histidine. À l’instar de l’UW, elle inclut dans sa formulation un antioxydant, le glutathion, maintenu sous sa forme réduite (tableau I). La solution Celsior® est cependant de type extracellulaire (concentrations élevées en Na+ et basses en K+). La prévention de l’œdème cellulaire est assurée par le lactobionate et le mannitol. Le mannitol ayant un poids moléculaire nettement inférieur à celui du raffi nose (180 versus 594), il a été imaginé que le mannitol pouvait diff user plus facilement dans la cellule avec le temps et, ainsi, diminuer la capacité de la solu-tion Celsior® à prévenir l’œdème. En pratique, il a été montré expérimentalement que l’omission du raffi nose

dans l’UW n’avait pas de conséquences mesurables (31).Dépourvue de colloïdes, la solution Celsior® a une visco-sité basse (1,15 mm2/s versus 3,159 mm2/s pour l’UW), propriété qui la rendrait plus facile à perfuser et off rirait une protection contre les lésions endothéliales (30). La solution Celsior® a été conçue pour contrôler l’ho-méostasie du calcium de par sa formulation ionique de type extracellulaire, supplémentée en Mg2+ et en Ca2+ dans un milieu faiblement acide. Cette formulation éviterait la dépolarisation des cellules musculaires lisses membranaires, dépolarisation qui se traduit par une vasoconstriction et par une mauvaise distribution de la solution dans les capillaires (32).La solution Celsior® exprime des performances super-posables à celles de l’UW (fréquence des dysfonctions primaires du greff on et survie des patients à 1 an) et constitue donc une alternative valide à la solution de référence pour la conservation des viscères intra-abdo-minaux (33-37).Il y a 2 nouvelles solutions de conservation : l’une, IGL-1®, est apparue récemment sur le marché ; l’autre, Polysol®, est en cours d’évaluation préclinique (tableau II, p. 164).

Tableau I. Solutions de conservation des viscères intra-abdominaux.

Solutions de conservation (mmol/l)

UW (Viaspan®)* HTK (Custodiol®)** CELSIOR®

Glucose – – –

Lactobionate 100 – 80

Raffi nose 30 – –

Mannitol – 30 60

Glutamate – – 20

Kétoglutarate – 1 –

Tryptophane – 2 –

Tampon phosphate 25 – –

Tampon bicarbonate – – –

Tampon histidine – 180 30

Glutathion réduit 2 – 3

Adénosine 5 – –

Allopurinol 1 – –

Hydroxyéthylamidon 50 g – –

Na+/K+ 30/120 15/10 100/15

Mg+ 5 4 13

Ca2+ – 0,015 0,25

pH 7,4 7,2 7,3

Osmolarité 320 310 360

* UW : solution de l’université du Wisconsin ; ** HTK : solution de Bretschneider.

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La solution IGL-1- (institut Gustave-Lopez) a été déve-loppée à Lyon : elle est inspirée des principes des 2 solutions UW et Celsior® (38). Elle combine le carac-tère extracellulaire de Celsior®, par inversion de ratio en électrolytes, et la présence d’un colloïde comme dans l’UW, le polyéthylène glycol (PEG, 35 kDa) se substituant à l’HEA et diminuant signifi cativement la viscosité de la solution. Expérimentalement, il a été montré que ces 2 caractéristiques, biochimique et physique, amélioraient signifi cativement la qualité du rinçage au cours du pré-lèvement (38). On rappelle qu’il a été reproché à l’HEA, colloïde incorporé dans l’UW, de provoquer une agréga-tion des éléments fi gurés du sang (globules rouges) [39]. Plusieurs travaux expérimentaux ont montré que la substitution à l’HEA du PEG dans une solution “UW de type extracellulaire” permettait d’améliorer signifi ca-

tivement la qualité de conservation des reins et des foies (38, 40). Cet eff et bénéfi que du PEG serait en partie sous-tendu par une diminution des lésions de peroxyda-tion lipidique et de l’apoptose (41, 42). En outre, il a été montré que le PEG limitait l’infl ux de macrophages d’au moins 50 % dans un modèle d’autotransplantation rénale chez le porc (43). Ce biopolymère exprimerait en fait des propriétés immunoprotectrices en se liant spontané-ment aux cellules de surface, protégeant ainsi l’organe d’interactions avec les cellules immunocompétentes du receveur. Cet “immunomasquage” des antigènes de surface cellulaire aurait ainsi l’avantage de moduler l’immunogénicité inhérente aux tissus du donneur en limitant signifi cativement l’expression des molécules du CMH de classe II (44). Dans un modèle de transplanta-tion hépatique, l’eff et protecteur de la solution IGL-1® s’exprimait à la fois sur les cellules parenchymateuses et sur les cellules sinusoïdales endothéliales (45).En pratique clinique, 2 études prospectives randomisées récentes ont montré que la solution IGL-1® procurait le même degré de performance que la solution UW pour conserver les greff ons hépatiques (46), en tout cas pour des durées d’IF non étendues (environ 7 heures pour les foies).

L’équipe du Pr T.M. Van Gulik, à l’université d’Amsterdam, a récemment mis au point la solution de conservation Polysol® (47). La formulation de cette solution est fondée sur le principe selon lequel une activité métabolique est encore présente à 4 °C. À l’instar de l’IGL-1®, Polysol® est une solution à faible viscosité, qui toutefois maintient une pression oncotique élevée grâce à l’incorporation du biopolymère PEG, 35 kDa. En outre, Polysol® est forte-ment enrichi avec des antioxydants (piégeurs de radicaux libres), des précurseurs de la synthèse d’ATP, des acides aminés, des vitamines et des nutriments, ingrédients dont le rôle commun est de contrecarrer les eff ets néfastes de l’hypothermie pendant la phase de conservation dans le but de limiter les lésions de reperfusion. Plusieurs compo-sants incorporés dans cette solution n’ont cependant pas encore été évalués séparément. En situation expé-rimentale, des résultats prometteurs ont été rapportés pour le foie et le rein après conservation en IF ou par perfusion hypothermique (47-49).

Stratégies pour améliorer la conservation du greff on hépatique en ischémie froide

Améliorer la qualité du greff on représente un moyen de favoriser son fonctionnement immédiat et d’optimiser l’allocation des greff ons ; c’est aussi une façon de réduire la pénurie d’organes.

Tableau II. Nouvelles solutions de conservation des viscères intra-abdominaux.

IGL-1® Polysol®

PEG-35* 0,03 mmol/l 20 g/l

Acide lactobionique (mmol/l) 100 0

Raffi nose (mmol/l) 30 3

Trélahose 0 5,3

Na+ gluconate 74,99

K+ gluconate 20

Histidine 0 6,3

MgSO4 (mmol/l) 5 0

KH2PO4 (mmol/l) 25 21,74

HEPES 0 20

Glutathion (mmol/l) 3 5

Alpha-tocophérol 0 5 x 10-5

Acide ascorbique 0 0,11

Glucose 0 11,1

Adénine 0 5

Sodium pyruvate 0 0,23

Adénosine (mmol/l) 5 5

Allopurinol (mmol/l) 1 0

Na+ (mmol/l) 125 135

K+ (mmol/l) 30 5

Acides aminés (mmol/l) 0 11 (plus de 20 diff érents)

Vitamines (mmol/l) 0 0,17 (plus de 16 diff érentes)

Ca++/Mg++ 0 2/4

Osmolarité (mOsm/kg) 320 320

pH 7,2 7,4

Viscosité (cP) 1,8

* Polyéthylène glycol.

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La simplicité de la conservation en IF constitue égale-ment l’un de ses inconvénients. Cette méthode n’est en eff et pas très adaptée à la conservation des greff ons “sub-optimaux” (greff ons stéatosiques, âge élevé du donneur, donneurs dénutris ou infectés en raison de longs séjours en réanimation, donneurs ayant présenté des troubles hémodynamiques – bas débits, voire arrêts cardiorespi-ratoires, c’est-a-dire donneurs à cœur arrêté, etc.).Cette limite de la méthode pourrait devenir encore plus marquée dans les années à venir du fait de la nécessité croissante d’avoir recours à ce pool de greff ons prélevés chez des donneurs “aux critères élargis”.Dans ce contexte, diff érentes stratégies ont été déve-loppées dans le but de favoriser la reprise de fonction immédiate des organes prélevés, mais aussi d’élargir l’accès à un pool de donneurs “aux critères élargis” afi n de satisfaire la demande croissante de greff ons. Ces stratégies incluent les modifi cations ponctuelles des solutions de conservation, le prétraitement du donneur

(cf. article “Prétraitement du donneur et préconditionne-ment du greff on”, p. 184) et la perfusion hypothermique continue (cf. article “Préservation du greff on hépatique : machine à perfusion”, p. 168).

Modifi cations ponctuelles des solutions de conservationDepuis plusieurs années, l’approche commune pour améliorer la qualité de la conservation des organes a été fondée sur le concept de modifi cations ponctuelles des solutions de conservation.De nombreuses équipes se sont attachées à améliorer les performances des solutions de conservation en les supplémentant en agents cytoprotecteurs. Le plus gros du travail concernant ces modifications ponc-tuelles des solutions a été réalisé sur des modèles cellulaires ou chez le rongeur. Malheureusement, les bénéfices observés ne se sont pas toujours confirmés chez le gros animal, et ces modifications se sont souvent traduites par des résultats peu probants en clinique.Ainsi, ont été testés expérimentalement et avec plus ou moins de succès : l’adjonction d’aminoacides qui suppriment la protéolyse (inhibition essentielle en cas de conservation prolongée) [50], l’ajout d’antioxy-dants (N-acétyl-L-cystéine [NAC], curcumine) [51, 52], d’inhibiteurs calciques (nisoldipine) associés ou non à des antiprotéases (53), de piégeurs de radicaux libres (superoxyde dismutase, mélatonine) [54, 55], de don-neurs de NO (sodium nitroprusside, L-arginine) [56], d’inhibiteurs de la peroxydation lipidique (lazaroïde) [57], d’inhibiteurs de l’apoptose (IDN-6556) [58], d’inhi-biteurs des métalloprotéinases de la matrice extracel-

lulaire (59) ou encore d’inhibiteurs de l’activation des cellules de Kupff er (NAC) [60].Comme signalé plus haut, plusieurs travaux ont montré que l’adjonction de PEG à la solution de conservation permettait d’améliorer la tolérance à l’IF des greffons hépatiques et rénaux (38, 40, 45). Les mécanismes expliquant l’effet bénéfique de cet agent imperméant incluraient essentiel-lement la prévention de l’œdème cellulaire et la diminution de la peroxydation lipidique (41). Le PEG se lierait aux phospholipides et s’accumule-rait dans les membranes cellulaires. L’altération de l’homéostasie du calcium est associée, comme nous l’avons déjà mentionné, à l’activation de diverses protéases calcium-dépendantes et à la perte de la fonction mitochondriale. En recouvrant les cellules non parenchymateuses, ce colloïde constituerait une barrière au passage des ions Ca2+ (38). D’autres études ont également suggéré que le PEG avait un effet immunomodulateur (44).Après avoir été testée avec succès pour la conservation du rein (61, 62), l’adjonction de facteurs de croissance a également montré un eff et bénéfi que en termes de survie dans un modèle de transplantation hépatique chez le gros animal (63). Cette supplémentation en facteurs de croissance ouvre la voie à une nouvelle génération de solutions de conservation dites “méta-boliquement actives” (61).

Les modifi cations ponctuelles des solutions de conser-vation représentent également un moyen d’aug-menter le pool de donneurs en améliorant la viabilité des organes “aux critères élargis” tels que les greff ons hépatiques stéatosiques ou prélevés sur donneurs à cœur arrêté.La stéatose hépatique est rencontrée dans 6 à 24 % des greff ons cadavériques. Sa forme sévère (plus de 60 % d’infi ltration) est associée à un taux élevé de dysfonction ; elle diminue signifi cativement la survie à 1 an et représente habituellement une contre-indi-cation à la transplantation (64). Le mécanisme qui expliquerait la plus faible tolérance de ces greff ons à l’ischémie semble être lié à des perturbations de la microcirculation hépatique et à un dysfonctionnement mitochondrial (65). Par conséquent, la mise en œuvre de mesures visant à étendre les limites d’utilisation des greff ons stéatosiques représente un atout majeur pour accroître le pool de donneurs. Dans cet esprit, les solutions IGL-1® et Polysol®, grâce à l’adjonction de PEG, semblent être particulièrement performantes pour augmenter la tolérance des greff ons stéatosiques à l’IF (66, 67).

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La greffe rénale a besoin du don du vivantToujours plus de malades attendent une greffe de rein. Toutes les sourcesde greffons doivent être développées. Le don du vivant est une possibilitéefficace pour le malade et sûre pour le donneur. Et 98 % sont prêts à refairece don. Chaque acteur de la santé a un rôle à jouer pour faire mieux connaîtreet favoriser ce geste de grande générosité.

www.ag ence-biomedecine.fr/donneur-vivant

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Plusieurs travaux récents ont également montré que la supplémentation des solutions de conservation avec diverses molécules pouvait limiter signifi cativement les lésions d’ischémie-reperfusion pour les greff ons hépatiques stéatosiques. Des molécules anti-isché-miques (trimétazidine), des activateurs de protéine kinases (AICAR), des bêtabloquants non sélectifs (car-védilol), ou des facteurs de croissance (IGF-1®, EGF) ont ainsi été testés, avec des résultats prometteurs en situation expérimentale (68-70).L’intérêt de l’utilisation des donneurs à cœur arrêté comme source potentielle de greff ons hépatiques ou rénaux s’est considérablement accru ces dernières années. Le prélèvement à cœur arrêté suppose une période obligatoire d’ischémie chaude, dont les eff ets vont se cumuler avec ceux de l’IF (71, 72).En transplantation hépatique, le prélèvement à cœur arrêté augmente signifi cativement le risque de dysfonc-tion primaire du greff on hépatique et de cholangite ischémique, comme en témoignent les expériences initiales (73, 74). Comme pour le rein, des solutions à faible viscosité ou supplémentées avec divers agents vasodilatateurs, fi brinolytiques et/ou cytoprotecteurs ont montré leur eff et protecteur (75). L’amélioration des résultats passe essentiellement par le recours au concept de perfusion continue du foie après explan-tation dans le but de “postconditionner” ces greff ons endommagés.

Autres stratégiesPour certains auteurs, la reformulation et/ou la supplé-mentation des solutions en agents cytoprotecteurs ne représentent peut-être pas la meilleure façon d’amé-liorer considérablement la reprise de fonction du greff on. Par conséquent, d’autres stratégies sont explo-rées. La première est fondée sur l’idée que la tolérance de l’organe aux lésions d’IR pourrait être améliorée par un prétraitement du donneur. Cette stratégie inclut la protection directe à l’aide de molécules administrées au donneur (dans le but d’inhiber l’action délétère de certaines molécules ou de stimuler des voies méta-boliques protectrices), les interventions chirurgicales (préconditionnement ischémique, etc.) et la thérapie génique (cf. article “Prétraitement du donneur et précon-ditionnement du greff on”, p. 184).La seconde stratégie consiste à considérer que l’anoxie, plutôt que les caractéristiques physicochimiques de la solution de conservation, est probablement ce qui est le plus délétère pour le greff on. En eff et, le manque d’oxygène conduit à l’appauvrissement rapide des stocks en ATP, ce qui a pour conséquence directe d’accélérer le processus de dégradation structurelle et fonctionnelle des tissus conservés en IF, et ce indépendamment du type de solution utilisée. La conservation par perfusion hypo-thermique représente ainsi un autre concept de conser-vation des greff ons hépatiques (cf. article “Préservation du greff on hépatique : machine à perfusion”, p. 168). ■

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Solutions de conservation du foieLiver preservation solutionsPhilippe Compagnon*

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Solutions de conservation du greffon hépatique · la survie. La viabilité du greff on au cours de son transfert ischémique du donneur vers le receveur se fonde principalement sur