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Statistiques appliquées aux études médicamenteuses
cliniques
Pierre BOUTOUYRIE
Pharmacologie HEGP
Grands principes méthodologiques
• Tout dépend de la formulation de la question scientifique
– Exemple : on veut comparer l’efficacité de deux médicaments dans l’hypertension artérielle
• Premier médicament : IEC
• Deuxième médicament : Bêtabloquant vasodilatateur
– Comment définit on l’efficacité ?• Pourcentage de patients normalisés (<140 et <90
mmHg)
• Baisse de la PA dans les deux groupes
• Atteinte des organes cibles
• Fréquence des événements cardiovasculaires
Pari statistique
• Beaucoup de choses sont basées sur le pari statistique au sens de Fisher– Hypothèse nulle : il n’y a pas de différence entre les deux
groupes• Pari : quelle est la probabilité de se tromper ?
– Risque alpha (première espèce) : par convention 5% (p<0.05)
• Deuxième pari : quel est la probabilité de ne pas voir une différence qui existe pourtant?
– Risque beta (deuxième espèce) puissance statistique =1-
• L’immense majorité des tests statistiques sont interchangeables (chi-², T-tests, ANOVA , corrélations)– Même modèle de base, le GLM (General Linar Model)
Seule la congruence de plusieurs approches est rassurante
Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique
• Le seuil de signification est arbitraire– Probabilité d’erreur+++ en aucun cas
• Sens physiologique statistique
• Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative
• Les statistiques sont des outils d’investigation– Les statistiques multivariées permettent de
prendre en compte des paramètres confondants multiples
• Les statistiques sont des outils de prédiction– Contrôle qualité
– Modélisation des nouvelles expériences
– Aide à la décision
Prérequis : tout se joue dans la conception de l’étude
• Rationnel– Définir les objectifs
scientifiques précisément
– Définir le schéma expérimental
– Définir LE critère principal de jugement
• Correctement dimensionner l’étude
– Définir les critères secondaires de jugement
– Ecrire le plan d’analyse statistique
– Dessiner la figure de l’article…
• Schéma d’étude– Randomisation
• Doit assurer la comparabilité des groupes
• Stratification
– Groupes parallèles
• Plus facile à manier que les plans plus complexes
– Insu
• Double insu toujours préférable
• Insu dans l’évaluation du critère de jugement
M0 M5 M9• 30 days • single blind • placebo run-in
M1 M2 M3 M7
Epaisseur artérielle
Pression artérielle
M0 M5 M9
Celimene study a randomized double blind parallel group study
If DBP>90 mmHg
Enalapril• 10 mg• 20 mg• 40 mg
Celiprolol• 200 mg• 400 mg• 600 mg
+HCTZ• 12.5 mg• 25 mg
or
Randomization
Effet TEMPS
Effet Traitement
Comparabilité des groupes
Comparabilité des groupes
• Variables qualitatives– Exemple : sexe
• Question posée : est ce que la proportion de femmes et d’hommes est identique dans les deux groupes enalapril et celiprolol?
– Présentation des données
• En vue de l’analyse
• Tableau de résultat
– Test proposé : chi-²
Id Sexe
Tt
Tart.em
F Ena
Pion.zig
H Celi…H F
Ena 25 25
Celi 32 15…P=0.07
Comparabilité des groupes
• Variable quantitative
– Exemple : âge
– Test proposé : comparaison de deux moyennes• Normalité des données : non normale pour énalapril
– Test T de Student : p=0.87
– Wilcoxon Rank test : p=0.59
N Mean±SD
Celi 47 50.9±9.3
Ena 50 50.5±14.9
Est-ce une non normalité?
-40
-16
8
32
56
80
celi ena
Tt
Ag
e
mull.jac.02-09
Toujours regarder graphiquement les données
individuelles avant de faire le moindre test
Comparabilité des groupesaprès correction de la valeur abbérente
• Variable quantitative
– Exemple : âge
– Test proposé : comparaison de deux moyennes• Normalité des données : normale pour les 2 groupes
– Paramétrique : Test T de Student : p=0.64
– Non paramétrique : Wilcoxon Rank test : p=0.58
N Mean±SD
Celi 47 50.9±9.3
Ena 50 50.8±9.4
Effet des traitements sur la pression artérielle
Pour simplifier, je néglige la période M5
Pourcentage de patients normalisés à M9 (<140 et <90 mmHg)
• Variables qualitatives– Contrôlés oui/non
• Test proposé– Comparaison de deux
proportions
– Chi-2
– P=0.00267
Non Oui
Celi 33 10
Ena 22 26…
Non Oui
Celi 77% 23%
Ena 46% 54%…
Doit on conclure à la supériorité de l’énalapril?
Valeurs de pression artérielle à M9
• Variables quantitatives
• Test proposé – Paramétrique : Test T de
Student si distribution normale
– Non paramétrique : Wilcoxon Rank test si distribution non normale
• Distribution non normale– Wilcoxon Rank test
p=0,006
80
108
136
164
192
220
celi ena
Tt
PA
S
EL G.AHM/15-5
MOKR.HAL/24-12MIRA.REM/13-11ZORO.MAR/2-2
LEBR.CEC/10-12THAI.REB/2-1
PILL.JEA/31-12
Doit on conclure à la supériorité de l’énalapril?
N Mean±SD
Celi 47 146±19
Ena 50 137±19
Prise en compte de l’effet temps
Analyse de variance en mesure répétée
• Prise en compte de la valeur initiale de pression, patient par patient– Chaque patient est son propre témoin
• Beaucoup de contraintes– Normalité des données– Accepte mal les valeurs manquantes
• Plus difficile à interpréter– Effet traitement : ? entre les 2 traitement, temps– Effet temps : ? f(temps)– Interaction+++ : 2 traitements se comportent ils de
manière différente au cours du temps
• Ne corrige pas pour la “régression vers la moyenne”
Expression des résultats Rep-Meas ANOVA
80.00
115.00
150.00
185.00
220.00
1 2 3
Means of PAS
Per
PAS
Tt
celiena
80.00
115.00
150.00
185.00
220.00
1 2 3
PAS vs Per by Id
Per
PAS
Analysis of Variance Table
Source Sum of Mean Prob Power
Term DF Squares Square F-Ratio Level (Alpha=0.05)
A: Tt 1 5198.191 5198.191 5.22 0.024607* 0.618214
B(A): Id 95 94675.48 996.584
C: Per 2 14851.26 7425.631 48.38 0.000000* 1.000000
AC 2 390.7675 195.3838 1.27 0.282358 0.274110
BC(A) 190 29160.94 153.4787
S 0
Total (Adjusted) 290 144439.7
Total 291
* Term significant at alpha = 0.05
80
100
120
140
160
Baseline 5 months 9 months
Brachial BP (mmHg)
P<0.001
ns
ns
Blood pressure response to treatment
40
60
80
100
Baseline 5 months 9 months
Carotid pulse pressure (mmHg)
P<0.001
ns
CeliprololEnalapril
Autre méthode pour la prise en compte de l’effet temps
• Travailler sur les variations entre valeurs de référence et fin de traitement
– Calculer delta M0-M9
– Ajuster sur la valeur M0
• Utiliser les modèles de corrélations multivariées
– Effet traitement (codés dummy 0-1)
– Ajustement sur âge, valeur de départ…
• Réduit les phénomènes de régression vers la moyenne
Loi du niveau initial
80.00
115.00
150.00
185.00
220.00
1 2 3
PAS <160 BL
Per
PAS
80.00
115.00
150.00
185.00
220.00
1 2 3
PAS >160 BL
Per
PAS178 162 153
145 136 134
-9 mmHg -25 mmHg
-20
0
20
40
60
80
celi ena
Tt
dP
AS
BRUN.CLA/9-8
GAGN.ALA/9-7LEON.MAR/4-11
-20.0
13.3
46.7
80.0
120.0 153.3 186.7 220.0
PAS vs dPAS
PAS
dP
AS
Tt
enaceli
Analyse multivariée avec selection pas à pas (stepwise)
Regression Equation SectionIndependent Regression Standard T-Value Prob Decision PowerVariable Coefficient Error (Ho: B=0) Level -0.050 -0.050Intercept -43.467 11.923 -3.646 0.000 Reject Ho 0.950PAS base 0.464 0.074 6.260 0.000 Reject Ho 1.000Traitement -8.739 2.679 -3.262 0.002 Reject Ho 0.898R-Squared 0.328
Regression Coefficient Section
Independent Regression Standard Lower Upper Standardized
Variable Coefficient Error 95% C.L. 95% C.L. Coefficient
Intercept -43.467 11.923 -67.141 -19.792 0.000PAS base 0.464 0.074 0.317 0.611 0.533Traitement -8.739 2.679 -14.058 -3.420 -0.278T-Critical 1.986
Iteration 4: Unchanged
Standard. R-Squared R-Squared Prob Pct ChangeIn Variable Coefficient Increment Other X's T-Value Level Sqrt(MSE)Yes PAS 0.53 28% 0.01 6.26 0.00 18.40Yes Traitement -0.28 8% 0.01 -3.26 0.00 4.95R-Squared = 0.327650 Sqrt(MSE) = 12.14354
L’enalapril est il plus efficace que le celiprolol pour baisser la pression artérielle systolique
Pas évident
• Taux de contrôlés à M9– Chi-²
– Ena>celi, p=0.00267
• Valeurs moyennes à M9– Wilcoxon rank test
– Ena>celi, p=0.006
– 146±19 vs 137±19
• Rep meas ANOVA– Valeurs PAS Ena < Celi,
– Baisse en cours d’essai
– Pas d’interaction Ena=celi
• Multivariée ajustée sur traitement et valeur initiale– Dépend niv initial
• PAS 1mmHg delta PAS = 0.4 mmHg
– Ena >Celi (delta 8.73±2.68 mmHg, p<0.001)
– Niveau initial PAS explique 28% de la réponse
– Traitement explique 8% de la baisse de pression en cours d’essai
Heureusement, tout ne se limite pas au pari statistique
• Le seuil de signification est arbitraire– Probabilité d’erreur+++ en aucun cas
• Sens physiologique statistique
• Importance du résultat : une différence minime peut être statistiquement significative
• Les statistiques sont des outils d’investigation– Les statistiques multivariées permettent de
prendre en compte des paramètres confondants multiples
• Les statistiques sont des outils de prédiction– Contrôle qualité
– Modélisation des nouvelles expériences
– Aide à la décision
Les leçons
• Toujours planifier l’expérience en fonction de la manière de l’analyser– Dimensionner correctement l’analyse en fonction
de la différence que l’on veut mettre en évidence
• Savoir ce que l’on fait quand on détermine (a priori) le plan d’analyse statistique
• Savoir recouper entre eux les tests statistiques pour “affiner” ou “purifier” le résultat
• Bien connaître les pièges, en particulier la présence de valeurs abbérantes et la présence de facteurs confondants