Syndrome de Willebrand acquis : étude d’une série de neuf patients et revue de la littérature

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La Revue de médecine interne xxx (2013) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

yndrome de Willebrand acquis : étude d’une série de neuf patients etevue de la littérature

cquired von Willebrand syndrome: A case series of nine patients and literature review

. Boissiera, L. Darnigeb, J. Dougadosa, J.-B. Arleta, S. Dupeuxa, S. Georgin-Laviallea,c,

. Carond, J. Tapon-Bretaudièreb,c, J. Pouchota,c, B. Ranquea,∗,c

Service de médecine interne, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, FranceService d’hématologie, hôpital européen Georges-Pompidou, AP–HP, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, FranceFaculté de médecine, université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité, 75005 Paris, FranceInstitut d’hématologie-transfusion, centre de biologie-pathologie, CHRU de Lille, 59037 Lille, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le xxx

ots clés :yndrome de Willebrand acquisémostasealadies lymphoprolifératives

r é s u m é

Propos. – Alors que la maladie de Willebrand est la plus fréquente des pathologies hémorragiques consti-tutionnelles, le syndrome de Willebrand acquis est rare.Méthodes. – Étude rétrospective monocentrique descriptive des observations de syndrome de Wille-brand acquis diagnostiqués entre 2000 et 2012. Les critères diagnostiques retenus étaient l’absenced’antécédents hémorragiques cutanéomuqueux, et la diminution des taux de facteur VIII (FVIII) et defacteur Willebrand (VWF), activité cofacteur de la ristocétine (RCo) et antigène (Ag).Résultats. – Neuf hommes présentant un syndrome de Willebrand acquis ont été étudiés, dont six ayantun syndrome hémorragique récent. Chez tous sauf un, la caractérisation phénotypique évoquait unemaladie de Willebrand qualitative, avec diminution du rapport VWF:RCo/VWF:Ag. Tous avaient unemaladie lymphoproliférative avec immunoglobuline monoclonale circulante (une leucémie lymphoïdechronique, trois maladies de Waldenström, un lymphome de la zone marginale, quatre gammapathiesmonoclonales de signification indéterminée). La recherche d’anticorps anti-VWF était négative. Un trai-tement symptomatique par concentrés de VWF était instauré en cas d’hémorragie sévère. Cinq patientsont rec u des immunoglobulines intraveineuses, avec une bonne réponse uniquement chez les por-teurs d’immunoglobuline monoclonale d’isotype G. Chez trois patients, la rémission du lymphome souschimiothérapie a été suivie d’une normalisation partielle ou totale du taux de VWF, les autres patientsayant conservé un déficit.Conclusion. – Le syndrome de Willebrand acquis est rare mais potentiellement grave. Il doit être évoquéchez l’adulte devant un syndrome hémorragique cutanéomuqueux inhabituel avec ou sans allongementdu temps de céphaline activée (TCA) et confirmé par dosage du VWF (Ag et RCo). Une maladie associéehématologique, néoplasique ou valvulaire cardiaque doit être recherchée.

© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:cquired von Willebrand diseaseaemostasis

a b s t r a c t

Purpose. – Whereas von Willebrand disease is the most common constitutional bleeding disorder, acqui-red von Willebrand syndrome is rare.Methods. – Retrospective, monocentric descriptive study of consecutive cases of acquired von Willebrand

ymphoproliferative disease syndrome diagnosed between 2000 and 2012. Diagnostic criteria included: absence of a past history of

Pour citer cet article : Boissier E, et al. Syndrome de Willebrand acquis : étude d’une série de neuf patients et revue de la littérature. RevMed Interne (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.02.039

mucocutaneous bleeding, with low plasma levels of factor VIII (FVIII) and von Willebrand factor (VWF),ristocetine cofactor activity (RCo) and antigen (Ag).Results. – Nine men were diagnosed with von Willebrand syndrome. Six of them presented with recentmucocutaneous bleeding. In eight cases, the biological phenotype was a type 2 von Willebrand disease,with decreased VWF:RCo/VWF:Ag ratio. A lymphoproliferative disease with circulating paraprotein wasidentified in all patients, including one chronic lymphoid leukemia, three Waldenström and one marginal

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (B. Ranque).

248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.02.039

dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.02.039


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mailto:[email protected]


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zone lymphomas, four monoclonal gammapathies of unknown significance. Screening for an anti-VWFinhibitor was negative. Symptomatic treatment using infusion of VWF concentrates was administratedin the presence of severe mucocutaneaous bleeding. Five patients received intravenous immunoglobu-lins with a good response only in patients with G isotype paraprotein. A chemotherapy was initiated ifindicated for the underlying disorder. Three of the four patients who achieved remission of the associa-ted lymphoma had a subsequent improvement of plasma VWF levels, while all other patients remaineddeficient.Conclusion. – Acquired von Willebrand syndrome is a rare but potentially serious disease. The diagnosticshould be suspected in adults with unusual mucocutaneous bleeding, with or without prolonged par-tial thromboplastin time (PTT), and confirmed with a decreased plasma level of VWF (Ag and RCo). Anassociated haematological, neoplastic or cardiac valvular disease must be searched.

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© 2013 Société nationale

. Introduction

La maladie de Willebrand constitutionnelle est la plus fréquentees maladies hémorragiques constitutionnelles, avec une préva-

ence de 1 % dans la population générale [1]. Elle se manifeste dès’enfance par un syndrome hémorragique cutanéomuqueux plusu moins sévère. On distingue le type 1 caractérisé par un déficituantitatif partiel, le type 2 par un déficit qualitatif et le type 3 parn déficit total.

Le syndrome de Willebrand acquis est une maladie beaucouplus rare et méconnue, dont la prévalence est évaluée à 0,04 %ans la population générale [2]. Il a été décrit pour la premièreois en 1968, chez une patiente atteinte de lupus érythémateuxisséminé [3]. Depuis, environ 300 cas ont été décrits dans la litté-ature [4]. Comme pour la maladie de Willebrand constitutionnelle,es hémorragies cutanéomuqueuses sont les signes cliniques révé-ateurs : ecchymoses spontanées, épistaxis sévères, gingivorragies,émorragies digestives, hématurie, etc. Sur le plan biologique, ceyndrome évoque le plus souvent une maladie de Willebrand deype 2 (déficit qualitatif partiel). Il peut toutefois présenter lesaractéristiques d’un type 1 ou 3.

Devant un syndrome hémorragique cutanéomuqueux inha-ituel, le diagnostic de syndrome de Willebrand acquis doittre envisagé en présence des caractéristiques cliniques sui-antes : âge d’apparition tardif, absence d’antécédents personnelsu familiaux de troubles de la coagulation, et pathologie sous-acente fréquemment associée : hémopathie lymphoproliférativeu myéloproliférative, cancer solide, maladie auto-immune, rétré-issement aortique ou hypothyroïdie [5].

Nous rapportons neuf observations de syndrome de Willebrandcquis diagnostiqués et traités entre janvier 2005 et janvier 2012 à’hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP), à Paris.

. Patients et méthodes

Les patients atteints d’un syndrome de Willebrand acquis ayantu un bilan d’hémostase à l’HEGP (ouverture de l’hôpital en 2000)nt été recensés grâce à la base de données informatisée duervice d’hémostase. Le diagnostic de syndrome de Willebrandcquis a été retenu devant une diminution du taux plasmatiquee facteur Willebrand:antigène (VWF:Ag) dosé par un Elisa avec

ecture fluorimétrique (Vidas, Bio-Mérieux, France), du facteurillebrand : activité cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) dosée en

grégométrie plaquettaire et du facteur VIII (FVIII) par dosage chro-ométrique, en l’absence d’antécédents hémorragiques personnelsu familiaux. Il a été complété secondairement par un dosage du

Pour citer cet article : Boissier E, et al. Syndrome de Willebrand acquisMed Interne (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.02.039

ro-peptide du VWF (VWF:pp) par un Elisa avec lecture fluorimé-rique (GTI Diagnostics, États-Unis) dont le taux est normal dansette pathologie acquise (dosage effectué par le centre de biologie-athologie du CHR de Lille).

çaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

Chez ces patients, nous avons recueilli rétrospectivement, outreles antécédents personnels ou familiaux de syndrome hémorra-gique, les traitements modifiants l’hémostase, l’âge de survenuedu syndrome de Willebrand, la ou les pathologies associées ainsique les traitements rec us avec leur délai et durée d’efficacité. Lesrésultats biologiques recueillis étaient la numération formule san-guine, le temps de prothrombine (TP), le temps de céphaline kaolin(TCK), le dosage du FVIII et du VWF (Ag et RCo), l’électrophorèse etl’immunofixation des protéines sériques. La recherche d’anticorpsanti-VWF neutralisants a été réalisée classiquement par un dosagedu VWF:RCo en agrégométrie sur un mélange du plasma dumalade et d’un plasma témoin, alors qu’une technique Elisa selonla procédure décrite par Siaka et al. [6] a été mise en œuvre pourrechercher des anticorps non neutralisants. Ce bilan biologique aété complété pour tous les patients par le dosage du pro-peptidedu VWF (VWF:pp) qui, s’il est normal, indique que le déficit en VWFest dû à une clairance augmentée de ce dernier et, pour quatre despatients, par la mesure par technique Elisa (Asserachrom VWF:CB,Stago, France) de la liaison du VWF au collagène (VWF:CB) qui per-met d’apprécier l’absence éventuelle des hauts poids moléculairesdu VWF, indispensables pour une hémostase primaire normale.

3. Résultats

Entre janvier 2001 et 2012, neuf cas de syndrome de Wille-brand acquis étaient diagnostiqués à l’HEGP (Tableau 1). Tousles patients étaient de sexe masculin avec un âge au diagnosticallant de 35 à 85 ans. Parmi les neuf patients, six présentaient unesymptomatologie hémorragique cutanéomuqueuse : trois épisodesd’hématurie, un épisode de rectorragie, une hémorragie digestive etune épistaxis sévère. Pour trois des patients, la découverte du syn-drome de Willebrand était fortuite lors du bilan d’une hémopathieassociée (gammapathie monocolonale de signification indétermi-née [MGUS] et maladie de Waldenström). Aucun patient n’avaitd’antécédent personnel ancien de troubles de l’hémostase ou desymptomatologie hémorragique. L’enquête familiale n’avait pasrévélé d’anomalie particulière. Aucun patient n’avait de rétrécis-sement aortique. Deux patients prenaient des anticoagulants pourune fibrillation atriale. Trois patients avaient un cancer en cours detraitement : prostate (n = 2) et côlon (n = 1). Cinq patients avaientune anémie et trois une thrombopénie modérée (> 100 G/L).

3.1. Bilan d’hémostase

Huit des neuf patients présentaient une augmentation signi-ficative du TCK (ratio malade/témoin ≥ 1,2) avec diminution duVWF:RCo et VWF:Ag et du FVIII. Le phénotype de huit des

: étude d’une série de neuf patients et revue de la littérature. Rev

patients indiquait un déficit de type qualitatif avec un ratioVWF:RCo/VWF:Ag inférieur ou égal à 0,7. Pour quatre des patients,le ratio VWF:CB/VWF Ag inférieur ou égal à 0,6 correspondait à uneperte importante des multimères de haut poids moléculaires. Le


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Tableau 1Caractéristiques cliniques, biologiques, thérapeutiques et évolutives des neuf patients suivis.

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6 Patient 7 Patient 8 Patient 9

Âge au diagnostic (ans) 77 84 82 73 35 50 78 76 78Signes cliniques révélateurs Hématomes

volumineuxHématurie,hémorragiedigestive

Hématurie,gingivorragies

– Épistaxisacquis

Aucun Rectorragies Hématurie Aucun

TCK ratio M/T – N < 1,2 1,7 (ACC+) 1,1 1,2 1,3 1,6 1,4 1,3 1,3 1,3VWF:RCo % – N : 50–150 < 10 19 30 28 17 15 < 10 < 10 20VWF:Ag % – N : 50–150 39 31 31 37 27 24 16 19 33VWF:RCo/Ag – N > 0,7 < 0,2 0,6 1 0,7 0,6 0,6 < 0,6 < 0,5 0,6VWF:CB % – N : 50–150 nd 5 nd nd 15 21 5 nd ndVWF:CB/Ag – N > 0,6 – 0,2 – – 0,6 0,9 0,3 – –FVIII:C % – N : 50–150 64 38 26 34 29 22 14 20 45VWF:pp/Ag – N < 2,8 13 6,2 5,9 5,0 6,1 4,1 10,8 9,6 5Recherche anti-VWF

T + M Négative Négative Négative Négative Négative Négative Négative Négative NégativeElisa Négative Négative Négative Négative Négative Négative Négative Négative Négative

Ig monoclonale IgM Kappa IgM lambda IgG lambda IgM kappa IgM lambda IgM Kappa IgG Kappa IgG Kappa IgG lambdaMaladies associées LLC, AHAI,

cancerprostate,méningiome

LZM,cryoglobuline,cancer prostate

MGUS Waldenström Waldenström Waldenström,hépatite C

MGUS MGUS MGUS, cancercolorectal

Traitement symptomatique Desmopressine,VWF, IgIV

IgIV 0 0 0 0 VWF, IgIV IgIV IgIV

Traitement étiologique Chimiothérapie EP,chimiothérapie

0 Chimiothérapie EP,chimiothérapie

Chimiothérapie 0 0 Chimiothérapie

Délai d’efficacité des IgIV 13 jours – – – – – 24 heures 24 heures 24 heuresDurée d’efficacité des IgIV 24 heures 0 – – – – 6 semaines 2 semaines 2 semainesÉvolution de la maladie sous-jacente – Rémission

complèteMGUS stable Rémission

partielleRémissionpartielle

Rémissioncomplète

Stable Stable –

Évolution du syndrome de Willebrand Décès TCK ratio 1,2Hémorragiesdigestivesrécidivantes

VWF:RCo 30VWF:Ag 29FVIII 41Aucunsymptôme





VWF:RCo 45VWF:Ag 42FVIII 46Hématuriesrécidivantes

Décès

ACC : anticoagulant circulant de type lupique ; AHAI : anémie hémolytique auto-immune ; EP : échanges plasmatiques ; LLC : leucémie lymphoïde chronique ; LZM : lymphome de la zone marginale ; nd : non déterminé ; IgIV :immunoglobulines intraveineuses ; Ig : immunoglobuline ; MGUS : gammapathie monoclonale de signification indéterminée ; VWF : facteur Willebrand ; VWF:Ag : facteur Willebrand:antigène ; VWF:CB : VWF au collagène ;VWF:pp : pro-peptide du VWF ;VWF:RCo : activité cofacteur de la ristocétine.


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apport VFW:pp/VWF:Ag élevé (> 2,8) chez les neuf patients témoi-nait d’une clairance augmentée du VWF. La recherche d’anticorpsnti-VWF était négative pour tous les malades. Un seul patientvec allongement du TCK avait un index d’anticoagulant circulantupérieur à 15 et un anticoagulant circulant de type lupique.

.2. Bilan étiologique

Une gammapathie monoclonale était mise en évidence chezous les patients : quatre MGUS de type IgG avec deux isotypesappa et deux isotypes lambda et cinq IgM avec trois isotypesappa et deux isotypes lambda. Chez deux patients, une patho-ogie tumorale préexistait au diagnostic : une leucémie lymphoïdehronique en stade C de la classification de Binet compliquée d’unenémie hémolytique auto-immune (patient 1), et un cancer colo-ectal avec une MGUS (patient 9). Pour les autres patients, le bilanomplémentaire permettait de diagnostiquer une maladie de Wal-enström (patients 4, 5 et 6) et un lymphome de la zone marginalepatient 2).

.3. Traitement symptomatique

Le traitement consistait en l’administration de concentrés deWF pour les patients 1 et 7, afin de contrôler le syndromeémorragique. Dans les deux cas, la récupération plasmatique

été médiocre. La desmopressine préalablement testée chez leatient 1 s’est révélée inefficace. Cinq patients ont rec us des immu-oglobulines intraveineuses (IgIV). Le délai d’efficacité était de4 heures pour les trois patients porteurs d’une immunoglobuline

gG (patients 7, 8 et 9) avec une durée d’action allant de deux à sixemaines. Pour les deux patients avec une IgM (patients 1 et 2), lesgIV étaient inefficaces.

.4. Évolution

Deux patients décédaient des suites de leur maladie tumorale :e patient 1 (leucémie lymphoïde chronique) décédait des compli-ations d’un syndrome d’activation macrophagique et de l’anémieémolytique auto-immune, et le patient 9 (MGUS) de son cancerolorectal. Le patient 2 était en rémission de son lymphome de laone marginale avec un recul de quatre ans après la réalisation’une chimiothérapie ; toutefois, il persistait un syndrome de Wille-rand avec un TCK allongé (dosages du VWF et du FVIII non réalisésans le suivi) et des saignements digestifs. Deux des patientspatients 3 et 7) qui avaient une MGUS conservaient des taux bas deWF et de FVIII sans syndrome hémorragique. Le patient 8, ayant

ui aussi une MGUS, présentait des taux de VWF et FVIII à la limitenférieure de la normale, avec de rares épisodes d’hématuries trai-és ponctuellement par IgIV. Trois patients ayant une maladie de

aldenström traitée avaient un syndrome de Willebrand contrôlé,vec des taux de VWF:RCo et VWF:Ag soit élevés (patients 5 et 6),oit à la limite inférieure de la normale (patient 4), sans syndromeémorragique. L’un d’eux était en rémission complète de son lym-home (patient 4) et les deux autres gardaient des taux élevés deammaglobulines.

. Discussion

Le syndrome de Willebrand acquis est une maladie de’hémostase très rare mais dont la prévalence est probablementous-estimée. Un registre international a été créé, qui compre-ait 186 patients en 2000 [7]. Le syndrome atteint principalement


es sujets d’âge mûr (l’âge moyen au diagnostic est de 60 ans),ais peut également survenir chez de jeunes adultes. Chez ces

erniers, on retrouve souvent une association avec des maladiesuto-immunes comme le lupus érythémateux disséminé. Dans

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notre série, l’âge médian est de 77 ans, mais un patient atteint d’unemaladie de Waldenström avait 35 ans au diagnostic. Il ne semblepas y avoir de nette prépondérance masculine d’après le registreinternational qui comprend 98 hommes et 88 femmes [7], contrai-rement à ce que pourrait laisser croire l’exclusivité masculine denotre série, qui est probablement dûe au hasard.

La physiopathologie du syndrome de Willebrand acquis n’estpas encore totalement élucidée, mais plusieurs mécanismes ontété mis en évidence selon la maladie sous-jacente : la présenced’auto-anticorps anti-VWF, une adsorption sélective, une protéo-lyse spécifique, voire un défaut de synthèse :

• la présence d’auto-anticorps anti-VWF est principalementretrouvée dans les maladies lymphoprolifératives de type MGUSet myélome multiple, et dans le lupus érythémateux disséminé[8]. Deux types d’anticorps peuvent être mis en évidence :◦ des anticorps neutralisants qui interagissent avec le site de liai-

son du VWF au collagène ou aux glycoprotéines plaquettaires,◦ des anticorps non neutralisants, plus difficiles à mettre en

évidence, dirigés contre des sites non fonctionnels de la pro-téine et responsables d’une élimination accélérée du complexeVWF/FVIII de la circulation par le système réticulo-endothélial ;

• une adsorption des multimères de haut poids moléculaire peut sefaire au contact de cellules tumorales, par expression aberranteà la surface de ces cellules de récepteurs GPIb ou GPIIb/IIIa-like,expliquant la présence de ce syndrome dans les maladies lympho-prolifératives ou les cancers solides. L’hyperviscosité au cours dela maladie de Waldenström serait associée à une augmentationdes forces de cisaillement s’accompagnant d’une diminution desmultimètres de haut poids moléculaire du VWF [9]. Les plaquettespeuvent également être activées par les forces de cisaillementexercées lors d’une sténose aortique, favorisant alors la liaisondu VWF à la GPIb plaquettaire [10] ;

• une protéolyse du VWF serait en cause dans les syndromes myé-loprolifératifs, due à la sécrétion d’enzymes comme l’élastase oula plasmine [5]. Dans la sténose aortique, les forces de cisaille-ment élevées générées localement induiraient une altération dela conformation du VWF, le rendant plus sensible à une protéo-lyse par la métalloprotéase ADAMTS13 et provoquant un déficiten multimères de haut poids moléculaire [11]. Certains médica-ments comme la ciprofloxacine peuvent aussi être responsablesd’une protéolyse du VWF [12] ;

• l’hypothyroïdie pourrait entraîner un défaut de synthèse du VWF[5,13].

L’évaluation initiale d’un patient suspect de syndrome de Wille-brand acquis doit comporter un hémogramme et un temps decéphaline activée (TCA), mais l’allongement du TCA est inconstantcar il dépend du taux de FVIII qui peut être dans cette patholo-gie proche de la limite inférieure de la normale. L’allongement duTCA observé est variable en fonction de l’étiologie du syndromede Willebrand acquis et il est plus marqué quand il compliquel’évolution d’un syndrome lymphoprolifératif [7]. Ce sont lesmesures de l’activité cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) et del’antigène (VWF:Ag), complétées par un dosage du FVIII qui per-mettent d’orienter le diagnostic.

Dans la littérature, la plupart des formes acquises sontde type 2 par déficit qualitatif, caractérisé par un rapportVWF:RCo/VWF:Ag inférieur à 0,7. Le type 1 (représentant 80 % desmaladies héréditaires) et le type 3 sont des déficits quantitatifs avecun rapport VWF:RCo/VWF:Ag proche de 1. Tous nos patients saufun avaient un rapport abaissé, en faveur d’un déficit de type 2. La


perte des multimères de haut poids moléculaire peut être évaluéepar une électrophorèse sur gel d’agarose [14] ou indirectement parune étude de la liaison du VWF au collagène, plus facile à mettreen œuvre. C’est cette dernière technique qui a pu être réalisée chez


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uatre des neuf patients de cette série, mettant en évidence pour lesatients 2 et 7 une perte des multimères de haut poids moléculaire.

Le dosage du pro-peptide du VWF permet de mettre en évidencene clairance augmentée du VWF mature dans la forme acquisee la maladie de Willebrand, car il est normal ou augmenté, alorsu’il est diminué dans les formes constitutionnelles, sauf dans lesariants 1C [15]. La mise en évidence d’anticorps anti-VWF peuttre une aide précieuse au diagnostic étiologique. Lorsqu’il s’agit’anticorps neutralisants, ceux-ci sont mis en évidence en mesurant

’inhibition du VWF d’un plasma témoin par mélange avec le plasmau patient. Cependant, ces anticorps sont difficiles à mettre en évi-ence, en raison de leur faible avidité pour le VWF in vitro [10]. Desests Elisa, disponibles uniquement dans les centres d’hémostasepécialisés, permettent de détecter les anticorps non neutralisants,ais avec une faible sensibilité [6]. Aucun anticorps n’a été détecté

hez nos patients, en revanche tous étaient porteurs d’une immu-oglobuline monoclonale.

Dans notre série, tous les patients avaient un syndrome lympho-rolifératif de bas grade et cela témoigne probablement d’un biaise recrutement.

Les syndromes lymphoprolifératifs représentent plus de laoitié des causes de syndrome de Willebrand acquis avec essen-

iellement les MGUS (23 %) et le myélome multiple (9 %), plusarement la maladie de Waldenström, les lymphomes non hodg-iniens et la leucémie lymphoïde chronique. Les syndromesyéloprolifératifs associés sont principalement la thrombocyté-ie essentielle (11 %) et la leucémie myéloïde chronique (3 %).es observations de syndrome de Willebrand acquis ont plus

arement été décrites en association avec des néoplasies solides,articulièrement des carcinomes et des néphroblastomes [16].es pathologies cardiaques associées au syndrome de Willebrandcquis sont des valvulopathies (21 % des cas), essentiellementes rétrécissements aortiques [7,17], mais aussi des cardiomyo-athies hypertrophiques obstructives [18]. La part des maladiesardiaques est probablement sous-estimée, car chez ces patientses troubles de l’hémostase sont souvent mis sur le compte dea prise d’anticoagulants ou d’antiagrégants et le syndrome de

illebrand n’est donc pas recherché. Des observations de maladiesuto-immunes associées sont également rapportées dans la littéra-ure (2 à 6 % des cas) notamment le lupus érythémateux disséminét l’hypothyroïdie. Enfin, des observations de syndrome de Wille-rand iatrogènes ont été rapportées, secondaires à des traitementsntiépileptiques ou à des antibiotiques, notamment la ciprofloxa-ine [19,20].

Le traitement du syndrome de Willebrand acquis est double. Onistingue le traitement symptomatique, permettant de préveniru de traiter le syndrome hémorragique, et le traitement cura-if ciblant la pathologie sous-jacente [19,21]. Selon les donnéesu registre international, trois traitements symptomatiques sontnvisageables : la desmopressine, les concentrés de VWF ± FVIIIt les IgIV. Le choix réside dans le type de réponse souhaitée, leype de déficit présent et la présence ou non d’anticorps anti-WF.

La desmopressine est un médicament qui mime l’action de’hormone antidiurétique. La prise de desmopressine va permettrea libération du VWF stocké dans les cellules endothéliales. Ce trai-ement est efficace dans un tiers des cas, notamment dans les

aladies de Willebrand de type 1 et utilisé à la dose de 0,3 �g/kg.u fait d’une grande variabilité d’efficacité, un test thérapeutiqueréalable est nécessaire afin d’évaluer si le malade est répondeuru non. En cas de non réponse à la desmopressine ou en cas deituation d’urgence (hémorragie non contrôlée), l’administration


e concentrés plasmatiques de VWF (associé éventuellement auVIII si son taux est nettement diminué) permet d’amender lesymptômes mais de fac on très transitoire, motivant une adminis-ration pluriquotidienne [22]. Les posologies sont fonction du poids

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du patient, du taux initial du facteur et de l’indication thérapeu-tique, en sachant que 1 UI/kg permet une augmentation de 2 % dufacteur.

Dans la littérature, il a été décrit chez les patients porteursd’anticorps anti-VWF une bonne réponse à l’administration d’IgIV.Celles-ci s’administrent par voie intraveineuse à la dose de 0,5 à1 g/kg pendant deux à quatre jours. Cependant, une moins bonneréponse a été observée chez les patients porteurs d’une immuno-globuline monoclonale d’isotype M que chez ceux porteurs d’uneIgG [23]. Ces données ont été confirmées dans notre série, où l’on aconstaté une absence de réponse en présence d’une IgM mais unebonne efficacité en cas d’IgG après un délai moyen de 24 heures,avec une durée d’action de deux à six semaines. La moyenne dedurée d’efficacité des immunoglobulines polyvalentes est de troissemaines dans la littérature, ce qui correspond à leur demi-vie.Les immunoglobulines agiraient par plusieurs mécanismes : blo-cage des récepteurs Fc du système réticulo-endothélial, retardantl’élimination plasmatique des complexes anticorps-VWF [24], effetde rétrocontrôle négatif sur les cellules produisant les anticorps[25] et augmentation de l’élimination des auto-anticorps par liaisonavec des auto-anticorps idiotypiques présents sur les immunoglo-bulines [26]. En cas de nécessité de geste invasif ou de chirurgieprogrammée, il est conseillé d’effectuer en préopératoire une éva-luation de la demi-vie du facteur Willebrand permettant de définirle meilleur schéma thérapeutique [22]. Ce test thérapeutique auxIgIV peut être également intéressant à réaliser en dehors de toutechirurgie programmée, afin de connaître la réponse ou non dupatient et la cinétique de réponse. Cela permet de savoir s’il est utiled’administrer ce traitement dans une situation hémorragique aiguëou subaiguë. Le résultat de ce test doit être idéalement consignédans le dossier du patient et sur une carte à remettre au patient.

Le second volet du traitement consiste à prendre en chargede fac on spécifique la maladie associée. Notre série ne compor-tant que des maladies hématologiques, le traitement consistait enl’administration de chimiothérapie pour la leucémie lymphoïdechronique, les lymphomes et la maladie de Waldenström. Les autrespathologies pouvant être associées au syndrome de Willebrandacquis doivent être traitées de fac on habituelle : corticothérapie ouimmunosuppresseurs pour les maladies auto-immunes, thyroxinepour l’hypothyroïdie, arrêt du traitement responsable, ou chirurgiecardiaque pour les pathologies valvulaires. Dans l’étude de Fredericiet al., le traitement de la pathologie associée permet une disparitiontotale du syndrome hémorragique avec normalisation des troublesde la coagulation spécifiques du syndrome de Willebrand acquis.Cette réponse confirme alors le lien de causalité avec la formeacquise [22]. Dans notre série, le syndrome de Willebrand acquis n’apas régressé chez un des quatre patients ayant une maladie héma-tologique contrôlée par le traitement étiologique. Deux des troispatients avec MGUS non traitée conservent des taux bas de VWF etde FVIII, l’un étant asymptomatique et l’autre présentant unique-ment de rares épisodes d’hématuries. L’évolution est donc souventfavorable après le diagnostic, sous réserve de l’administration d’untraitement prophylactique avant toute intervention chirurgicale oudentaire : IgIV en cas de bonne réponse observée précédemment,ou injection de concentrés de VWF encadrant le geste.

5. Conclusion

Le syndrome de Willebrand acquis est rare mais potentielle-ment grave et reste insuffisamment dépisté. Le diagnostic doitêtre évoqué devant une hémorragie cutanéomuqueuse inhabi-tuelle survenant chez un adulte sans antécédent hémorragique,


et/ou devant un allongement isolé du TCA dû au déficit en FVIII,fréquent mais inconstant dans ce syndrome. Le bilan biologiquedoit être complété par le dosage du facteur VIII, du VWF:Ag etVWF:RCo. Le caractère acquis du syndrome est confirmé par la


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esure d’un rapport VFW:pp/VWF:Ag élevé. La découverte d’unyndrome de Willebrand acquis impose la recherche d’une mala-ie hématologique (notamment une gammapathie monoclonalear électrophorèse des protides et immunofixation), cancéreuseu auto-immune, d’une hypothyroïdie ou d’une valvulopathie car-iaque. Le traitement de l’affection associée permet le plus souvente guérir ou du moins de contrôler le syndrome de Willebrand.ans les autres cas où il persiste, un traitement symptomatiqueoit être administré en urgence en cas d’hémorragie et avant toute

ntervention chirurgicale.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

emerciements

Les auteurs remercient vivement les docteurs Richard Delarue etelipe Suarez (service d’hématologie, hôpital Necker, Paris) pour larise en charge thérapeutique et le suivi des quatre patients ayanténéficié d’une chimiothérapie.

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Documents

Syndrome de Willebrand acquis : étude d’une série de neuf patients et revue de la littérature