13/03/2012

1

Syndromes coronariens aigus ST-: traitements antiagrégants-anticoagulants:

recommandations 2011Nicolas Delarche

CNCH, Paris, le 24 novembre 2011

Conflits d’interets

• Consultant pour:– Daiichi-sankyo / lilly– Astra-zeneca– Medicine company

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2

SCA à haut Risque

SCA à très haut risque

Scores

Risques hémorragiques

Grace

crusade

2007!

2010!

2011

Prise en charge des SCA ST-

• Groupe très hétérogène de patients • Pronostic équivalent à celui des STEMI à 1 an: (Terkelsen

CJ, Eur Heart J 2005;26(1):18-26)Mortalité intra hospitalière mortalité à 1 an

– SCA 14% 28%– SCA non ST+ 13% 31%– SCA ST+ 11% 21%– SCA avec BB 33% 55%

• Importance de la stratification précoce individuelle des risques

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3

Evaluation personnalisée du risque

Stratification: scores de morbimortalité et saignements

Risque ischémique

Stratégie thérapeutique maximale

Moindre Risque hémorragique

Intérêts des scores

• Les scores de risque ischémique, (intermédiaire, haut, ou très haut) couplé au score GRACE de morbi-mortalité conditionnent le délai de réalisation des explorations invasives.

• Les scores de risque hémorragiqueconditionnent les associations thérapeutiques anticoagulantes et antiagrégantes

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4

Stratification du risque

Un organigramme décisionnel simple

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5

Dans la démarche diagnostique, pas de changement?

Troponine ultrasensible

Les recommandations 2010SCA à très haut et haut risque ischémique

Risque immédiat et à long terme de décès et évènements cardiovasulaires

Variations du ST,Élévation de la troponine,

Diabète,Hypotension,BMI élevé,

2010

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6

Vers une simplification de la stratificationen 2011

Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)

http://www.outcomes-umassmed.org/grace/acs_risk/acs_risk_content.html

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7

Score GRACE et pronostic

Délai de prise en charge et scores

72h

2h

24h

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8

Délais de revascularisation des SCA ST-

Exploration dans les 24 h (I-A) si:-score GRACE > 140-Ou au moins 1 critère primaire de haut risque

Exploration dans les 72 h (I-A) si -au moins 1 critère de haut risque-Ou symptomes récidivants

Exploration urgente < 2h (I-C) si:-angor réfractaire,

-Instabilité hémodynamique-Insuffisance cardiaque

-Instabilité rythmique ventriculaire

En résumé

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« Heart team »

Risques hémorragiques:Classifications des saignements

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Critères de risques hémorragiques:

Facteurs de risque hémorragique• Facteurs généraux

– Age > 75 ans– Anémie– Insuffisance rénale– Sexe féminin– Poids < 60 kgs ou BMI < 20– Troubles de l’hémostase et thrombocytopénie– Traitement antérieur par des agents AAP et trithérapie antithrombotique

• Saignements gastro-intestinaux– Atcd d’hémorragies digestives– Atcd d’ulcère gastroduodénaux– Traitement au long cours par AINS– Polypes intestinaux

• Saignements intracraniens– Atcd d’avc ou ait– HTA

• Explorations sanglantes– Ponction fémorale, hématome au point de ponction– Athéromatose périphérique

Sexe féminin, age > 75,

antécédents d’hémorragies,Débit de filtration glomérulaire < 30 ml/mn

Abord artériel fémoral

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11

Stratification du risque hémorragique en 2011: Score Crusade

Score Crusade

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Un SCA à haut risque?

• Mme Ga.., 81 ans, présente une douleur thoracique spontanée de durée environ 20 mn, elle consulte aux urgences

• ECG normal, la troponine T est a 2.22 à la 6°heure TA 18/9 FC 72 killip 1

• Patiente hypertendue sous trithérapie ( Coaprovel et Amlor), créatinémie= 150 µmol/l

• Score de GRACE ? • Risque hémorragique? 157

Femme, > 75 ans,HTA, insuffisance rénale,Crusade: 43 (risque 10%)

Bilan du SCA à haut risque:

• En fonction des scores de gravité de risque ischémique, les explorations invasives sont programmées:– Immédiatement (I-C) (<2h),– Dans les 24 heures,(I-A)– Et dans tous les cas, au mieux, dans les 72 premières

heures (I-A);

• En tenant compte des scores de risque hémorragique, le délai de prise en charge conditionne le choix des traitements anticoagulants et antiagrégants

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13

Prise en charge thérapeutique:

enjeuxtraitements anticoagulantstraitements antiagrégants

les associations

Bénéfices ischémiques et risques hémorragiques

Bénéfices ISCHEMIQUES

EVALUATION des RISQUES

Risques HEMORRAGIQUES

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Enjeux de la prise en charge

• Balance entre risques hémorragiques et bénéfices anti-ischémiques des thérapeutiques: un des grands défis de la recherche clinique des prochaines années;

• Les risques hémorragiques conditionnent le pronostic: – une transfusion de produit sanguin en phase hospitalière

accroît le risque de décès de 4 à 5* à 1 mois et 6 mois

Sites d’action des thérapeutiques du SCA ST-

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15

Les recommandations 2011 sur les traitements anti-agrégants

Récepteurs plaquettaires

GP Ib-IX-V

GP IIb-IIIaGP IIb-IIIa

TPαTXA2

P2Y1ADP

P2Y12ADP

GPCR family Thrombin receptor

COX1aspirine

Anti GP2B3A

thienopyridines

PAR-1

Molécule en developpement

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Recommandations 2011sur les traitements antiagrégants

• Double anti-agrégation plaquettaire:– Aspirine (I-A):

• 150-300 mg per os puis 75-100 mg per os quotidiens– Clopidogrel (I-A):si le patient ne peut recevoir ni prasugrel ni ticagrelor

• Charge: 300 mg puis 75 mg par jour (I-A)• Charge: 600 mg si geste invasif (I-B) + dose de 2*75 mg/j pendant 7j

(IIa-B)– Prasugrel (I-B):

• Charge: 60 mg puis dose quotidienne de 10 mg, (si anatomie coronaire connue, si non prétraités, si angioplastie coronaire et si absence de contre-indications ou risques hémorragiques)

– Ticagrelor (I-B):• Charge: 180 mg puis 90 mg *2 quotidiens, (chez tous les patients à

risque ischémique modéré à haut, quelque soit le traitement initié)

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L’Aspirine…I-C

Baisse de 20% des décès et récidives

Les études des AAP

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18

Tableau comparatif des inhibiteurs P2Y12

13/03/2012

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Métabolisme du prasugrel

• Métabolisme intestinal : – Hydrolyse en thiolactone

• Métabolisme hépatique :– Cyt P450 = 1 seule étape : métabolite actif – Plusieurs Cyt P450 :

• CYP 3A4 +++• CYP 2B6 +++• CYP 2C19• CYP 2C9

• Fixation aux protéines plasmatiques : 98%

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Interactions médicamenteuses et prasugrel

• Atorvastatine :– Pas de modification de pharmaco-cinétique à 80 mg

• Lanzoprazole :– Idem

• Inhibiteurs du Cyt P450 CYP 3A4 :– NIZORAL– Idem

• Inducteurs du Cyt P450 CYP 3A4– RIFADINE– idem⇒ Pas interaction avec inducteurs ou inhibiteurs du CYP 3A4

Métabolisme du prasugrel

• Aucune variation :– Pharmacocinétique– Pharmaco-dynamique– Clinique

• Lors des variations génotypiques :• CYP 3A4• CYP 2B6• CYP 2C19• CYP 2C9

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21

TRITON-TIMI 38

TRial to Assess Improvement inTherapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet InhibitioN with Prasugrel

TRITON-TIMI 38 : Schéma de l’étude

Double aveugle

SCA (STEMI ou AI/NSTEMI) avec angioplastie programmée

Aspirine

PRASUGRELdose de charge 60 mgdose d’entretien 10 mg

CLOPIDOGRELdose de charge 300 mgdose d’entretien 75 mg

Critère principal d’efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatalsCritère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI*

Durée moyenne du traitement : 12 mois (6-15 mois)Durée médiane du traitement : 14,5 mois

N = 13 608

Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015* Non liés à un PAC

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22

TRITON : 74% de patients ST-

N = 10 074 SCA ST-(angor instable / NSTEMI)

à risque modéré à élevé - Symptômes d’ischémie ≥ 10

minutes et survenant dans les 72 heures avant la randomisation

- Score de risque TIMI ≥ 3 et- Déviation du segment ST ≥ 1 mm

ou élévation des biomarqueurs cardiaques de nécrose

Wiviott et al. Am Heart J 2006;152:627-635

N = 3534 SCA ST+

- IDM avec sus-décalage du segment ST

Répartition des 13 608 patents de l’étude TRITON (avant randomisation)

TRITON-TIMI 38 : Critère principal d’efficacité Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal

Jours0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0,81(0,73-0,90)p = 0,0004

Prasugrel

Clopidogrel

HR 0,80p = 0,0003

HR 0,77p = 0,0001

Crit

ère

prin

cipa

l (%

)

12,1(781)

9,9 (643)

138 événements

NNT = 46

ITT = 13 608

Nb patients perdus de vue = 14 (0,1%)

RRR-19%

Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; RRR = Réduction du Risque RelatifITT = Intention de traiter ; HR = Hazard ratio ; NNT = Nombre de patients à traiter

13/03/2012

23

12,1 12,4 12,1

9,9 10 9,9

0

2

4

6

8

10

12

14

All ACS STEMI UA/NSTEMI

ClopidogrelPrasugrel

STEMI

19%RRR19%RRR 21%

RRR21%RRR

18%RRR18%RRR

2.2% ARR 2.4% ARR 2.2% ARR

(n=13608)NNT=46P<0.001

(n=3534)NNT=42P<0.019

(n=1004)NNT=46P<0.002

AI/NSTEMITous SCA

TRITON : critère principalC

ritèr

e pr

inci

pal (

%)

Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015

SOUS GROUPES

13/03/2012

24

Complications hémorragiques

13/03/2012

25

hémorrague mineure et majeure après CABG

26,70%

11,30%

2%

5%3,30%

2%

0,00%

5,00%

10,00%

15,00%

20,00%

25,00%

30,00%

1 2 3

taux

hém

orra

gies

prasugrelclopidogrel

0-3 jours 4-7 jours > 7 jours

EN

13/03/2012

26

TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent

2,35

1,13

HR 0,48 (0,36-0,64)p < 0,0001

Prasugrel

Clopidogrel

1 an : 1,06 vs 2,15%HR 0,48 (0,36-0,65)

p < 0,0001

Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium)

Jours0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

% d

e su

jets

0,0

0,5

1,0

1,5

2.0

2,5

Wiviott S et al. Lancet 2008; 370:1353–63

RRR- 52%p<0,0001

Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ;RRR = Réduction du Risque Relatif

TRITON-TIMI 38 : Thromboses de stent en fonction du délai

Wiviott et al. Lancet 2008;371:1353–63

0,42

1,44

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

0 5 10 15 20 25 30

Thromboses de stent précoces(J 0–30)

Jours

% d

e pa

tient

s

Thromboses de stent tardives

(J 30–450)

0,42

0,91

90 150 210 270 330 390 4500,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

30

Jours

p = 0,04RRR = - 54%

p = 0,0001RRR = -71%

ClopidogrelPrasugrel

Estimations cumulées de Kaplan-Meier ; HR = Hazard ratio ;RRR = Réduction du Risque Relatif

Critère secondaire : Thromboses de stent certaines ou probables selon la définition ARC (Academic Research Consortium)

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Clopidogrel (n=6422)

Prasugrel(n=6422)

Clopidogrel (n=4789)

Prasugrel(n=4789)

Clopidogrel (n=1633)

Prasugrel(n=1633)

Population globale AI/NSTEMI STEMI

2,22

2,8

1,10,9

1,6

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

ClopidogrelPrasugrel

42% RRR42% RRR

57%RRR 57%RRR 

52%RRR52%RRR

p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001

Pat

ient

s (%

)TRITON : thromboses de stent

Wiviott et al. Lancet 2008;371:1353–63

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Jours

Crit

ère

prin

cipa

l (%

) 12.1

9.9

HR 1.32(1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

138events

35events

Décès CV, IdM, AVC

Saignements majeurs TIMI sans rapport avec un PAC

NNT = 46

NNH = 167

TRITON-TIMI 38: Balance Efficacité / Tolérance

Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015PAC : Pontage Aorto-Coronaire

13/03/2012

28

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70p<0.001

Jours

Crit

ère

prin

cipa

l (%

)

NNT=21

(n=3146)

17.0

12.2

Prasugrel

Clopidogrel

Prasugrel

Clopidogrel 2.62.5

TRITON-TIMI 38: Diabétiques

Wiviott SD et al. Circulation. 2008;118:1626–36

RRR-30%Décès CV/IMD/AVC non fatals

Saignements TIMI majeurs non liés à un pontage

• Publiée en ligne le 4 aout 2011 sur le site de l’American Journal of Cardiology

• *

• Conclusion :

Publication de la cohorte optimale TRITON

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29

TRITON-TIMI 38 : cohorte optimalePatients < 75 ans, ≥ 60 kg, sans antécédent AVC/AIT

Crit

ère

prin

cipa

l (%

)

Décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal

Saignements majeurs TIMI

80% de la population de TRITON

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 30 90 180 200 360 450

Clopidogrel 11,0%

Prasugrel 8,3%

Prasugrel 2,0%

Clopidogrel 1,50%

Wiviott SD et al. Circulation 2010;122:394-403

HR 1.24 (95% CI: 0.91-1.69)p=0.17NNH 222

HR 0.74 (95% CI: 0.66-0.84)p<0.001NNT 37

RRR-26%p<0.001

p = 0.17NS

Indication d’Efient® : Patients < 75 ans, ≥ 60 kg, sans antécédent AVC/AIT

Prévention des événements athérothrombotiqueschez les patients présentant un SCA

(AI/NSTEMI ou STEMI)traités par angioplastie primaire ou retardée

Dose de charge de 60 mg puis 10 mg/j en dose d’entretien (en association à l’aspirine 75 à 325 mg)

Durée de traitement jusqu’à 12 mois recommandéeRCP Efient®

13/03/2012

30

Reco ESC 2011 : SCA ST-

•Reco Efient : Classe I

PLATO

• Étude multi-centrique randomisée• SCA ST- / ST+• Critère primaire ISCHEMIQUE :

– Décès origine cardio-vasculaire– IDM– AVC

• Critère primaire HEMORRAGIQUE :– Hémorragies

13/03/2012

31

Caractéristiques PLATO

Caractéristiques PLATO Ticagrelor clopidogrel

13/03/2012

32

Traitements associésTicagrelor clopidogrel p

Traitements associésTicagrelor clopidogrel p

13/03/2012

33

Plato:

Critère primaireRRR 16%

Saignements

13/03/2012

34

Saignements

Saignements

13/03/2012

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Effets secondaires

Antagonistes P2Y12

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Les recommandations 2011 sur les traitements anticoagulants

13/03/2012

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Les anticoagulants

• Anticoagulation is recommended for all patients in addition to antiplatelet therapy (I-A);

• The anticoagulation should be selected according to both ischaemic and bleeding risks and according to the efficacy-safety profile of the choosen agent (I-C)

• Fonction de la stratégie invasive:– <2h– >2h < 72h

Traitements anticoagulants en 2011

• Si patient à très haut risque ischémique → stratégie invasive immédiate (< 2h) avec:

– HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu’à l’angioplastie (I-C);

Si haut risque de saignement préférer:– Bivalirudine en monothérapie: bolus 0.75 mg/kg +

entretien 1.75 mg /kg/h (I-B)

13/03/2012

38

Traitements anticoagulants

• Patient à haut risque ischémique ou intermédiaire → prise en charge différée (24-72h):

. 1) Fondaparinux 2.5 mg sc /j (I-A);

. 2) Enoxaparine: 1 mg/kg 2*/j, (0.75 mg/kg si âge > 75) (II-B);

• 3) HNF IVD 60 UI/kg + IVSE jusqu’à l’angioplastie (I-C);

• 4) Bivalirudine 0.1 mg/kg IV bolus, puis perfusion 0.25 mg/kg/h (I-B);

Traitements anticoagulants en 2011

• Pendant l’angioplastie:– Si HNF seule: ACT 250-350S– Si HNF + antiGP IIb-IIIa: ACT 200-250s– Si Enoxaparine:

• Dernière injection entre 8-12h: bolus 0.3 mg/kg IV• Dernière injection > 12H, bolus 0.75 mg/kg IV

– Si Bivalirudine: bolus additionnel 0.5 mg/kg et perfusion augmentée à 1.75 mg/kg/h

– Si Fondaparinux: bolus HNF 85 UI/kg– Dans tous les cas: arrêt de l’anticoagulant après la

procédure!!!

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HBPM versus HNF

Death/MI/RI/Major Bleeds:Day 30

Days

Cum

ulat

ive

Haz

ard

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

HR 0.83HR 0.8295% CI 0.7695% CI 0.75--0.900.89

P<0.001

Enoxaparin

Fondaparinux

13/03/2012

40

Death, MI, RI, Major Bleedingat 6 Months

Days

Cum

ulat

ive

Haz

ard

0.0

0.05

0.10

0.15

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Enoxaparin

Fondaparinux

HR 0.87HR 0.8695% CI 0.8195% CI 0.81--0.930.93

P<0.001

Acuity

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41

81

Acuity: Résultats du critère principal

Stone GW et al. N Engl J Med. 2006;355:2203-2216.

† 9.1% des patients sous ANGIOX ont reçu provisoirement GP IIb/IIIa

Saignements majeurs : défini dans ACUITY comme non-GABG intracrânien, rétropéritonéal ou saignement intra-occulaire ; saignement du point de ponction nécessitant une intervention ; hématome de ≥ 5 cm de diamètre ; réduction de la concentrationd’hémoglobine de ≥ 4g/dl sans une source manifeste de saignement ; réduction de la concentration d’hémoglobine de ≥ 3g/dl avec une source manifeste de saignement ; ré-opération pour saignement ; utilisation d’un produit sanguin en transfusion

Place des antiGp2b3a dans les recommandations 2011

13/03/2012

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Place des antiGp2b3a dans les recommandations 2011

• The choice of combination of oral antiplatelet agents, a GP IIb-IIIa receptor inhibitor, and anticoagulants should be made in relation to the risk of ischaemic and bleeding events, (I-C)

• Among patients who are already pretreated with DAPT, the addition of a GP IIb-IIIa receptor for high risk PCI is recommended if the risk of bleeding is low, (I-B)

• Eptifibatide or tirofiban added to aspirin should be considered prior to angiography in high risk patients not preloaded with P2Y12 inhibitors, (IIa-C)

• In high risk patients, eptifibatide or tirofiban may be considered prior to early angiography in addition to DAPT if there is ongoing ischaemia and the risk of bleeding is low, (IIb-C)

• GP IIb-IIIa receptor inhibitors are not recommended routinely before angiography in an invasive treatment strategy, (III-A)

Checklist 2011 du SCA ST-

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43

Checklist avant la PCI

en pratique,

• Privilégier la voie d’abord radiale: – Réduction de 60-70% des complications

hémorragiques, (Triton, Mortal),• Identifier les patients à risque

hémorragique et éviter les surdosages: prudence chez les patients à plus haut risque: age > 75 ans, petit poids, insuffisance rénale, antécédents d’AVC ou saignements

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44

SCA ST-Stratification du risque ischémique

Niveau de risque ?Score GRACE ?

SCA très ht risque SCA à ht risque (GRACE > 140)

SCA à ht risque (GRACE < 140)ou à risque intermédiaire

Coro immédiate < 2h Coro < 24 h

Risque hémorragique: score CRUSADEAAP: aspirine + prasugrel ou ticagrelor

Si risque hémorragique: clopidogrel 600 mg

Anticoagulants: HNF (I-C)

Bivalirudine (I-B)

Anticoagulants:Fondaparinux (I-A) + Hnf

Bivalirudine (I-B)Hbpm (II-B)HNF (I-C)

Coro < 72 h

+/- AntiGp2b3aen salle

Ne pas oublier à la sortie…