C. Raherison, Ph. Godard

Dans une cohorte, 285 enfants ayant un terrain atopique(un parent ayant un ou plusieurs tests cutanés positifs et/ou unasthme diagnostiqué par un médecin), ont été suivis de lanaissance jusqu’à l’âge de trois ans. Un lavage nasal avecrecherche virologique a été réalisé chez l’enfant à 2, 4, 6, 9 et12 mois. Des IgE totales et spécifiques ont été dosées, et lesvariables cliniques habituelles ont été recueillies par question-naire. Lors des exacerbations, un score de symptômes cliniquesa été recueilli. Durant l’enfance, de nombreux virus sont impli-qués dans la survenue d’épisodes infectieux, le virus le plus fré-quemment retrouvé dans cette étude est le rhinovirus, quelleque soit la sévérité des symptômes (fig. 1). Enfin, ce rhinoviruspourrait être impliqué dans la persistance des sifflements à l’âgede trois ans, après prise en compte des facteurs d’ajustement.

Il est encore trop tôt toutefois pour affirmer que lasurvenue de sifflements sévère pourrait être déterminée à lanaissance...

2 Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigur-bergsson F, Kjellman B : A severe respiratory syncytial virus bronchio-litis in infancy and asthma and allergy at age 13. J Respir Crit Care Med2005 ; 171 : 137-41

3 Ermers MJ, Hoebee B, Hodemaekers HM, Kimman TG, Kimpen JL,Bont L : IL-13 genetic polymorphism identifies children with late whee-zing after respiratory syncytial virus infection. J Allergy Clin Immunol2007 ; 119 : 1086-91.

4 Bont L : Communication orale. Congrès de l’European RespiratorySociety, 2007.

5 Papadopoulos NG : Communication orale. Congrès de l’European Res-piratory Society, 2007.

6 Khetsuriani N, Kazerouni NN, Erdman DD, Lu X, Redd SC, Ander-son LJ, Teague WG : Prevalence of viral respiratory tract infections inchildren with asthma. J Allergy Clin Immunol 2007 ; 119 : 314-21.

7 Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z, ShultPA, Kirk CJ, Reisdorf E, Roberg KA, Anderson EL, Carlson-DakesKT, Adler KJ, Gilbertson-White S, Pappas TE, Dasilva DF, TislerCJ, Gern JE : Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequentchildhood wheezing. J Allergy Clin Immunol 2005 ; 116 : 571-7.

Synthèse : Imputabilité des broncho-

dilatateurs de longue durée d’action

dans la survenue des exacerbations sévères

et des décès liés à l’asthme

Bien que l’efficacité des bronchodilatateurs de longuedurée d’action (B2LA) soit unanimement reconnue, leurs effetsdélétères potentiels sur la maladie asthmatique ont à nouveaufait l’objet de controverses.

Les études « historiques »

Les débats concernant le rapport bénéfice/risque desB2LA ne sont pas nouveaux, ayant déjà fait l’objet de publica-tions dans les années 1950, puis dans les années 1960 enGrande-Bretagne, lorsque les courbes décrivant les prescrip-tions et les ventes de médicaments anti-asthmatiques avaientété mises en parallèle avec l’évolution des décès par asthmeentre les années 1950 et 1969.

Dans les années 1990, un effet du fénotérol sur la dété-rioration du contrôle de l’asthme a été évoqué en Nouvelle-Zélande, avec une surmortalité chez les patients dans le brasfénotérol comparativement au placebo [OR = 1,6-5].

Plusieurs explications ont été avancées concernant laphysiopathologie des effets délétères éventuels des B2 : tachy-phylaxie ? Effet contribuant à masquer l’inflammation bron-chique chez les patients sans corticothérapie locale ?

Les essais randomisés

En 1993, une étude randomisée portant sur 25 180patients a été réalisée durant 16 semaines ; 69 % des patients

10 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 7-13

78%

70%

63%

31%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Vir

al re

co

very

rate

(%

)

Symptom score

0 (none) 1 to 4 (mild) 5 to 9 (moderate) 10+ (severe)

RSV

RV

Multiple viruses

Parainfluenzae 1-4

NRVP

Influenzae A

Adenovirus

Fig. 1.

Fréquence des infections virales dans les infections respiratoiresde l’enfant, selon la sévérité des symptômes.

À R E T E N I R

• Les virus, à savoir le virus respiratoire syncytial,mais également le rhinovirus sont impliquésdans la survenue d’exacerbations chez l’asthmatique.Ils pourraient constituer un facteur de persistance de sifflements plus tardivement au cours de l’existence.

Références

1 Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM,Wright AL, Martinez FD : Respiratory syncytial virus in early life andrisk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999 ; 354 : 541-5.

avaient une corticothérapie locale associée [1]. Les auteurs ontrapporté un excès de risque (x 3) de décès par asthme (n = 12)dans le groupe des patients sous salmétérol versus salbutamol(n = 2). Toutefois, cette différence était non significative sur leplan statistique. L’interprétation a été que l’excès de risquede décès était plus en rapport avec la sévérité de la maladieasthmatique sous-jacente, sans exclure formellement toutefoisl’existence d’effet délétère attribuable au salmétérol.

En 2006, l’étude SMART (Salmeterol Multicenter AsthmaResearch Trial) [2], randomisée (n = 26 355) a été réaliséedurant 28 semaines chez des patients ayant en moyenne39 ans. Les patients ont été vus dans la cadre de la visited’inclusion, puis un contact téléphonique a été effectué toutesles quatre semaines jusqu’à la fin de l’étude. Les auteurs ontmis en évidence une augmentation du risque de décès de causerespiratoire ou pour asthme, risque augmenté chez les Afro-Américains (tableau IV).

seuls 19 étaient randomisés ; l’effet délétère significatif desB2LA sur le risque d’exacerbations sévères était expliqué à80 % par l’étude SMART [2]. De plus, il n’y a eu aucune stra-tification en fonction d’un traitement associé par corticothé-rapie inhalée, alors que seulement 53 % des cas et des témoinsrecevaient un tel traitement.

Il faut donc mettre en balance les résultats de ces diffé-rentes études et les conclusions des méta-analyses réalisées dansle cadre de la Cochrane library [4-10]. Ces études soulignent l’effi-cacité des B2LA en association avec les corticoïdes inhalés avecune amélioration des symptômes et du contrôle de l’asthmeainsi qu’une diminution des exacerbations nécessitant une cor-ticothérapie orale. Il faut par ailleurs noter qu’il n’existe aucunedonnée concernant les décès dans le cadre de ces méta-analyses.

11

Asthme

11© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Variables Population Caucasiens Afro-

totale Américains

Index combiné : 1,39 1,04 4,1 décès respiratoire [0,9-2,13] [0,62-1,75] [1,54-10,9]et IRA

Décès par asthme 1,7 1,08 4,9 et IRA [1,01-2,9] [0,54-2,14] [1,67-14,5]

Décès de cause 2,16 2,28 3,88 respiratoire [1,05-4,4] [0,94-5,55] [0,82-18,25]

Décès par asthme 4,37 5,8 7,25 [1,24-15,33] [0,7-48,37] [0,89-58,9]

IRA : Insuffisance respiratoire aiguë.

Tableau IV.

Risque de décès chez les patients dans l’étude SMART.

Ce risque de décès était significatif chez les patients n’ayantpas de traitement concomitant par corticothérapie inhalée, etdisparaissait chez les patients sous corticothérapie inhalée. Lastratification en fonction de l’origine ethnique était difficile-ment interprétable, en raison de la petite taille des sous-groupes.L’hypothèse d’un polymorphisme génétique pour les récepteursB2 adrénergiques chez les Afro-Américains a été avancée.

En ce qui concerne le formotérol, une étude a mis encause cette molécule dans la survenue d’exacerbations sévèresou menaçant le pronostic vital [3], mais aucune donnéeconcernant les traitements associés, en particulier la cortico-thérapie locale n’était disponible, et l’analyse n’était pas strati-fiée en fonction de la sévérité de l’asthme.

Les méta-analyses

Récemment, Salpeter et coll. ont publié une méta-analyseportant sur l’effet des B2LA sur la survenue d’exacerbationssévères. Cette méta-analyse a intégré 47 essais, parmi lesquels

À R E T E N I R

• En dépit des controverses actuelles, le rapportbénéfice risque des B2LA reste favorable pourl’utilisation des B2LA, dans la mesure où la prescription est faite dans le respect desrecommandations, en cas d’insuffisance des CSI, et toujours associée à ces derniers.

Références

1 Castle W : Serevent nationwide surveillance study: comparison salme-terol with salbutamol in asthmatic patients. BMJ 1993 ; 306 : 1034-7.

2 Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et coll : The Salmeterol MulticenterAsthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthmaor usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006 ; 129 : 15-26.

3 Mann M, Chowdhury B, Sullivan E, Nicklas R, Anthracite R, RobertJ : Meyer serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol. Chest 2003 ; 124 : 70-4.

4 Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE : Meta-analysis:effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations andasthma-related deaths. Ann Intern Med 2006 ; 144 : 904-12.

5 Walters EH, Walters JAE, Gibson PW : Regular treatment with longacting beta agonists versus daily regular treatment with short beta ago-nists in adults and children with stable asthma. Cochrane Database SystRev 2002 : CD 003901.

6 Walters EH, Walters JAE, Gibson MDP : Long acting beta2-agonistsfor stable chronic asthma (benefice in asthma control). Cochrane Data-base Syst Rev 2003 : CD001385.

7 Ni Chronin M, Greestone IR, Ducharme FM : Addition of inhaledlong acting beta2 agonists to inhaled steroids as first line therapy forpersistant asthma in steroids naive adults. Cochrane Database Syst Rev2004 : CD 005307.

8 Ni Chronin M, Greestone IR, Danish A : Long-acting beta2-agonistsversus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children andadults with chronic asthma (symptomatic). Cochrane Database Syst Rev2005 : CD005535.

9 Gibson PG, Powell H, Ducharme F : Long-acting beta2-agonists as aninhaled corticosteroid-sparing agent for chronic asthma in adults andchildren. Cochrane Database Syst Rev 2005 : CD005076.

C. Raherison, Ph. Godard

10 Ducharme FM, Lasserson TJ, Cates CJ : Long-acting beta-agonists ver-sus antileukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids forchronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006 : CD003137.

11 Virchow JC : Communication orale. Congrès de l’European Respira-tory Society, 2007.

12 Cazzola M : Communication orale. Congrès de l’European RespiratorySociety, 2007.

Synthèse : Les phénotypes de l’asthme

Dans un éditorial désormais célèbre, le Lancet a publié enseptembre 2006 un point de vue sur le phénotype de l’asthme[1]. Les auteurs indiquaient qu’au XIXe siècle, la fièvre étaitconsidérée comme une maladie. Quelques années plus tard,nous savons parfaitement que ce n’est qu’un symptôme. Enserait-il de même pour l’asthme ?

La tendance est à l’évidence de prendre cet argument ausérieux. En effet, tous les cliniciens savent que les asthmatiquesne se ressemblent pas et qu’il est difficile de comparer un enfantde 10 ans souffrant d’un asthme allergique parfaitement carac-térisé à une femme de 55 ans souffrant d’un asthme sévèrecorticodépendant avec de très nombreuses comorbidités.

Si l’on considère que l’asthme est sous-tendu par ungénotype plus ou moins homogène et que le phénotype estinfluencé par l’environnement tout au long du développe-ment in utero, puis pendant l’enfance et enfin à l’âge adulte,on peut comprendre que les phénotypes sont extrêmementnombreux [2].

Il est évident que l’identification de différents phénotypesa une implication directe pour le clinicien au quotidien, àsavoir l’évaluation de la réponse au traitement.

Trois aspects peuvent être identifiés, à savoir le type del’inflammation, l’influence de l’obésité et le rôle du tabagisme.

Type d’inflammation

Si l’on considère le travail de Simpson dans Respirology,publié en 2006 à partir de l’observation de 93 patients avec unasthme persistant, l’inflammation bronchique cellulaire miseen évidence par l’analyse de l’expectoration induite met en évi-dence 4 phénotypes différents [3]. L’éosinophilie est présentedans seulement 41 % des cas. Une inflammation à neutro-philes prédominants est présente dans 20 % des cas. Elle estpauci-granulaire dans 31 % des cas et la cellularité est mixtedans 8 % des cas.

Les travaux de Robin Taylor sur le NO dans l’air exhalésont désormais bien connus [4]. Il est clair que la présence deNO dans l’air exhalé associée ou non à des signes d’asthme,permet de prédire la réponse aux corticoïdes inhalés avec unebonne fiabilité si les taux dépassent 47 ppb. Si les taux sont

intermédiaires entre 15 et 17 ppb, la réponse aux corticoïdesinhalés est plus particulièrement nette s’il y a des symptômesd’asthme sous forme de réversibilité de l’obstruction bron-chique ou d’une hyperréactivité bronchique.

En arrivera-t-on finalement à proposer uniquement untraitement corticoïde inhalé aux asthmatiques qui ont uneinflammation bronchique à éosinophiles ? Cette attitude mérited’être validée par les études prospectives sur le long terme.

Obésité

Il est de plus en plus évident que l’obésité joue un rôledélétère chez l’asthmatique ; il a été montré que le contrôle estalors plus difficile à obtenir.

Dans une étude de chirurgie bariatrique, des pneumo-logues de Naples, en Italie, ont comparé 10 asthmatiquesobèses morbides avec 12 asthmatiques également obèses mor-bides qui ont bénéficié d’une telle chirurgie. Au bout d’un ande suivi, l’indice de masse corporelle a diminué de 42 à 34, leVEMS s’est amélioré de 83 à 87 % et le test de contrôle del’asthme s’est amélioré de 18 à 22 [5]. Mais le NO dans l’airexpiré est resté identique. Faut-il en conclure que la chirurgiebariatrique améliore les asthmatiques ? La réponse est évidem-ment oui, mais on peut se poser la question du diagnosticd’asthme si l’on ne considère que le taux du NO. On peut sedemander aussi quel rapport il y a entre un asthme, si tant estqu’il soit authentique chez un obèse morbide, par rapport à unasthme chez un sujet non obèse.

Ian Pavord, en Grande-Bretagne, s’est posé la question dela corticorésistance chez l’obèse et a tenté d’y répondre par uneétude prospective chez des malades traités pendant 2 mois pardu budésonide 400 �g 2 fois par jour [6]. La réponse entermes de VEMS et d’hyperréactivité bronchique était corré-lée à la présence d’un surpoids et aux éosinophiles. En d’autrestermes, il n’y a pas de corticorésistance nette chez les asthma-tiques en surpoids.

Tabagisme

Chez l’asthmatique fumeur, la corticorésistance semblebien établie par plusieurs travaux déjà publiés depuis bientôt10 ans dans la littérature internationale [7]. Lors du congrèsde l’ERS, une analyse a posteriori d’une enquête réalisée chezdes asthmatiques suivis pendant 6 mois, a montré que lesfumeurs sous corticoïdes inhalés étaient améliorés par rapportaux fumeurs qui n’avaient pas de corticoïdes inhalés [8]. Maisil est vrai que les non-fumeurs traités par les corticoïdes inha-lés avaient une réponse nettement plus importante en termesde symptômes et de VEMS.

12 Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 7-13