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TOCOLYTIQUESTOCOLYTIQUES
IndicationsIndications
Véronika Grzegorczyk CHU ROUEN
TOCOLYSE : indications généralesTOCOLYSE : indications générales
Traitement tocolytique = symptomatique
Objectif : Prolonger la grossesse d’ au moins 48h:
1. Permettre une corticothérapie pour maturation pulmonaire
2. Permettre d’organiser un éventuel transfert in utéro dans une maternité de niveau III
But final: améliorer le pronostic néonatal
Traitement tocolytique = symptomatique
Objectif : Prolonger la grossesse d’ au moins 48h:
1. Permettre une corticothérapie pour maturation pulmonaire
2. Permettre d’organiser un éventuel transfert in utéro dans une maternité de niveau III
But final: améliorer le pronostic néonatal
Prolongation de la grossesseProlongation de la grossesseMéta- analyse de Hannah (1999) :
tocolytiques vs placebo ou pas de traitement:Diminution significative du nombre d’
accouchements à 24h (OR= 0.47) , 48h (OR= 0.57), et 7j (OR= 0.60)
Pas d’ amélioration du pronostic néonatal
MAIS:Puissance trop faible pour montrer une différence en
terme d’ amélioration du pronostic néonatalPeu de corticothérapieTermes tardifs (34-35 SA)
Méta- analyse de Hannah (1999) : tocolytiques vs placebo ou pas de traitement:
Diminution significative du nombre d’ accouchements à 24h (OR= 0.47) , 48h (OR= 0.57), et 7j (OR= 0.60)
Pas d’ amélioration du pronostic néonatal
MAIS:Puissance trop faible pour montrer une différence en
terme d’ amélioration du pronostic néonatalPeu de corticothérapieTermes tardifs (34-35 SA)
Intérêt de la corticothérapieIntérêt de la corticothérapieCorticoïdes vs placebo avant 34 SA:
Diminution significative de : Mortalité néonatale ( RR= 0,69) SDRA (RR=0,66) Hémorragie intra-ventriculaire (RR= 0,54) Entérocolite nécrosante (RR= 0,46) Réanimation et assistance respiratoire (RR= 0,80) Infection dans les 48 premières heures de vie (RR= 0,56)
(Cochrane database 2006 Roberts D, Dalziel S)
Corticoïdes vs placebo avant 34 SA:
Diminution significative de : Mortalité néonatale ( RR= 0,69) SDRA (RR=0,66) Hémorragie intra-ventriculaire (RR= 0,54) Entérocolite nécrosante (RR= 0,46) Réanimation et assistance respiratoire (RR= 0,80) Infection dans les 48 premières heures de vie (RR= 0,56)
(Cochrane database 2006 Roberts D, Dalziel S)
But de la tocolyseBut de la tocolyse
Pas d’ amélioration du pronostic néonatal
Doit permettre la cure complète de corticoides: 2 injections de bétaméthasone à 24h d’ intervalle
Pas d’ amélioration du pronostic néonatal
Doit permettre la cure complète de corticoides: 2 injections de bétaméthasone à 24h d’ intervalle
Contre-indicationsContre-indications
CI à la poursuite de la grossesse
1. Infection : chorioamniotite à mb intactes2. Hémorragie génitale d’origine indéterminée3. Pathologie fœtale4. Pathologie maternelleCI liée au tocolytique lui-même
CI à la poursuite de la grossesse
1. Infection : chorioamniotite à mb intactes2. Hémorragie génitale d’origine indéterminée3. Pathologie fœtale4. Pathologie maternelleCI liée au tocolytique lui-même
Situations particulièresSituations particulières
Limites d’ âge gestationnel Dilatation cervicale Durée de la tocolyse et place du traitement d’
entretien En fonction du contexte
RPMPlacenta praevia symptomatiqueGrossesse gémellaireHydramnios
Progestérone retard
Limites d’ âge gestationnel Dilatation cervicale Durée de la tocolyse et place du traitement d’
entretien En fonction du contexte
RPMPlacenta praevia symptomatiqueGrossesse gémellaireHydramnios
Progestérone retard
Age gestationnel: limite inférieureAge gestationnel: limite inférieure La plupart des études: à partir de 24 SA Mais études anciennes
Avant la corticothérapie pour maturation pulmonaire pas de recul sur le pronostic néonatal à long terme
Importance pronostique de l’âge gestationnel +++A 24 SA : chaque jour gagné améliore la survieMais la décision d’ une limite d’ âge inférieure dépend
du terme limite de prise en charge néonatale et des équipes obstetricales
La plupart des études: à partir de 24 SA Mais études anciennes
Avant la corticothérapie pour maturation pulmonaire pas de recul sur le pronostic néonatal à long terme
Importance pronostique de l’âge gestationnel +++A 24 SA : chaque jour gagné améliore la survieMais la décision d’ une limite d’ âge inférieure dépend
du terme limite de prise en charge néonatale et des équipes obstetricales
Âge gestationnel: limite inférieure
Âge gestationnel: limite inférieure
EPIPAGE 2003 - EPICURE 2004
Devenir à court terme• 24 SA : 31% des NN vivants sont sortis vivants de
réanimation (EPIPAGE)• 25 SA : 52 % (EPICURE)• 28 SA : 78 %(EPIPAGE)• 32 SA : 97 %(EPIPAGE)
A 6 ans: population des enfants nés entre 23 et 25 SA + 6j et sortis vivants de réanimation
• 32 % ont un problème neuromoteur • 20 à 40 % ont un déficit intellectuel ( QI à -2DS )• 50 à 75 % vivent quasiment normalement et sont autonomes
EPIPAGE 2003 - EPICURE 2004
Devenir à court terme• 24 SA : 31% des NN vivants sont sortis vivants de
réanimation (EPIPAGE)• 25 SA : 52 % (EPICURE)• 28 SA : 78 %(EPIPAGE)• 32 SA : 97 %(EPIPAGE)
A 6 ans: population des enfants nés entre 23 et 25 SA + 6j et sortis vivants de réanimation
• 32 % ont un problème neuromoteur • 20 à 40 % ont un déficit intellectuel ( QI à -2DS )• 50 à 75 % vivent quasiment normalement et sont autonomes
Age gestationnel:limite inférieure
Age gestationnel:limite inférieure
RPC du CNGOF (2002)
Pas de limite d’AG inférieureDépend des équipes obstétricales
Stratégie régionale: pas de tocolyse avant 25SA+6j
RPC du CNGOF (2002)
Pas de limite d’AG inférieureDépend des équipes obstétricales
Stratégie régionale: pas de tocolyse avant 25SA+6j
Age gestationnel: limite supérieure
Age gestationnel: limite supérieure
Corticoïdes après 34 SA: méta-analyse de Dalziel (Cochrane 2006)
• 34 SA :• mortalité néonatale: diminution significative (RR= 0,73 IC: 0,58 à
0,91)• SDR: diminution significative (RR= 0,58 IC: 0,47 à 0,72)
• 34 SA:• mortalité néonatale: non diminuée (RR= 1;13 IC: 0,66 à 1,96)• SDR: non diminué (RR= 0,66 IC: 0,38 à 1,16)
Corticoïdes après 34 SA: méta-analyse de Dalziel (Cochrane 2006)
• 34 SA :• mortalité néonatale: diminution significative (RR= 0,73 IC: 0,58 à
0,91)• SDR: diminution significative (RR= 0,58 IC: 0,47 à 0,72)
• 34 SA:• mortalité néonatale: non diminuée (RR= 1;13 IC: 0,66 à 1,96)• SDR: non diminué (RR= 0,66 IC: 0,38 à 1,16)
Age gestationnel: limite supérieureAge gestationnel: limite supérieure
Pas de bénéfice de la corticothérapie après 34 SA
Pas de tocolyse après 34 SA
Pas de bénéfice de la corticothérapie après 34 SA
Pas de tocolyse après 34 SA
Jusqu’à quelle dilatation cervicale ?Jusqu’à quelle dilatation cervicale ? Psomiadis et Al. (J mater fetal neonat med; 2005)
délai à l’accouchement > à 72h Col 3 cm : 90 % des cas Col = 3-5 cm : 50 à 75 % des cas Col = 5,1-6cm: 40 % des cas
efficacité de la tocolyse à dilatation cervicale avancée afin de retarder l’ accouchement de 48 h
Peu de données disponibles
Psomiadis et Al. (J mater fetal neonat med; 2005) délai à l’accouchement > à 72h
Col 3 cm : 90 % des cas Col = 3-5 cm : 50 à 75 % des cas Col = 5,1-6cm: 40 % des cas
efficacité de la tocolyse à dilatation cervicale avancée afin de retarder l’ accouchement de 48 h
Peu de données disponibles
Faut-il tocolyser au delà de 48h ?Faut-il tocolyser au delà de 48h ? Méta-analyse de Sanchez Ramos et al. (AJOG 1999)
Pas de diminution du risque de récurrence de MAP
Pas de diminution du taux d’ accouchements prématurés
Pas d’ amélioration du PN et du pronostic néonatal
Pas d’ intérêt du traitement tocolytique d’ entretien après 48h de tocolyse efficace
Méta-analyse de Sanchez Ramos et al. (AJOG 1999)
Pas de diminution du risque de récurrence de MAP
Pas de diminution du taux d’ accouchements prématurés
Pas d’ amélioration du PN et du pronostic néonatal
Pas d’ intérêt du traitement tocolytique d’ entretien après 48h de tocolyse efficace
RPM avant 34 SARPM avant 34 SA
Balance bénéfices/risques
Bénéfices: améliorer le pronostic néonatal en diminuant la morbidité liée à la prématurité:
AntibiothérapieCorticothérapieTransfert in utéro
Risques: Chorio-amniotiteDécollement placentaireCompression du cordon (oligoamnios)
Balance bénéfices/risques
Bénéfices: améliorer le pronostic néonatal en diminuant la morbidité liée à la prématurité:
AntibiothérapieCorticothérapieTransfert in utéro
Risques: Chorio-amniotiteDécollement placentaireCompression du cordon (oligoamnios)
RPM avant 34 SA:prise en charge thérapeutiqueRPM avant 34 SA:prise en charge thérapeutique
Efficacité des ATB seuls en cure courte : Diminution de la morbidité infantile d’origine infectieuse Diminution de la morbidité liée à la prématurité Prolongation de la grossesse d’ au moins 48hEgarter et al. AJOG 1996
corticothérapie Diminution du SDR de 41% et des complications de la
prématurité Pas d’ augmentation du risque infectieux périnatal Diminution de la mortalité périnataleHarding .AJOG 2001
Efficacité des ATB seuls en cure courte : Diminution de la morbidité infantile d’origine infectieuse Diminution de la morbidité liée à la prématurité Prolongation de la grossesse d’ au moins 48hEgarter et al. AJOG 1996
corticothérapie Diminution du SDR de 41% et des complications de la
prématurité Pas d’ augmentation du risque infectieux périnatal Diminution de la mortalité périnataleHarding .AJOG 2001
RPM avant 34 SA: et la tocolyse?RPM avant 34 SA: et la tocolyse? Peu d’ études et de faible puissance
Comparaison tocolyse vs placebo: pas de conclusions quant à l’ efficacité de la tocolyse dans la RPM
Peu d’ études et de faible puissance
Comparaison tocolyse vs placebo: pas de conclusions quant à l’ efficacité de la tocolyse dans la RPM
Cas de la RPMCas de la RPM
Le but de la tocolyse dans le cas de la RPM avant terme serait donc de permettre :
À l’antibiothérapie d’agir plus longtemps La réalisation de la cure de corticoïdes Un éventuel transfert dans une maternité de niveau III
Mais il n’y a toujours pas d’attitude
consensuelle
Brian, Mercer; Obstet gynecology jan 2003
Le but de la tocolyse dans le cas de la RPM avant terme serait donc de permettre :
À l’antibiothérapie d’agir plus longtemps La réalisation de la cure de corticoïdes Un éventuel transfert dans une maternité de niveau III
Mais il n’y a toujours pas d’attitude
consensuelle
Brian, Mercer; Obstet gynecology jan 2003
TOCOPREMATOCOPREMA
Etude prospective randomisée multicentrique Grossesses uniques, RPM entre 24 et 34 SA 900 patientes Adalate po vs pas de traitement
Est-ce que la tocolyse dans la RPM permet de prolonger la grossesse et d’ améliorer le pronostic néonatal?
Etude prospective randomisée multicentrique Grossesses uniques, RPM entre 24 et 34 SA 900 patientes Adalate po vs pas de traitement
Est-ce que la tocolyse dans la RPM permet de prolonger la grossesse et d’ améliorer le pronostic néonatal?
Cas de la RPMCas de la RPM
CHU de Rouen RPM entre 26 et 34 SA :
Hospitalisation + bilan infectieux ATBprophylaxie systématique par amoxicilline
jusqu’à réception de la culture du PLA Cure de corticoïdes Tocolyse pendant 48 heures (loxen) Surveillance de l’apparition de signes clinico-
biologiques de chorioamniotite
CHU de Rouen RPM entre 26 et 34 SA :
Hospitalisation + bilan infectieux ATBprophylaxie systématique par amoxicilline
jusqu’à réception de la culture du PLA Cure de corticoïdes Tocolyse pendant 48 heures (loxen) Surveillance de l’apparition de signes clinico-
biologiques de chorioamniotite
Cas du placenta praeviaCas du placenta praevia
Une hémorragie génitale dont on ne connaît pas l’ origine est une CI à la tocolyse (cngof)
Traitement conservateur du PP hémorragique: Avant terme Hémorragie modérée Surveillance en milieu hospitalier Buts:
1. corticothérapie 2. diminution de l’activité contractile de l’ utérus
favorisant le saignement
Une hémorragie génitale dont on ne connaît pas l’ origine est une CI à la tocolyse (cngof)
Traitement conservateur du PP hémorragique: Avant terme Hémorragie modérée Surveillance en milieu hospitalier Buts:
1. corticothérapie 2. diminution de l’activité contractile de l’ utérus
favorisant le saignement
Placenta praeviaPlacenta praevia
Besinger et al. (AJOG 1995) :
• Étude rétrospective • Tocolyse vs pas de traitement
Sharma et al. (International J Gynecol Obstet 2003)
• étude prospective• Tocolyse par ß mimétique vs pas de traitement
Besinger et al. (AJOG 1995) :
• Étude rétrospective • Tocolyse vs pas de traitement
Sharma et al. (International J Gynecol Obstet 2003)
• étude prospective• Tocolyse par ß mimétique vs pas de traitement
Placenta PraeviaPlacenta Praevia
Résultats en faveur d’ une tocolyse en cas de placenta praevia hémorragique avant terme
Prolongation de la grossesse d’ au moins 24h
Augmentation du délai entre admission et accouchement
Amélioration du poids de naissance
Résultats en faveur d’ une tocolyse en cas de placenta praevia hémorragique avant terme
Prolongation de la grossesse d’ au moins 24h
Augmentation du délai entre admission et accouchement
Amélioration du poids de naissance
PEPADALPEPADAL
Objectifs: déterminer si une tocolyse prolongée par inhibiteurs calciques améliore le pronostic maternel et fœtal en cas de PP hémorragique
Méthode: • étude multicentrique randomisée en double aveugle• 110 patientes à inclure• Tocolyse 48h + corticos puis tocolyse prolongée vs placebo• Critère de jugement principal: durée de prolongation de la
grossesse à partir du début du traitement• Des critères de jugement secondaires maternels et foetaux
Objectifs: déterminer si une tocolyse prolongée par inhibiteurs calciques améliore le pronostic maternel et fœtal en cas de PP hémorragique
Méthode: • étude multicentrique randomisée en double aveugle• 110 patientes à inclure• Tocolyse 48h + corticos puis tocolyse prolongée vs placebo• Critère de jugement principal: durée de prolongation de la
grossesse à partir du début du traitement• Des critères de jugement secondaires maternels et foetaux
Grossesses gémellairesGrossesses gémellaires
Tocolyse: même efficacité que pour les grossesses singleton
Particularités : corticothérapie: moins efficace que dans les grossesses
singletonTIU en niveau III : beaucoup plus bénéfique pour les
nouveaux-nés qu’ en post-natal Inhibiteurs calciques et antagonistes de l’ ocytocine en
1ère intention
Vayssière; J Gynecol Obstet Biol reprod 2002
Tocolyse: même efficacité que pour les grossesses singleton
Particularités : corticothérapie: moins efficace que dans les grossesses
singletonTIU en niveau III : beaucoup plus bénéfique pour les
nouveaux-nés qu’ en post-natal Inhibiteurs calciques et antagonistes de l’ ocytocine en
1ère intention
Vayssière; J Gynecol Obstet Biol reprod 2002
Grossesses gémellaires: cas particulierGrossesses gémellaires: cas particulier Quelques cas de maintien in utéro de J2 dans la
littérature CAT au cas par cas Quand J1 nait avant 26 SA, on peut proposer:
CerclageTocolyse (Tractocile)Antibiothérapie
On peut ainsi retarder la naissance de J2 de 15 à 30 jours en moyenne
Quelques cas de maintien in utéro de J2 dans la littérature
CAT au cas par cas Quand J1 nait avant 26 SA, on peut proposer:
CerclageTocolyse (Tractocile)Antibiothérapie
On peut ainsi retarder la naissance de J2 de 15 à 30 jours en moyenne
AINS et hydramniosAINS et hydramnios
Action tocolytique démontrée supérieure aux autres agents tocolytiques mais effets II +++
Hydramnios chronique symptomatique = indication potentielle de l’ Indométacine:
IdiopathiqueDiabète gestationnelGrossesse gémellaire
Mécanisme: diminution de la diurèse fœtale à l’ origine de l’ excès de LA
Action tocolytique démontrée supérieure aux autres agents tocolytiques mais effets II +++
Hydramnios chronique symptomatique = indication potentielle de l’ Indométacine:
IdiopathiqueDiabète gestationnelGrossesse gémellaire
Mécanisme: diminution de la diurèse fœtale à l’ origine de l’ excès de LA
Indométacine et hydramniosIndométacine et hydramnios Cabrol et al. (Eur J Obstet Gynecol 1995)
Étude rétrospective - 22 patientes - 3mg/kg/j indométacine Efficacité en terme de diminution de la quantité de LA Efficacité en terme de prolongation de la grossesse
MAIS: Effets II maternels: troubles digestifs, vertiges, TS, IRA Effets II fœtaux: fermeture prématurée du canal artériel
artériel ,diurèse fœtale, IR oligoanurique,hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante
Nécessité d’ une surveillance stricte +++
Cabrol et al. (Eur J Obstet Gynecol 1995) Étude rétrospective - 22 patientes - 3mg/kg/j indométacine Efficacité en terme de diminution de la quantité de LA Efficacité en terme de prolongation de la grossesse
MAIS: Effets II maternels: troubles digestifs, vertiges, TS, IRA Effets II fœtaux: fermeture prématurée du canal artériel
artériel ,diurèse fœtale, IR oligoanurique,hémorragie intraventriculaire, entérocolite nécrosante
Nécessité d’ une surveillance stricte +++
Indométacine en pratiqueIndométacine en pratique
Indocid 150-200 mg/24h po ou suppos Arrêt à 35 SA au plus tard CI fœtales: oligoamnios, anamnios, RPM
Surveillance:Maternelle: tolérence,HU, circonférence
abdominale, fonction rénaleFœtale: Echo (LA), canal artériel, diurèse fœtale
Indocid 150-200 mg/24h po ou suppos Arrêt à 35 SA au plus tard CI fœtales: oligoamnios, anamnios, RPM
Surveillance:Maternelle: tolérence,HU, circonférence
abdominale, fonction rénaleFœtale: Echo (LA), canal artériel, diurèse fœtale
Qu’en est-il de la progestérone ?Qu’en est-il de la progestérone ? 1990: pas de réelle efficacité démontrée dans la
prévention de la MAP et pas de bénéfice néonatal : Abandon progressif de la prescription de progestérone
2 essais en 2003 randomisés en double aveugle contre placebo: intérêt de la progestérone en prévention des récidives de prématurité ou de FCS tardive et non comme tocolytique (Carbonne J Gynecol Obstet biol repro)
1990: pas de réelle efficacité démontrée dans la
prévention de la MAP et pas de bénéfice néonatal : Abandon progressif de la prescription de progestérone
2 essais en 2003 randomisés en double aveugle contre placebo: intérêt de la progestérone en prévention des récidives de prématurité ou de FCS tardive et non comme tocolytique (Carbonne J Gynecol Obstet biol repro)
Progestérone retardProgestérone retard
Meis et al.2003 N Engl:
ATCD d’ AP entre 20 et 36+6 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone : 1 injection/IM
par semaine Resultats:
Diminution du risque d ‘AP de 44%Amélioration de l’ état du nouveau-né
Meis et al.2003 N Engl:
ATCD d’ AP entre 20 et 36+6 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone : 1 injection/IM
par semaine Resultats:
Diminution du risque d ‘AP de 44%Amélioration de l’ état du nouveau-né
Progestérone retardProgestérone retard
ATCD d’ accouchement prématuré ou de FCS tardive
Avant installation d’ une MAP A débuter entre 16 et 20 SA jusqu’à 36 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone: 250 mg/sem IM Surveillance mensuelle: prurit, ASAT-ALAT, bili +/-
acides biliaires totaux
ATCD d’ accouchement prématuré ou de FCS tardive
Avant installation d’ une MAP A débuter entre 16 et 20 SA jusqu’à 36 SA 17 alpha-hydroxyprogestérone: 250 mg/sem IM Surveillance mensuelle: prurit, ASAT-ALAT, bili +/-
acides biliaires totaux
CONCLUSIONCONCLUSION
Tocolyse: De 25 SA + 6j à 34 SA Même à dilatation avancée 48 h et pas de traitement prolongé OUI dans RPM et placenta praevia
hémorragique mais on attend les résultats de TOCOPREMA et PEPADAL
Tocolyse: De 25 SA + 6j à 34 SA Même à dilatation avancée 48 h et pas de traitement prolongé OUI dans RPM et placenta praevia
hémorragique mais on attend les résultats de TOCOPREMA et PEPADAL
