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Revue du rhumatisme 79 (2012) 312–316

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

rticle original

olérance du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde : expérienceonocentrique du suivi au long cours des concentrations sériques de

ammaglobulines et de la survenue d’infection

nne Isvya, Marine Meuniera, Gobeaux-Chenevier Camilleb, Emilie Maurya, Julien Wipffa,hantal Job-Deslandrea, André Kahana, Yannick Allanorea,∗,c

Service de rhumatologie A, université Paris Descartes, hôpital Cochin, AP–HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, FranceDepartment of Biochemistry, université Paris Descartes, hôpital Cochin, AP–HP, 75014 Paris, FranceInserm U1016, institut Cochin, université Paris Descartes, 75014 Paris, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 13 septembre 2011isponible sur Internet le 29 décembre011

ots clés :iothérapieituximabolyarthrite rhumatoïdeD20

nfections

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Objectif. – Le rituximab (RTX) semble bien toléré au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il a toutefoisété montré un impact sur le profil des gammaglobulines pouvant modifier le risque infectieux. Déterminerl’impact sur les concentrations de gammaglobulines et le risque infectieux de l’utilisation en pratiquecourante du RTX dans la PR.Méthodes. – Série prospective monocentrique de 65 patients atteints de PR réfractaire (âge médian 59 ans[26–83]). Les patients ont rec u 1 g de RTX renouvelé à 15 jours d’intervalle, puis un re-traitement par 1 gaprès un intervalle minimum de six mois, défini selon la réponse après le premier cycle. Des dosages degammaglobulines étaient effectués avant chaque perfusion.Résultats. – La dose médiane de RTX administrée a été de 4 g (1–16), le délai moyen de re-traitement de huitmois (6–16). Le RTX a permis une amélioration significative du score d’activité DAS28. La concentration degammaglobulines a baissé significativement entre la première et la dernière cure de RTX (11,6 g/L (5–26)

versus 8,2 g/L (3–20) ; delta = 2,6, p < 0,05). La baisse était plus importante chez les 24 patients ayant rec uau total plus de 5 g en comparaison des 41 ayant rec u moins de 5 g (delta = 4 versus 2,7 ; p < 0,05). Troispatients ont développé une infection sévère sans différence entre ces deux groupes.Conclusion. – Ces résultats obtenus en pratique courante confortent la bonne tolérance clinique du RTXdans la PR, mais également une tendance à une baisse des gammaglobulines avec une influence de ladose cumulée.

ançai

© 2011 Société Fr

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un rhumatisme inflamma-oire chronique dont l’évolution et la sévérité ont été transforméesepuis l’avènement des biothérapies. La physiopathologie deette maladie est complexe, mais il semble que des antigènesxogènes et endogènes soient impliqués dans une cascade deéponse auto-immune intra-articulaire chez des sujets prédispo-és génétiquement [1]. De nombreuses populations cellulaires sontmpliquées dans le processus inflammatoire de la PR mais il existees arguments forts pour un rôle important des lymphocytes B dans

a physiopathologie de la maladie [1–3].Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal anti-

D20 chimérique obtenu par génie génétique capable d’induire une

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2011.12.004).∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : yannick.allanore@cch.aphp.fr (Y. Allanore).

169-8330/$ – see front matter © 2011 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsoi:10.1016/j.rhum.2011.09.001

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

diminution sélective du nombre de lymphocytes B. Il a initialementprouvé son efficacité dans différentes maladies hématologiques etest devenu un traitement majeur des lymphomes B non Hodgki-niens [4]. Il a par la suite été développé dans différentes maladiesauto-immunes dont la PR dans laquelle il a démontré sa capacitéà réduire les symptômes et dégâts articulaires [5]. Son efficacitéa été prouvée dans la PR active, seul ou en association avec leméthotrexate (MTX) ou le cyclophosphamide avec une améliora-tion significative des symptômes aux semaines 24 et 48 après descures de deux perfusions [6–8]. Le RTX a rec u l’autorisation de misesur le marché en 2006 pour le traitement de la PR active, après échecou contre-indication à au moins un agent anti-TNF alpha.

Sa tolérance semble satisfaisante à moyen terme même encas d’antécédent d’infections graves ou récidivantes [9] avec une

déplétion lymphocytaire qui persiste entre deux et six moisaprès l’administration, bien tolérée et généralement réversible en12 mois. Sur le long terme, il pourrait entraîner toutefois une immu-nodépression par l’intermédiaire d’une hypogammaglobulinémie

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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A. Isvy et al. / Revue du rh

8,10–12] ou par d’autres mécanismes beaucoup plus rares commene neutropénie [13].

Les données de méta-analyses [14,15] ont montré un accrois-ement du risque d’infection sévère pour les patients atteints deR traités par agent anti-TNF alpha de 1,5 à 2,5 fois par rapport àeux traités par disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD).our le RTX, une fréquence d’infection sévère entre 1,9 et 5,9 pour00 patients-année a été rapporté dans les essais randomisésontrôlés jusqu’à 24 mois [8,16–18]. Ces infections concernent plusréquemment les voies broncho-pulmonaires, puis la peau, les tis-us mous et les voies urinaires. La méta-analyse de Kelesidis et al.19] a montré une meilleure tolérance du RTX lorsqu’il est utiliséans le traitement des maladies auto-immunes que dans celui du

ymphome ; elle n’a pas montré d’augmentation significative duisque d’infection sévère sous RTX.

Dans l’étude prospective multicentrique de l’observatoire enoins courants [7] portant sur 1303 patients suivis 14 mois enoyenne, il existait une fréquence d’infections sévères de cinq pour

00 patients-année. Il est important de noter que le seul facteurrédictif d’infection était une hypogammaglobulinémie profondeinférieure à 6 g/L) à l’initiation du traitement. Afin de mieux suivrees patients à risque d’infection sévère, il est conseillé de surveillere près la concentration des gammaglobulines avant et en course traitement et d’identifier les facteurs de risque des patients trai-és [7,19]. Cependant, il existe peu d’études de suivi sur le longerme dans la PR. L’équipe de vanVollenhoven et al. [20] a étudié laolérance de 2578 patients inclus dans neuf essais thérapeutiquesu RTX dans la PR, traités par au moins un cycle contre placebouis suivis en ouvert. Ainsi, 720 patients ont été suivis plus de troisns et 97 plus de cinq ans. Au total, 133 patients ont rec u cinq oulus cures de RTX. La tolérance globale était similaire à celle duroupe placebo et la fréquence d’effets indésirables sévères stablesans le temps au fur et à mesure des retraitements. La fréquence’infections sévères était de 4,35 événements/100 patients-années4,29 sous placebo). Les infections les plus fréquentes étaient pul-

onaires. La concentration médiane de gammaglobulines durant leuivi était supérieure à la normale. Cinq pour cent des patients ontéveloppé une hypogammaglobulinémie (concentration des gam-aglobulines inférieure à 8 g/L). Ces patients ne développaient pas

lus d’infection et l’hypogammaglobulinémie n’était pas un facteurrédictif d’infection sévère.

Afin d’évaluer la fréquence et les conséquences éventuelles desypogammaglobulinémies ainsi que la tolérance clinique à moyent long terme de perfusions répétées de RTX administrées en soinsourants, nous avons conduit une étude monocentrique prospec-ive chez les patients atteints de PR.

. Méthodes

Cette étude à été effectuée dans le service de rhumatologie Ae l’hôpital Cochin à Paris. Les malades ont été inclus consécutive-ent ; tous avaient une PR répondant aux critères de classification

e l’American College of Rheumatology (ACR), réfractaire aux trai-ements de fond usuels, traités ou non par corticothérapie oralet/ou anti-inflammatoires. Ils ont été traités par RTX entre 2005 et010, en première ou en deuxième intention (après échec, into-

érance ou contre-indication à un traitement par agent anti-TNFlpha). Ce travail prospectif s’intègre dans les soins courants admi-istrés à des patients traités par un produit dans le cadre d’uneutorisation de mise sur le marché.

À l’initiation du traitement, les patients recevaient 2 g de RTX en

eux perfusions d’un gramme à 15 jours d’intervalle. Les injectionstaient précédées d’un bolus de méthyl-prednisolone de 100 mgour favoriser la tolérance immédiate comme recommandé [18]. Le

re-traitement » par une perfusion unique de 1 g était réalisé après

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un intervalle minimum de six mois. La réponse clinique laissée àl’appréciation du clinicien déterminait ce délai de re-traitement.

Les malades étaient réévalués cliniquement et biologiquementquatre mois après le premier cycle ; en l’absence d’efficacité avecpersistance d’une activité forte de la maladie (Disease activity score[DAS28] supérieur à 5,1), le malade était considéré comme non-répondeur et le traitement arrêté. En cas d’efficacité à quatre mois,le suivi clinico-biologique était poursuivi, et la réapparition dessymptômes articulaires définissait l’intervalle de réponse, qui étaitalors défini pour le « re-traitement » systématique ultérieur par uneperfusion unique de 1 g.

Les patients ont été suivis de manière prospective pendant cinqans de 2005 à 2010. Le suivi clinique a porté sur la recherched’une infection sévère pendant l’inter-cure, définie par la nécessitéd’une hospitalisation et/ou d’une antibiothérapie intraveineuse.Une électrophorèse des protéines sériques (EPS), réalisée surCapillarys® (Beckman) selon une méthode automatisée de sépa-ration en capillaire, était faite avant le début du traitement, puisavant chaque perfusion. Cette EPS a permis d’obtenir une esti-mation de la concentration sérique des gammaglobulines par lamesure de l’aire sous la courbe de la zone des gammaglobulines.Les concentrations de gammaglobulines à l’initiation du traitementet la dernière valeur disponible après la dernière perfusion ont étéprises en compte pour ce travail. Le « delta » de gammaglobulines aété défini par la différence entre la concentration médiane de gam-maglobulines avant traitement et à la fin de traitement par RTX(après la dernière cure). Les dosages des facteurs rhumatoïdes et desanticorps anti-CCP étaient effectuées à l’initiation du traitement.Pour évaluer l’efficacité du RTX, le DAS28 était mesuré avant la pre-mière injection et lors du suivi standardisé avant chaque nouvelleperfusion.

2. Analyse statistique

Le logiciel Graph Pad Prism (version 5,0a) a été utilisé pourles analyses statistiques. Les variables continues sont rapportéesen médiane avec le minimum et le maximum. Les variables caté-gorielles sont rapportées en nombre absolu ou pourcentage. Letest de Mann-Whitney a été employé pour évaluer les différencesentre groupes pour les variables quantitatives et le test Exact deFischer pour la comparaison des variables qualitatives. Pour toutesles analyses, une valeur de p bidirectionnelle inférieur à 0,05 étaitconsidérée comme significative.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques générales de la population

Dans cette étude, 65 malades consécutifs ont été inclus. Lescaractéristiques des patients sont résumées dans le Tableau 1.Concernant le traitement associé au RTX : 45 patients (69 %) rece-vaient du MTX, sept (11 %) patients du léflunomide, quatre (6,1 %)patients de l’azathioprine. À l’initiation du traitement, 75 % despatients avaient rec u un ou plusieurs agents anti-TNF alpha (inflixi-mab, adalimumab ou etanercept), alors que 25 % ont rec u le RTX enpremière intention (en raison d’une contre-indication absolue ourelative aux médicaments anti-TNF alpha). Afin d’évaluer l’effet àplus long terme et de rechercher l’effet d’une dose cumulée, lesmalades ayant rec u 5 g ou plus de RTX ont été sélectionnés pourune analyse en sous-groupe de la tolérance clinique et biologique.

3.2. Suivi et efficacité et tolérance clinique

Le suivi médian des patients a été de 30 mois (extrêmes, 1–140)et le délai médian de « re-traitement » de huit mois [6–16 mois].

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Tableau 1Caractéristiques des patients.

Groupe complet Dose RTX > 5 g Dose RTX < 5 g(n = 65) (n = 24) (n = 41)

Âge (médiane, années) 59 [26–83] 54 [29–81] 61 [29–83]Sexe : H/F (n) 4/61 1/23 3/38Durée évolution PR (médiane, années) 14 [1–51] 13 [5–28] 16 [1–51]Facteurs rhumatoïdes/anticorps anti-CCP2 (Elisa) : % positifs 74/85 71/75 81/88DAS28 initial, médiane 5,6 [2,0–8,9] 5,8 [2,0–8,4] 5,3 [2,4–8,9]CRP initiale (mg/L), médiane 15 [1–292] 21 [1–292] 13 [1–204]Méthotrexate en association (%) 69 83 59Rituximab : biothérapie en 1er intention (%) 25 21 26Concentration en gammaglobulines initiale (g/L), médiane 11,6 [5,3–26,0] 9,7 [6,1–23,0] 10,7 [5,3–26,0]

RTX : rituximab ; PR : polyarthrite rhumatoïde ; DAS : disease activity score.

Tableau 2Évolution clinique et biologique en fonction de la dose de rituximab rec ue.

Tous patients Dose RTX > 5 g Dose RTX < 5 g p(n = 65) (n = 24) (n = 41)

Dose rituximab, médiane 4 [1–15] 7 [5–16] 2 [1–4] < ,0,05Délais de re-traitement, (mois) 8 [6–16] 8 [6–15] 8 [6–16] nsDAS28 final 3,3 [1,2–6,8] 3,5 [1,2–6,4] 3,4 [1,5–6,8] nsGammaglobulines final (g/L) 8, 2[3,4–20,3] 8,3 [4,5–20,3] 8,3 [3,4–15,6] ns� gammaglobulines (g/L) 2,6 4 2,7 < ,0,05Hypogammaglobulinémie inférieure à 8 g/L/inférieure à 6 g/L (%) 38/19 35/17 40/20 nsFréquence d’infections sévères (%, pour 100 patients-année) 4,6 (1,8) 8,3 (3,3) 2,4 (0,9) ns

RTX : rituximab ; DAS : disease activity score ; � (delta) en gammaglobulines : il a été défini par la différence entre la concentration médiane de gammaglobulines avantt

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de la proportion de patients ayant une hypogammaglobulinémieentre la première et la dernière cure. Deux des trois patients de

raitement et à la fin de traitement par rituximab (après la dernière cure).

a dose médiane de RTX rec ue a été de 4 g [1–17]. Deux patients’ont rec u qu’une injection d’un gramme avec interruption du trai-ement pour intolérance immédiate. Dix-neuf patients (29 %) ontec u une première cure de deux injections, soit 2 g au total et n’ontas été retraités en raison d’une inefficacité sur la PR. Quarante-uatre patients, soit 68 %, ont rec u deux ou plusieurs cures avecne efficacité du traitement et parmi eux, 24 ont rec u 5 g ou plusu cours de l’étude.

Avec le traitement par RTX, il a été observé une améliorationignificative de l’activité de la maladie avec une diminution duAS28 de 2,3 : DAS28 médian à 5,6 [2–8,9] avant la première cureersus 3,3 [1,2–6,8] après la dernière cure (p < 0,0001) (Tableau 2).rois patients (4,6 %) (1,8 pour 100 patients-année) ont développéne infection sévère ayant nécessité une hospitalisation ou unentibiothérapie intraveineuse (Tableau 2). Dans ces trois cas, il’agissait d’une pneumopathie sévère à germe communautaire nonypoxémiante ayant nécessité une hospitalisation et une antibio-hérapie intraveineuse avec une guérison sans séquelles en huitours.

.3. Évolution de la concentration des gammaglobulines et liensvec le risque infectieux

À l’initiation du traitement, la concentration médiane deammaglobulines était de 11,6 g/L [5,3–26,0], 17 % des patientsvaient une hypogammaglobulinémie (inférieure à 8 g/L) dont deuxatients avec une hypogammaglobulinémie inférieure à 6 g/L. Auours du suivi, une diminution significative de la concentration deammaglobulines a été observée entre la première et la dernièreure (11,6 g/L [5,3–26,0] versus 8,2 g/L [3,0–20,0], soit un delta de,6 g/L, p < 0,05) (Tableau 2, Fig. 1). Lors du dernier recueil, 38 %es patients présentaient une hypogammaglobulinémie (inférieure

8 g/L) avec une augmentation significative de la proportion deatients ayant une hypogammaglobulinémie entre la première et laernière cure (17 % des patients initialement versus 38 % après RTX,

= 0,01) et 21 % une hypogammaglobulinémie inférieure à 6 g/L (3 %

des patients initialement versus 19 % après RTX, p = 0,01). Il n’y a paseu d’interruption de traitement pour hypogammaglobulinémie.

Les patients du groupe ayant rec u plus de 5 g de RTX avaientune concentration de gammaglobulines qui a chuté en moyennede 4 g/L entre la première et la dernière perfusion. Cette dimi-nution est significativement plus importante que celle du groupeayant rec u moins de 5 g de RTX au cours de l’étude (4,0 g/L ver-sus 2,5 g/L ; p < 0,05). Lors du dernier recueil, 35 % présentaientune hypogammaglobulinémie inférieure à 8 g/L et 22 % une hypo-gammaglobulinémie inférieure à 6 g/L sans différence significative

Fig. 1. Comparaison de la concentration de gammaglobulinémies entre avant etaprès rituximab (RTX), chez tous les patients confondus, dans le groupe ayant rec umoins de 5 g de rituximab et dans le groupe ayant rec u plus de 5 g.

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’étude ayant débuté une infection sévère appartenaient à ce groupep = 0,5).

. Discussion

Les lymphocytes B sont impliqués dans la cascade immunitaire,es phénomènes inflammatoires et la production d’auto anticorpsu cours des connectivites. Le RTX notamment grâce à son activiténti-lymphocytes B est une molécule intéressante pour limiter ceshénomènes. Il a montré dans le traitement de la PR une efficacité

la fois symptomatique et structurale. Cependant, sa tolérance àong terme reste encore mal connue [21,22]. À notre connaissance,l s’agit d’une des plus longues études de suivi de patients traitésar RTX au cours de la PR avec un suivi médian de 30 mois. Lesonnées de la pratique quotidienne sont importantes pour confir-er les résultats des essais pivots qui semblent parfois limités pour

révoir l’efficacité thérapeutique en pratique courante [23].Les caractéristiques de nos patients à l’inclusion étaient compa-

ables aux autres études observationnelles [16,18–20]. Nous avonsbservé sur 30 mois de suivi en moyenne, une fréquence d’infectionévère de 4,6 %, Edwards et al. [3] ont retrouvé 3,3 % d’infectionsévères dans le groupe RTX à la 24e semaine et Gottenberg et al.7] en 2010 relevait 5 % d’infections en 12 mois. Parmi les facteurse risque d’infections sévères sous RTX identifiés dans cette der-ière étude, figurait une concentration de gammaglobulines avant

’initiation du traitement inférieur à 6 g/L. Dans notre étude, dixatients, soit 15 % des malades suivis, avaient une hypogamma-

obulinémie préexistante inférieure à 8 g/L. Ces patients n’ont paséveloppé plus fréquemment d’infections ni d’évènements plusévères au cours du suivi mais cet échantillon est de taille limitét notre objectif principal visait plutôt la tolérance biologique duTX.

Le RTX a été utilisé en première intention directement aprèschec d’un « DMARD » pour 25 % des patients. Il s’agit de patientsonsidérés comme ayant une contre-indication absolue ou relativeux agents anti-TNF : passé d’infections récidivantes ou de tuber-ulose, antécédent personnel ou familial de sclérose en plaques,ntécédent de lymphome, insuffisance cardiaque, co-existence’autres maladies auto-immunes, ce qui correspondant à un pour-entage plus faible que ce que nous avons précédemment rapportéans une autre série (40 %) [6]. Il existait une amélioration signifi-ative de l’activité de la maladie évalué par le DAS28 à l’initiation et

la fin du traitement. Ces résultats sont en accord avec les étudese phase III [3,5].

Cette étude montre une baisse significative des gammaglo-ulines sous RTX après un suivi médian de 30 mois. Cependant,lus que la durée d’exposition, nos résultats suggèrent l’intérêt derendre en compte la dose cumulée. Ainsi, nous avons montré qu’uneuil de 5 g permettait d’identifier les malades ayant la baisse la plusarquée en gammaglobulines. De plus, ce groupe tendait à déve-

opper plus fréquemment des épisodes infectieux même si notreffectif limité ne permet pas de franchir le seuil de significativitétatistique (p = 0,5). Il sera important d’analyser l’impact de la doseumulée dans les observatoires en cours.

Ces résultats posent la question du rapport bénéfice/risqueéfini selon la dose de RTX administrée. Si le schéma initial étaitasé sur deux administrations d’un gramme répétées tous les sixois, la pratique tend à diminuer les doses soit en réduisant la

uantité de produit (nous avons ici utilisé un re-traitement baséur une seule perfusion de 1 g), soit en espac ant les cures (beaucoup’études ouvertes ont suggéré un intervalle de neuf mois entre les

ures plutôt que de six mois [20,24]). Ces interrogations rejoignentes développements récents qui ont comparé des cures de deuxois 500 mg à deux fois 1000 mg à chaque cure sur une durée de2 mois [25] et qui montrent des résultats cliniques très proches

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mais peut être une moindre efficacité structurale. Il semble égale-ment que la réponse clinique puisse être corrélée à la profondeurde la déplétion lymphocytaire et que l’on pourrait diagnostiquerprécocement les patients répondeurs à des doses réduites de RTX(500 mg vs 1000 mg) [26]. L’effet de la dose cumulée de RTX surles taux d’immunoglobulines (Ig) a été déjà montré dans le suivid’études cliniques [7] avec une relation entre taux d’IgG et sur-tout d’IgM, mais aussi avec le nombre de cycles de RTX après unsuivi moyen 1,2 ± 0,8 années. Notre étude a l’avantage d’un suiviplus long malgré un effectif beaucoup plus faible. Il ne permet pasde déterminer si des cycles de 2 g au lieu de 1 g auraient provo-qué des effets différents étant donné que nos patients ont tousrec u le même schéma thérapeutique (induction de 2 g suivie de« retraitements » de 1 g). Ce point soulève des enjeux cliniques etéconomiques majeurs. Ainsi, la stratégie optimale d’administrationde RTX dans la PR n’est pas parfaitement définie et des travauxcomplémentaires devront la clarifier.

Notre étude de pratique courante a plusieurs limites ; il s’agitd’une étude monocentrique qui ne compare pas les variationsd’Ig ni la fréquence des infections observées avec celles d’ungroupe témoin. Les dosages de la concentration de gammaglobu-lines étaient effectués à l’occasion de chaque nouvelle perfusion,mais n’étaient pas standardisés sur un délai fixe après la précédenteperfusion, cela ayant pu surestimer le dosage chez les patients avecinter-cure longue ayant débuté la régénération lymphocytaire B.Par ailleurs, le dosage des Ig sériques est une mesure globale, etcette étude ne permet pas de préciser la participation spécifique desIgM, IgG, et IgA dans le risque infectieux au cours du traitement parRTX. Enfin, les comorbidités de nos patients potentiellement aggra-vantes pour le risque infectieux n’ont pas été prises en compte aucours de cette étude.

En conclusion, ces résultats qui portent sur des patients trai-tés au long cours par RTX en pratique courante confirment labonne tolérance du RTX dans la PR et l’absence de conséquencesmajeures de la lymphopénie B induite sur le plan infectieux aprèsun délai médian de 30 mois et une dose cumulée médiane de 4 g. Ilsconfirment toutefois la tendance à une baisse des gammaglobulinessous RTX en relation avec la dose cumulée de produit administré. Unsuivi au plus long cours reste nécessaire pour préciser l’évolutionet les éventuelles conséquences cliniques.

Déclaration d’intérêts

Yannick Allanore a rec u des honoraires pour participer à descongrès organisés par les laboratoires Roche. Les autres auteursn’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer.

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