Traité de chimie thérapeutique

1F E C T

Association Française des Enseignants de Chimie Thérapeutique

Traité de chimie thérapeutiqueVolume 4

ÏSTEMES

TEC & DOCLAVOISIER

11, rue LavoisierF 75384 Paris Cedex 08

Editions MédicalesInternationalesAllée de la Croix BosséeF 94234 Cachan Cedex

TABLEDES MATIÈRES

CHAPITRE 1. MEDICAMENTS DES HYPERURICEMIESET DE LA GOUTTE

D RAPPELS PHYSIO-PATHOLOGIQUES 11.1. Métabolisme des purines et de l'acide urique 1

• Origine des purines • Origine de l'acide urique • Le pool d'acideurique • Elimination de l'acide urique

1.2. Les hyperuricémies 6• Mécanismes • Classification des hyperuricémies • Manifestationscliniques • Traitement des hyperuricémies

B MÉCANISMES HYPO-URICÉMIANTS 102.1. Les uricosuriques 10

• Probénécide • Dérivés benzofuraniques • Autres médicamentsuricosuriques

2.2. Inhibiteurs de l'urico-synthèse 22• Allopurinol • La Tisopurine

2.3. ~J Les uricolytiques : l'urate-oxydase 33• Production de l'enzyme • Caractéristiques de l'enzyme • Contrôle• Données pharmacocinétiques • Propriétés pharmacologiques• Indication^ • Effets indésirables • Contre-indications • Précau-tions d'emploi • Voies d'administration - Posologie

El MÉDICAMENTS DE LA CRISE AIGUË DE GOUTTE 373.1. Colchicine 37

• Structure • Voies d'accès • Caractéristiques physico-chimiques• Contrôle • Données pharmacocinétiques • Mécanisme d'action• Indications, effets secondaires, posologie

3.2. Autres médications 48

CHAPITRE 2. MEDICAMENTS DU DIABÈTE SUCREUTILISABLES PAR VOIE ORALE

A. GÉNÉRALITÉS SUR LES DIABÈTES SUCRÉS 51

D LE DIABÈTE INSULINO-DÉPENDANT 52

B LE DIABÈTE NON INSULINO-DÉPENDANT 52

X MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

LES COMPLICATIONS DU DIABETE 543.1. Complications microvasculaires 54

• Rétinopathies • Néphropathies • Neuropathies3.2. Complications macrovasculaires 553.3. Troubles métaboliques 553.4. Complications infectieuses 56

LES TRAITEMENTS DU DIABÈTE 564.1. Mesures hygiéno-diététiques 564.2. Médicaments du diabète 56

• Médicaments du DNLD actifs par voie orale • Méthodes d'étude desmédicaments du diabète

B. SULFONYLUREES 60

HISTORIQUE 60

STRUCTURES GÉNÉRALES ET RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ 61

NOMENCLATURE 663.1. DCI 663.2. Dénominations chimiques 66

MÉTHODES GÉNÉRALES D'ACCÈS 66

CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 695.1. Caractères organoleptiques 695.2. Numéro d'enregistrement aux Chemical Abstracts formules brutes,

masses relatives et points de fusion des sulfonylurées, du méglitimideet de la glymidine 69

5.3. Solubilités-coefficients de partage-constantes de dissociation 695.4. Chiralité 705.5. Spectres ultra-violet 705.6. Spectrométrie infra-rouge 715.7. Résonance magnétique nucléaire 1H 72

• Tolbutamide • Gliclazide5.8. Résonance magnétique nucléaire du 13C 73

• Tolbutamide • Gliclazide5.9. Spectrométrie de masse 74

• Tolbutamide • Gliclazide

| CONTRÔLE : 776.1. Identification 776.2. Essai 776.3. Dosage 78

I DOSAGES DANS LES FORMES PHARMACEUTIQUESET LES LIQUIDES BIOLOGIQUES 78

TABLE DES MA TIÈRES XI

El PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 798.1. Effets pancréatiques 79

• Sites de liaison des sulfonylurées • Canaux potassiques • Compa-raisons des diverses sulfonylurées

8.2. Effets non pancréatiques 828.3. Effets vasculaires et sanguins 83

• Diminution des facteurs de risque lipidique • Amélioration des/ signes de micro-angiopathie

0 DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 849.1. Absorption 849.2. Distribution 849.3. Métabolisation 84

• Aspects qualitatifs généraux • Chlorpropamide • Tolbutamide• Glibornuride • Gliclazide • Glipizide • Glibenclamide • Gliqui-done • Tolazamide • Acétohexamide

9.4. Élimination 88

B3 PRÉSENTATIONS PHARMACEUTIQUES 88

ED EFFETS SECONDAIRES : 89

E INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 90

E UTLISATIONS THÉRAPEUTIQUES 91

C. BIGUANIDES 97

D HISTORIQUE : 97

H STRUCTURES-NOMENCLATURE 97

0 MODE D'ACCÈS 99

• CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 1004.1. Résonance 1004.2. Basicité 1014.3. Solubilités 1014.4. Spectres infra-rouge 1024.5. Spectres RMN 1H et 13C 1034.6. Spectres de masse 103

Q CONTRÔLE : 104: 5.1. Identification 104

5.2. Essai 1055.3. Dosage 105

H PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 105

D DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 106

XII MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

0 PRÉSENTATIONS PHARMACEUTIQUES 106

El EFFETS SECONDAIRES 1079.1. Acidose lactique 1079.2. Effets secondaires sévères ou irréversibles 1089.3. Effets symptomatiques 108

E INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 109

ED CONTRE-INDICATIONS 109

M UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES 10912.1. Diabète non insulino-dépendant 10912.2. Diabète insulino-dépendant 11012.3. Obésité et hyperinsulinisme 11012.4. Hyperlipoprotéinémies 110

D. INHIBITEURS DE L'ALDOSE RÉDUCTASE -| 12

D RÔLE BIOCHIMIQUE ET PATHOLOGIQUEDE L'ALDOSE RÉDUCTASE 112

H DIVERS TYPES D'INHIBITEURS DE L'ALDOSE RÉDUCTASE 1132.1. Spirohydantoïnes 114

• Sorbinil • Autres spirohydantoïnes2.2. Dérivés hétéroarylacétiques 119

• Dérivés tricycliques • Tolrestat • Structures analogues au tolrestat• Dérivés de l'acide thiazolidineacétique • Anti-inflammatoires nonstéroïdiehs et antihistaminiques

2.3. Substances d'origine naturelle 127• Flavonoïdes • Pigments végétaux • Dérivés du gossypol

E. INHIBITEURS DE L'ALPHA-GLUCOSIDASE 1 3 3

D LES ALPHA-GLUCOSIDASES 133

Q ACARBOSE . 1362.1. Structure-nomenclature 1362.2. Mode d'accès 1372.3. Caractéristiques physico-chimiques 1382.4. Propriétés pharmacologiques 138

• Études in vitro • Mécanismes chimique d'action • Activités del'acarbose in vivo • Toxicologie

2.5. Données pharmacocinétiques 1422.6. Présentations pharmaceutiques 1442.7. Effets secondaires 1442.8. Interactions médicamenteuses 144

TABLE DES MATIÈRES . XIII

2.9. Contre-indications 1442.10. Utilisations thérapeutiques 145

B MIGLITOL 1453.1. Structure - nomenclature 1463.2. Mode d'accès 1463.3. Caractéristiques physico-chimiques 147

z 3.4. Propriétés pharmacologiques 1473.5. Données pharmacocinétiques 1483.6. Essais cliniques 149

D EMIGLITATE 1494.1. Structure-nomenclature 1494.2. Caractéristiques physico-chimiques 1504.3. Propriétés pharmacologiques 1504.4. Données pharmacocinétiques 1504.5. Essais cliniques 150

E] AUTRES INHIBITEURS 150

F. MÉDICAMENTS DU DIABÈTE SUCRÉ ENCOURS D'ÉTUDE OU DE DÉVELOPPEMENT -\ 54

El PRODUITS AGISSANT SUR LA SÉCRÉTION D'INSULINE 1541.1. Thiopyranopyrimidines 1541.2. Antagonistes ot2 1541.3. Dérivés de la phénylalanine 1561.4. Insuiînbtropine 1561.5. Dérivés amidinoguanidiniques 157

B PRODUITS AMÉLIORANT LA SENSIBILITÉ À L'INSULINE 1572.1. Dérivés de la thiazolidinedione et analogues 1572.2. Dérivés perfluorés 1602.3. Halogénures de phénacylimidazolium 1602.4. Monosaccharides à fonction biguanide 1602.5. Diacides à longues chaînes 1612.6. Pyrimido[1,2-a]indoles 161

B ANTAGONISTES p3 162

• INHIBITEURS DE LA NÉOGLUCOGENÈSE 163

S ANTILIPOLYTIQUES 164

0 DÉRIVÉS DU VANADIUM 165

B AGONISTES ET ANTAGONISTES DE L'AMYLINE 1667.1. Amyline 166

XIV MÉDICAMENTS ENRELA TIONA VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

CHAPITRE 3 ÉDULCORANTS DE SYNTHÈSE

D CYCLAMATES 1751.1. Cyclamate de sodium 175

• Caractéristiques physico-chimiques • Contrôle analytique • Don-nées pharmacocinétiques • Utilisations • Effets indésirables • Toxi-cité

1.2. Cyclamate de calcium 177

B ASPARTAM 1782.1. Modes d'obtention 178

• Préparation par synthèse • Préparation par génie génétique2.2. Caractéristiques physico-chimiques 1802.3. Stabilité 1802.4. Contrôle analytique 181

• Identification • Essai • Dosage2.5. Métabolisme 1822.6. Usages 1822.7. Effets indésirables 1822.8. Toxicité 1842.9. Contre-indications 184

B SACCHARINE— 1843.1. Modes d'obtention 185

• Procédé Remsen et Fahlberg • Procédé Maumee3.2. Caractéristiques physico-chimiques 1863.3. Contrôle analytique 187

• Identification • Dosage3.4. Données pharmacocinétiques 1883.5. Utilisations 1883.6. Toxicité 189

Q ACÉSULFAME 189

4.1. Mode d'obtention 1904.2. Caractéristiques physico-chimiques (sel de K+) 1904.3. Données pharmacocinétiques 1904.4. Usages 1914.5. Toxicité 191

B ALITAME 1915.1. Mode d'obtention 1925.2. Caractéristiques physico-chimiques 1925.3. Contrôle analytique 1925.4. Données pharmacocinétiques 1935.5. Usages 193

B RELATION STRUCTURE - ACCÈS AUX RÉCEPTEURS DU GOUT 1936.1. Modèle de Shallenberger et Acree (1967) 1936.2. Modèle de Kier 1946.3. Autres modèles 196

TABLE DES MATIÈRES XV

CHAPITRE 4. LES NORMOLIPÉMIANTS

SOUS-CHAPITRE 1. Rappels sur la structureet le métabolisme deslipoprotéines et sur lesdyslipoprotéinémies 199

A. STRUCTURE DES LIPOPROTÉINES 1 9 9

B LIPOPROTÉINES 199

B APOLIPOPROTÉINES . 2002.1. Apolipoprotéine Al 2022.2. ApolipoprotéineBlOO 2022.3. Apolipoprotéine Cil 2022.4. Apolipoprotéines E 2022.5. Lipoprotéine (a) 203

B TYPES DE CLASSIFICATION DES LIPOPROTÉINES 2033.1. Selon leur comportement en ultra-centrifugation 2033.2. Selon leur contenu en apolipoprotéines 203

• Groupe LpA» Groupe Lp B

B VALEURS~NORMALES ET PATHOLOGIQUES, COMMENTAIRES 204

B. MÉTABOLISME DES LIPOPROTÉINES 205

D CHYLOMICRONS— 205

B VLDL 206

B LDL 2063.1. Récepteur des LDL 206

• Structure • Rôle • Devenir des LDL • Régulation de la synthèse durécepteur

3.2. Gène du récepteur des LDL 2073.3. Autres mécanismes 2083.4. Récepteur des LDL modifiées 209

Q HDL 209

B L p ( a ) 211

C. DYSLIPOPROTÉINÉMIES 212

B CLASSIFICATION '. 212

XVI MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

1.1. Dyslipoprotéinémies primaires 212• Hyperlipidémies fréquentes • Hyperlipidémies rares • Autresdyslipoprotéinémies :

1.2. Dyslipoprotéinémies secondaires d'origine pathologiqueou médicamenteuse. 216• Dyslipoprotéinémies secondaires d'origine pathologique • Dyslipo-

protéinémies secondaires d'origine médicamenteuse

SEUILS DE RISQUE 219

MÉTHODES DE TRAITEMENT 2213.1. Adjuvants diététiques 222

• Huiles de poissons • Hydroxypropylméthylcellulose3.2. Traitement des cas particuliers 223

• Plasmaphérèses • "By-pass" iléal • Shunt porto-cave • Transplan-tation hépatique

SOUS-CHAPITRE 2. Médicaments normolipémiants 224

A. F I B R A T E S ^ 224

B PRINCIPAUX REPRÉSENTANTS 224

B VOIES DiACCÈS 224

B CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 226

B CONTRÔLE ANALYTIQUE 2264.1. Clofibrate 226

• Caractères:J» Identification • Essai • Dosage4.2. Fénofibrate 229

• Identification • Essai et dosage4.3. Autres fibrates 231

• Ciprofibrate • Gemfibrozil

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 2325.1. Distribution 2345.2. Métabolisme, élimination 234

• Fénofibrate • Gemfibrozil

B PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET MÉCANISMESD'ACTION 235

6.1. Effets hypolipémiants 235• Diminution de la synthèse du cholestérol au stade du mévalonate• Augmentation de l'excrétion biliaire du cholestérol • Activation ducatabolisme des LDL et de leur capture par les récepteurs Apo B, E • Ré-duction de la synthèse hépatique des TG et des VLDL • Accélération dela dégradation des TG • Réduction du taux de la lipoprotéine (a)

6.2. Autres effets 236

TABLE DES MATIÈRES XVII

B INDICATIONS 237

B CONTRE-INDICATIONS 237

B MISE EN GARDE 237

E PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 238

ED INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 238

fB EFFETS SECONDAIRES : 238

EE PRÉSENTATION, POSOLOGIES 239

EH ASSOCIATIONS 239

ES CONCLUSION : 239

B. BISTfflOÉTHERS 240

El. PROBUCOL 241

D STRUCTURE 241

B MODE D'OBTENTION 241


B CONTRÔLE ANALYTIQUE 242

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 242

B USAGE THÉRAPEUTIQUE 2436.1. Propriétés pharmacologiques et mécanisme d'action 2436.2 Indications 244

, 6.3. Contre-indications 2456.4. Mise en garde 2456.5. Effets secondaires 2456.6. Présentation, posologie 245

B RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ 245

B2. TIADÉNOL 247

B CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 2471.1. Caractères physico-chimiques 2471.2. Spectre UV 247

XVIII MÉDICAMENTS EN RELATION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

1.3. Spectre IR 2471.4. Spectre de RMN 1H 2481.5. Spectre de masse 248

B CONTRÔLE ANALYTIQUE— 2492.1. Identification 2492.2. Dosage 249

• Dosage du soufre • Dosage par CGL


B USAGE THÉRAPEUTIQUE 250

B PRÉSENTATION, POSOLOGIE 251

C. INHIBITEURS DE LHMG-CoA RÉDUCTASE 251

B BREF HISTORIQUE 251

B STRUCTURE CHIMIQUE 253

B MODES D'OBTENTION 2543.1. Lovastatine 2543.2. Simvastatine 2543.3. Pravastatine 256

• CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 2564.1. Caractères physico-chimiques 2564.2. Données spectrales 256

• Spectrophotométrie UV et visible • Spectrophotométrie IR • Spec-trométrie de RMN • Spectrométrie de masse • Données cristallogra-phiques

B CONTRÔLE ANALYTIQUE 2605.1. Caractéristiques physico-chimiques 2605.2. Essai 261

• CCM • CLHP • Spectrophotométrie UV • Spectrométrie IR • Pou-voir rotatoire

5.3. Dosage 262


B MÉCANISME D'ACTION 266

B RELATIONS STRUCTURE - ACTIVITÉ 2678.1. Incidence du motif 4-hydroxylactonique 2678.2. Incidence du squelette hexahydronaphtalénique 2688.3. Incidence de la chaîne latérale fixée en 1a 270

B INDICATIONS ET POSOLOGIE 271

TABLE DES MATIÈRES XIX

M EFFETS INDÉSIRABLES 27210.1. Effets cliniques 272

• Fréquents et mineurs • Rares10.2. Effets sur les paramètres biologiques 273

D CONTRE-INDICATIONS 273

E PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 273

B INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 273

EH ASSOCIATIONS DE NORMOLIPÉMIANTS 274

EB CONCLUSION 274

ES PERSPECTIVES DANS LE DOMAINE DES INHIBITEURSDE L'HMG-CoA RÉDUCTASE 276

16.1. Molécules actives 27616.2. Voies d'accès 278

• Stratégies mises en œuvre • Acides 9,9-diaryl-3,5-dihydroxynona-6,8-diénoïques • Dalvastatine • Fluvastatine et analogues structu-raux • Dérivés phosphiniques • Synthèse totale des acides mévini-

16.3. Activité inhibitrice sur l'HMG-CoA réductase et effet inhibiteur surla biosynthèse du cholestérol 295

16.4. Relations structure-activité 295• Enchaînement 7-arylheptanoïque et hepténoïque

16.5. Activité hypolipémiante, données pharmacocinétiques 305

EB AUTRES INHIBITEURS DES ENZYMES RÉGULANTL'ABSORPTION ET LA BIOSYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL 305

17.1. Inhibiteurs de l'ACAT 306• Niveaux d'action • Molécules actives • Conclusion

17.2. Inhibiteurs de la cholestérol estérase 31317.3. Inhibiteurs de la HMG-CoA synthétase 31317.4. Inhibiteurs mixtes : 15-oxostérols 31417.5. Inhibiteurs des étapes finales de la biosynthèse du cholestérol 314

• Etapes finales de la biosynthèse du cholestérol • Inhibiteurs de lasqualène synthétase • Inhibiteurs de la squalène époxydase • Inhi-biteurs de la 2,3-oxydosqualène cyclase (OSC) • Inhibiteurs de laI4a.-déméthylase • Inhibiteurs de la 24-réductase

D. AUTRES NORMOLIPÉMIANTS 3 2 8

Dl. RÉSINES ÉCHANGEUSES D'ANIONS 328

B COLESTYRAMINE 3281.1. Structure 3281.2. Mode de préparation 3281.3. Caractéristiques physico-chimiques 328

XX MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES S YSTÈMES HORMONA UX

1.4. Contrôle analytique 329• Essai • Dosage

1.5. Sort du médicament 3301.6. Usage thérapeutique 330

• Propriétés pharmacologiques • Indications • Contre-indications• Interactions médicamenteuses

B COLESTIPOL 3312.1. Structure 3312.2. Caractères physico-chimiques et contrôle analytique 331

• Identification • Essai • Dosage2.3. Indications 332

B MCI-196 332

D2. ACIDE NICOTINIQUE 3 3 2

D STRUCTURE 332

B VOIE D'ACCÈS 333

B CARACTÈRES PHYSICO-CHIMIQUES . 333

B CONTRÔLEANALYTIQUE 333

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 3345.1. Biodisponibilité 3345.2. Métabolisme 334

B USAGE THÉRAPEUTIQUE 3356.1. Propriétés pharmacologiques 335

• Effets hypolipémiants • Autres activités6.2. Indications 3366.3. Contre-indications 3366.4. Effets indésirables 336

B ANALOGUES ET DÉRIVÉS DE L'ACIDENICOTINIQUE HYPOLIPÉMIANTS 337

D3. NÉOMYCINES 339

Dé. STÉROLS, HORMONES SEXUELLES 339

D p-SITOSTÉROL 339

B ESTROGÈNES 339

B PROGESTAGÈNES 340

Q ANABOLISANTS 340

TABLE DES MATIÈRES XXI

CHAPITRE 5. PRINCIPES DE SYNTHÈSEPEPTIDIQUE

B GÉNÉRALITÉS 349

1.1. Les acides aminés naturels 349• La glycine • Les acides aminés à chaîne hydrophobe • Les acidesaminés à chaîne latérale ionisée • Les acides aminés à chaîne laté-rale polaire

1.2. Les peptides 351

B LES GROUPES PROTECTEURS 353

2.1. Groupes protecteurs des fonctions aminés 353• Le groupe benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z) • Le groupetertiobutyloxycarbonyle (Boc) • Le groupe fluorénylméthylo-xycarbonyle (Fmoc)

2.2. Groupes protecteurs des fonctions carboxyliques 3562.3. Protection des chaînes latérales 357

• Cas de la lysine • Cas des acides aspartique et glutamique • Casde la serine, de la thrêonine et de la tyrosine • Cas de la cystéine• Cas de l'arginine • Cas de l'histidine • Cas du tryptophane

B LE COUPLAGE 363

3.1. Les esters activés 3643.2. Les anhydrides 3643.3. Les agents de couplage 365

• Le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) • Le "BOP" et les uroniums3.4. Racémisation 366

B PRINCIPALES MODIFICATIONS DES PEPTIDES 367

4.1. Modifications^ niveau des chaînes latérales 367• Incorporation de D-amino-acides • Incorporation d'acides aminésmodifiés

4.2. Modifications au niveau du squelette peptidique 367• Amino-acides N-méthylês • Liaisonspseudopeptidiques

B STRATÉGIES DE SYNTHÈSE 369

5.1. Élongation pas à pas 369• Élongation à partir de l'extrémité N-terminale • Élongation à par-tir de l'extrémité C-terminale * Synthèse sur support solide

5.2. Couplage de fragments 371

B PURIFICATION - CONTRÔLE 372

6.1. Purification 3726.2. Contrôle analytique 373

B EXEMPLES DE SYNTHÈSES INDUSTRIELLES 373

7.1. Préparation du facteur thymique sérique (FTS) 3737.2. Synthèse sur support solide d'analogues de la vasopressine 373

XXII MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

CHAPITRE 6. GÉNÉRALITÉS SUR LES STÉROÏDES.ACCÈS AUX STÉROÏDES SEXUELSET AUX CORTICOÏDES

D CLASSIFICATION CHIMIQUE ET NOMENCLATUREDES HORMONES STÉROÏDIENNES 377

1.1. Introduction 3771.2. Isoméries en série stéroïde 3781.3. Nomenclature 380

B OBTENTION DES STÉROÏDES À PARTIR DE MATIÈRESPREMIÈRES NATURELLES 380

2.1. Introduction 3802.2. Matières premières 3812.3. Dégradation de la chaîne latérale de stéroïdes naturels 381

• Cas des stérols • Cas de la diosgénine et des acides biliaires

B MODIFICATIONS AU NIVEAU DES CYCLESET INTERCONVERSIONS ! 389

3.1. Modifications des hydroxyles des acides biliaires 3893.2. Transformation du squelette androstane en squelette estrane 3913.3. Transformation du squelette androstane en squelette pregnane 392

-3.4. Transformation du squelette pregnane en squelette androstane 3963.5. Hydroxylation en 11 3963.6. Fonctionnalisation des positions 9 et 11 397

• SYNTHÈSES TOTALES DE STÉROÏDES 398

4.1. Introduction....^. 3984.2. Réactions d'annélation de type Robinson 3994.3. Cyclisations de polyènes 4014.4. Réactions de Diels-Alder 403

• Réactions bimoléculaires • Réactions de Diels-Alder intramolé-culaires

4.5. Impuretés de fabrication 4084.6. Conclusion 411

B FONCTIONNALISATION DES POSITIONS NON ACTIVÉESDES PRODUITS NATURELS STÉROÏDIENS 412

5.1. Introduction 4125.2. Travaux de Breslow 4135.3. Autres réactions radicalaires 416

B RAPPELS PHYSIOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES 4186.1. Biogénèse 4186.2. Régulation 4206.3. Mode d'action 420

TABLE DES MATIÈRES XXIII

CHAPITRE 7. ESTROGÈNES

B DÉFINITION = 423

B ESTROGÈNES NATURELS ET ANALOGUES 423

, 2.1. Structure 4232.2. Voies d'accès aux composés naturels 424

• Hémisynthèse • Synthèse totale • Obtention d'autres composés naturels2.3. Dérivés synthétiques 432

• Ethinylestradiol • Moxestrol • Promestriène • Estrogènes extraitsde l'urine de jument gravide

2.4. Caractéristiques physico-chimiques 435• Caractères • Données spectrales • Caractères chimiques

2.5. Essai 4412.6. Dosage 442

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES— 442

3.1. Estradiol 4423.2. Ethinylestradiol ; mestranol 443

B MÉCANISME D'ACTION 443

B PRINCIPALES PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES

ET PHARMACOLOGIQUES 444

5.1. Action hormonale 4445.2. Action sur les métabolismes 4445.3. Action sur l'équilibre hydro-minéral 444

"\ 5.4. Action sur l'hémostase 4445.5. Action hépatique;.. 444

B INDICATIONS, POSOLOGIES, UTILISATIONS 445

6.1. Indications chez la femme 445• Hormonothérapie substitutive • Autres utilisations

6.2. Indications chez l'homme 4456.3. Posologies 4456.4. Effets indésirables 445

• Incidents fréquents mais mineurs n'empêchant pas la poursuite dutraitement • Incidents relativement rares mais sévères devantconduire à l'interruption du traitement

6.5. Contre-indications 447• Absolues • Relatives

' 6.6. Précautions d'emploi 4486.7. Principales interactions médicamenteuses 448

B ESTROGÈNES NON STÉROÏDIENS 449

7.1. Dérivés du stilbène 4497.2. Dérivés du triphényléthylène 451

XXIV MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

CHAPITRE 8. INDUCTEURS DE L'OVULATION

D CLOMIFÈNE 4531.1. Voie d'accès 4531.2. Caractéristiques physico-chimiques 4541.3. Contrôle 456

• Identification • Essai • Dosage1.4. Données pharmacocinétiques 4561.5. Propriétés pharmacologiques 4571.6. Indications thérapeutiques 4581.7. Effets indésirables 4581.8. Contre-indications 4581.9. Utilisation et posologie 458

B GONADORÉLINE 4582.1. Structures, propriétés physico-chimiques 4592.2. Données pharmacocinétiques 4592.3. Propriétés pharmacologiques 4592.4. Indications 4592.5. Posologie 4592.6. Effets indésirables 4592.7. Mise en garde 459

B TRIPTORÉLINE 4603.1. Posologie 4603.2. Effets indésirables 4603.3. Mise en garde 460

• AUTRES AGONISTES DE LA GONADORÉLINE 460

B GONADOTROPHINES 4605.1. Hormone folliculo-stimulante, FSH 461

• Indications • Contre-indications • Effets indésirables • Mise en garde5.2. Gonadotrophine ménopausique humaine (HMG) 461

• bidications • Contre-indications • Effets indésirables • Mise en garde5.3. Gonadotrophine chorionique 462

• Indications • Contre-indications • Effets indésirables • Mise en garde

B AUTRES PRODUITS 463

B CONCLUSION 463

CHAPITRE 9. ANTI-ESTROGENES

INTRODUCTION 465

B TAMOXIFÈNE 4651.1. Structure 465

TABLE DES MA TIÈRES XXV

1.2. Voies d'accès 4661.3. Caractéristiques physico-chimiques 4671.4. Propriétés pharmacologiques 4721.5. Données pharmacocinétiques 4731.6. Indications 4731.7. Effets indésirables 4731.8. Précautions 4741.9. Contre-indications 4741.10. Interactions 474

B AUTRES COMPOSÉS 4742.1. Agissant sur les récepteurs estrogéniques 474

• De structure non stéroïde • De structure stéroïde2.2. Inhibiteurs de l'aromatase du cycle A 4752.3. Médicaments agissant sur la LH RH 476

• Triptoréline • Danazol

CHAPITRE 10. INHIBITEURS DE L'AROMATASE

B MÉCANISME D'ACTION DE L'AROMATASE 479

B INHIBITEURS DE L'AROMATASE 4832.1. Généralités 4832.2. Dérivés du glutéthimide 488

• Aminoglutéthimide • Roglétimide2.3. Formestane 491

• Mode d'obtention • Données pharmacocinétiques • Effets sur lesautres hormones

2.4. Exémestane 4932.5. Atamestane 494

• Voies d'accès • Caractéristiques physico-chimiques • Propriétéspharmacologiques

2.6. Fadrozole 4952.7. Vorozole 4952.8. MDL18962 4962.9. CGS 20267 4962.10. CGP 47645 4962.11. Autres composés 496

B CONCLUSION 498

CHAPITRE 11 . PROGESTATIFS

B INTRODUCTION 501

B PROGESTÉRONE 5012.1. Nomenclature 5012.2. Voies d'accès 502

• Procédé à partir de la diosgénine • Procédés à partir du cholestérol

XXVI MÉDICAMENTS EN RELA TIONA VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

2.3. Caractéristiques physico-chimiques 5042.4. Contrôle 504

B PROGESTATIFS DE SYNTHÈSE 5063.1. Dérivés de la progestérone 506

• Structures • Voies d'accès3.2. Dérivés de la 19-norprogestérone 511

• Structures • Voies d'accès3.3. Dérivés de la 19-nortestostérone 511

• Structures • Voies d'accès3.4. Caractéristiques physico-chimiques 5213.5. Contrôle 523

• Identification • Essai • Dosage

U DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 5244.1. Progestérone 5244.2. Dérivés de la progestérone 526

• Hydroxyprogestérone • Médroxyprogestérone • Dydrogestérone• Chlormadinone

4.3. Dérivés de type 19-norstéroïde 526• Démêgestone • Norgestrel • Norgestimate • Gestodène • Lynestre-nol • Désogestrel • Etynodiol

B PROPRIÉTÉS PHYSIO-PHARMACOLOGIQUES 5275.1. Mécanisme d'action 5275.2. Principales propriétés 528

• Action sur l'appareil génital de la femme • Effet sur les glandesmammaires • Effet antigonadotrope • Effet anti-estrogène • Effetanti-androgène • Actions métaboliques • Effet hyperthermisant

B INDICATION ET POSOLOGIE 5306.1. Insuffisance lutéale 5306.2. Manifestation d'hyperandrogénie 5316.3. Cancers génitaux 5316.4. Contraception 531

• Contraception progestative • Contraception estroprogestative• Efficacité • Contre-indications • Précautions d'emploi • Effetsindésirables • Interactions médicamenteuses

B EFFETS INDÉSIRABLES 534


B PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 535

CHAPITRE 12. ANTI-PROGESTATIFS

B INTRODUCTION 537

B MIFÉPRISTONE 5382.1. Définition 538

TABLE DES MATIÈRES XXVII

2.2. Structure 5382.3. Origine 5392.4. Voie d'accès 5402.5. Relations structure-activité 5442.6. Caractéristiques physico-chimiques 5452.7. Données pharmacocinétiques 5462.8. Propriétés pharmacologiques 5472.9. Indications 547

• Interruption volontaire de la gestation : lors de grossesse intra-utérine• Interruption de grossesse pour raisons thérapeutiques (1TG), avant ledeuxième trimestre • Induction du travail lors de grossesses inter-rompues

2.10. Contre-indications 5492.11. Effets indésirables 5492.12. Autres utilisations potentielles 550

ANALOGUES STRUCTURAUX 550

CHAPITRE 13. ANDROGENES, ANABOLISANTS

B INTRODUCTION 553

B TESTOSTÉRONE 5542.1. Dénomination 5542.2. Voie d'accès 554

• Procédé à partir de l'acétate deprastérone • Procédé à partir de laprastérone • Procédés à partir de l'androstènedione

2.3. Caractéristiques physico-chimiques 557• Physiques • Chimiques

2.4. Esters de la testostérone 559

B DÉRIVÉS DE LA TESTOSTÉRONE 5593.1. Modifications effectuées 5593.2. Structures 5603.3. Voies d'accès 5613.4. Caractéristiques physico-chimiques 563

• Méthyltestostérone • Autres composés

U DÉRIVÉS DE LA 19-NORTESTOSTÉRONE 564,4.1. Structures 5644.2. Voies d'accès 5654.3. Caractéristiques physico-chimiques 567

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 5685.1. Testostérone 5685.2. Drostanolone 5695.3. Nandrolone 5705.4. Stanozolol 570

B PROPRIÉTÉS PHYSIO-PHARMACOLOGIQUES 5706.1. Mécanisme d'action 5706.2. Principales propriétés 571

XXVIII MÉDICAMENTS EN RELATION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

B INDICATIONS ET POSOLOGIES 5717.1. Chez l'homme 5717.2. Chez la femme 572

B EFFETS INDÉSIRABLES 572


M PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 573

D UTILISATION ILLICITE DES ANABOLISANTS 573

CHAPITRE 14. LES ANTI-ANDROGÈNES

D INTRODUCTION 577

B COMPOSÉS ISSUS DES RECHERCHES SUR LES ESTROGÈNES- 5782.1. Dérivés du stilbène 578

• Structures • Voie d'accès • Caractéristiques physico-chimiques dudiéthylstilbestrol • Contrôle • Données pharmacocinétiques • Propri-étés pharmacologiques • Indications • Effets indésirables • Contre-indications • Interactions médicamenteuses

B COMPOSÉ APPARENTÉ AUX PROGESTATIFS :ACÉTATE DE CYPROTÉRONE ; 580

3.1. Structure 5803.2. Voie d'accès 5803.3. Propriétés physico-chimiques 5813.4. Données pharmacocinétiques 5823.5. Propriétés pharmacologiques 5823.6. Indications 5823.7. Effets indésirables 5823.8. Contre-indications 582

Q COMPOSÉS DE TYPE TRIFLUOROMÉTHYLANILIDE 5834.1. Structures 5834.2. Voie d'accès 5834.3. Caractéristiques physico-chimiques 583

• Flutamide • Nilutamide4.4. Données pharmacocinétiques 584

• Flutamide • Nilutamide4.5. Propriétés pharmacologiques 5844.6. Indications 5854.7. Effets indésirables 585

• Effets communs • Effets plus spécifiques du flutamide • Effets indé-sirables du nilutamide

4.8. Contre-indications 586• Flutamide • Nilutamide

TABLE DES MATIÈRES XXIX

4.9. Précautions d'emploi 586• Précautions communes • Précautions pour le nilutamide

4.10. Interactions médicamenteuses 586

PRODUIT EN DÉVELOPPEMENT 586ICI 176.334 (CASODEX)

ANALOGUES DE LA LH RH 5876.1. Structures 587

• Buséréline • Goséréline • Leuproréline • Nafaréline • Triptoréline6.2. Relations structure-activité 5896.3. Voie d'accès 5896.4. Preuve de structure et contrôle 5906.5. Données pharmacocinétiques 591

• Triptoréline • Leuproréline • Buséréline • Goséréline • Nafaréline6.6. Propriétés pharmacologiques 5926.7. Indications 5936.8. Mode d'emploi et posologie 593

• Cancer de la prostate avec métastases • Cancer du sein méta-statique • Infécondité féminine et préparation à l'induction de l'ovu-lation pour fécondation in vitro • Endométriose • Puberté précoce

6.9. Effets indésirables 595• Cancer de la prostate avec métastases • Cancer du sein méta-statique • Infécondité féminine et préparation à l'induction de l'ovu-lation pour fécondation in vitro • Endométriose

6.10. Précautions d'emploi 595• Cancer de la prostate avec métastases • Infécondité féminine et

préparation de l'induction de l'ovulation pour fécondation in vitro• Endométriose

6.11. Contre-indications 596

CONCLUSION 596

CHAPITRE 15. INHIBITEURS DE LA 50C-REDUCTASE

B INTRODUCTION 599

B INHIBITEURS COMPÉTITIFS DE LA TESTOSTÉRONE 6012.1. Finastéride 601

• Structure • Voie d'accès • Caractéristiques physico-chimiques• Données pharmacocinétiques • Propriétés pharmacologiques• Indications • Effets indésirables • Précautions d'emploi • Présen-tation

2.2. Turostéride 606• Caractéristiquesphysico-chimiques • Propriétés pharmacologiques

2.3. Autres composés 607

B INHIBITEURS NON COMPÉTITIFS 608

B CONCLUSION 608

XXX MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

CHAPITRE 16. VITAMINES D ET DÉRIVÉS

D INTRODUCTION 611

B STRUCTURE 611

B MODE D'OBTENTION 6133.1. Conversion d'un stéroïde en vitamine D 613

• Principe général • Obtention des 7-déshydrostérols ou pro-vitamines

3.2. Synthèse totale 6183.3. Obtention des vitamines hydroxylées 621

• Obtention à partir de structures stéroliques • Synthèse totale3.4. Obtention du calcipotriol 627

B CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 6284.1. Caractères 6284.2. Données spectrales 629

• Spectres UV • Spectres IR • Spectres de RMN 1H • Spectres de RMN 13C• Spectres de masse

B CONTRÔLE . 6325.1. Identification 6325.2. Essai 6325.3. Dosage 632

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 6336.1. Biosynthèse cutanée 6336.2. Absorption 6346.3. Distribution 6346.4. Métabolisme...,. 634

• Transformations principales • Autres transformations6.5. Élimination 636

B RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ 6387.1. Analogues 638

• Hydroxylation • Modification de la chaîne en 17 * Introductiond'atomes de fluor • Modification au niveau du cycle A

7.2. Antivitamines D 646• Introduction d'insaturation au niveau de la chaîne 17 • Hydro-xylation en 24 • Introduction d'un groupe alcoxyle en 2 » Modi-fication de la substitution en 10 • Introduction d'hétéroatomes dansla chaîne 17 * Autres modifications

B ACTIVITÉS BIOLOGIQUES 6508.1. Action intestinale de la 1a,25-(OH)2-D3 651

• Site d'action • Mécanisme d'action intracellulaire de la la-25-(OH)2-D3

8.2. Action de la 1a,25-(OH)2-D3 sur le tissu osseux 6528.3. Action de la 1oc,25-(OH)2-D3 sur les parathyroïdes 6538.4. Action de la 1a,25-(OH)2-D3 sur le rein 653

TABLE DES MATIÈRES XXXI

8.5. Action des vitamines D sur le muscle 6548.6. Action delà 1 a,25-(OH)2-D3 sur le système immunitaire 6548.7. Action sur le métabolisme des citrates 654

B INDICATIONS I 6549.1. Rachitisme 654

• Rachitisme commun • Rachitisme d'origine iatrogène • Rachi-tismes vitamino-résistants secondaires • Rachitisme vitamino-résistant idiopathique

9.2. Ostéomalacie 6569.3. Hypoparathyroïdies 6579.4. Ostéodystrophie rénale 6579.5. Psoriasis 658

E PRÉSENTATIONS ET POSOLOGIES 658

ED EFFETS INDÉSIRABLES 661

M CONTRE-INDICATIONS '. 66212.1. Etats d'hypercalcémie 66212.2. Hypersensibilité à la vitamine D 66212.3. Autres causes 663

EE INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES i 66313.1. Par effet hypocalcémiant (antagonistes de la vitamine D) 66313.2. Par effet hypercalcémiant (potentialisateurs de la vitamine D) 663

CHAPITRE 17. MÉDICAMENTS DU MÉTABOLISMEPHOSPHOCALCIQUE

RAPPEL PHYSIOLOGIQUE 669

MÉDICAMENTS CORRECTEURS

DU MÉTABOLISME PHOSPHOCALCIQUE 670

A. CALCITONINE 670

D HISTORIQUE 670

B ORIGINE BIOLOGIQUE 670

B NOMENCLATURE 670

B STRUCTURE 671

B RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ 672

XXXII MÉDICAMENTS EN RELATION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

B MODE D'OBTENTION DES CALCITONINES

UTILISÉES EN THÉRAPEUTIQUE 673

6.1. Calcitonine extractive de porc 6736.2. Calcitonines synthétiques de saumon et humaine 673


B CONTRÔLE ANALYTIQUE 675

8.1. Calcitonine synthétique de saumon 675• Identification • Essai • Titrage biologique

8.2. Calcitonine synthétique humaine 676

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES ET MÉTABOLISME 676

9.1. Pharmacocinétique 676• Calcitonnw de saumon • Calcitonifte humaine • Calcitonine de porc

9.2. Métabolisme 677

M PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET MÉCANISME D'ACTION 677

10.1. Cibles et activité pharmacologique 677• Os • Rein • Tube digestif • Système nerveux

10.2. Mécanisme d'action 678

ED ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE 678

11.1. Indications 678• Ostéoporose • Maladie de Paget • Hypercalcémies • Algoneuro-dystrophies • Indications diverses

11.2. Formes d'administration et posologies 680

Ei EFFETS INDÉSIRABLES - PRÉCAUTIONS D'EMPLOI -

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 681

12.1. Conclusion....:....: 681

B. DIPHOSPHONATES 6 8 2

D GENÈSE 682

B STRUCTURE 683

B PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 683

3.1. Le tissu osseux 6833.2. Les tissus mous 6843.3. Le cartilage 6843.4. Le métabolisme de la vitamine D 6843.5. L'équilibre humoral phosphocalcique 684

El RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ 684

H MÉCANISME D'ACTION 685

TABLE DES MATIÈRES XXXIII

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES ET MÉTABOLISME 685

B ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE 6857.1. Indications 685

• Maladie de Paget • Ostéoporoses • Hypercalcémies tumorales• Hyperparathyroïdies

7.2. Formes d'administration et posologie 687/ 7.3. Effets indésirables et contre-indications 687

7.4. Interactions médicamenteuses 687

Dl. ÉTIDRONATE DE SODIUM 6 8 7



B CONTRÔLE ANALYTIQUE 6893.1. Identification 6893.2. Essais spécifiques de la pureté 6893.3. Dosage 689


B PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 690

B ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE 690

D2. CLODRONATE DE SODIUM 6 9 0

D3. PAMIDRONATE DE SODIUM 6 9 1

Dé. TILUDRONATE DE SODIUM 6 9 2

CONCLUSION : 692

C. PARATHORMONE 6 9 3

B INTRODUCTION— 693

B STRUCTURE 694


B ACTIVITÉ THÉRAPEUTIQUE 695

CONCLUSION 695

XXXIV MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

CHAPITRE 18. LES MÉDICAMENTS DESDYSFONCTIONNEMENTSTHYROÏDIENS

B INTRODUCTION 697

B RAPPELS PHYSIOLOGIQUES 6972.1. La glande thyroïde 6972.2. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes 698

• Origine de l'iode • Thyroglobuline • Peroxydase thyroïdienne• Formation des hormones thyroïdiennes • Contrôle de l'hormono-génèsepar la TSH

B LES HORMONES THYROÏDIENNES . 7063.1. Structure et nomenclature 7063.2. Mode d'obtention 7073.3. Caractéristiques physico-chimiques 710

• Caractères • Données spectrales3.4. Contrôle analytique 712

• Identification • Essai • Dosage3.5. Données pharmacocinétiques 7133.6. Propriétés pharmacologiques 7153.7. Mécanisme d'action 7173.8. Indications thérapeutiques et posologies 717

• Hypofonctionnement thyroïdien • Freinage de la sécrétion de la TSH3.9. Présentations 7183.10. Effets indésirables 7193.11. Surveillance des traitements 7193.12. Contre-indications 7193.13. Précautions d'emplois 7193.14. Interactions médicamenteuses 719

B LES ANTITHYROÏDIENS DE SYNTHÈSE 7204.1. Principaux représentants, structure 7204.2. Mode d'obtention 721

• Dérivés du l'imidazole-2-thiol • Synthèse des dérivés du thiouracile4.3. Caractéristiques physico-chimiques 723

• Tautométrie thiocarbonyle-ènethiol • Caractères physico-chimiques • Données spectrales • Structure cristalline

4.4. Contrôle analytique 731• Carbimazole • Propylthiouracile

4.5. Données pharmacocinétiques 7324.6. Mécanisme d'action 733

• Action sur la peroxydase thyroïdienne • Action sur l'iodemoléculaire • Action sur les désiodases • Autres effets

4.7. Indications et posologie 733• Utilisation des ATS seuls • Utilisation en complément d'untraitement chirurgical

4.8. Présentations 7344.9. Effets indésirables 734

TABLE DES MATIÈRES XXXV

4.10. Contre-indications 7354.11. Interactions médicamenteuses 735

LA PROTIRÉLINE 7355.1. Structure et présentation pharmaceutique 7365.2. Voies d'accès 7365.3. Caractéristiques physico-chimiques 7375.4. Contrôle analytique 737

• Identification • Essai • Dosage5.5. Données pharmacocinétiques 7375.6. Propriétés pharmacologiques 7385.7. Indications 7385.8. Effets indésirables - Toxicité 7385.9. Contre-indication 7385.10. Perspectives 739

LE TIRATRICOL (TRIAC) 739

6.1. Structure et présentation pharmaceutique 7396.2. Caractéristiques physico-chimiques 7396.3. Contrôle analytique 7406.4. Données pharmacocinétiques 7416.5. Propriétés pharmacologiques 7416.6. Indications et posologies 7416.7. Effets indésirables 7416.8. Contre-indications 7416.9. Précautions d'emploi 7426.10 Interactions médicamenteuses 742

CHAPITRE 19 LA VITAMINE A ET LES RETINOÏDES

INTRODUCTION _ ^ 745

A. VITAMINE A 7 4 6

D STRUCTURE ET NOMENCLATURE 7461.1. Vitamine A 7461.2. Rétinoïdes 749

B VOIES D'ACCÈS 7502.1. Matières premières 7522.2. Principes généraux des synthèses 753

• Stratégie Hoffmann — La Roche (Isler) • Stratégie BASF (Inhoffen etPommer) • Stratégie Rhône-Poulenc Qulia)

B CARACTÉRISTIQUES PHYSICO-CHIMIQUES 7583.1. Propriétés physiques 758

• Caractères • Spectres ultra-violet • Spectres infra-rouge • SpectresRMN1 H • Spectres de masse

3.2. Propriétés chimiques 764• Liées au systèmepolyénique • Liées à l'alcool allylique

XXXVI MÉDICAMENTS EN RELATION AVEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

B CONTRÔLE ANALYTIQUE 7664.1. Identification 767

• Spectrophotométrie UV * Halochromie • Chromatographie surcouche mince

4.2. Essai 7674.3. Dosage 768

• Esters du rétinol • Rêtinol dans les liquides biologiques (plasma,sérum)

B DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES 7685.1. Absorption 7685.2. Stockage..... 7695.3. Transports sanguin et cellulaire du rétinol 7695.4. Métabolisme intracellulaire 771

• Formation de l'acide rétinoïque • Métabolites de l'acide rétinoïque• Inhibiteur du métabolisme

B ACIDE RÉTINOÏQUE ET MÉCANISMEBIOMOLÉCULAIRE D'ACTION 774

6.1. Protéines fixant l'acide rétinoïque CRABP I et II 7746.2. L'acide rétinoïque et ses récepteurs nucléaires 774

• Les récepteurs RAR et RXR: description • Liaison récepteur - ADN ;dimérisation • Distribution tissulaire des récepteurs • Régulation

B ACTIVITÉS PHYSIOLOGIQUESDE LA VITAMINE A ET DE SES DÉRIVÉS 778

7.1. Rétinal et vision 778• Rhodopsine et photoréception • Transducine et phototransduction

7.2. Vitamine A et croissance 7817.3. Vitamine A (et dérivés) et différenciation cellulaire 7817.4. Reproduction et vitamine A 782

B INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES 7838.1. Hypovitaminose et avitaminose A 7838.2. Maladies cutanées 7838.3. Rougeole 7848.4. Autres indications 784

B POSOLOGIE 7849.1. Traitement prophylactique 7849.2. Traitement curatif 785

M PRÉCAUTIONS D'EMPLOI 78510.1. Grossesse 78510.2. Allaitement 78510.3. Enfant 78510.4. Troubles de l'absorption 785

ED EFFETS INDÉSIRABLES - SURDOSAGE 78611.1. Toxicité aiguë 78611.2. Toxicité dermique 786

TABLE DES MATIÈRES XXXVII

E PRÉSENTATIONS 787

B. LES RÉTINOÏDES 7 8 8

D RÉTINOÏDES DE PREMIÈRE ET DEUXIÈME GÉNÉRATIONS 7891.1. Voies d'accès 789

• Trétinoïne et isotrêtinoïne • Etrétinate et acitrétine1.2. Caractéristiques physico-chimiques 794

• Propriétés physiques • Propriétés chimiques1.3. Contrôle analytique 803

• Identification • Essai • Dosage1.4. Données pharmacocinétiques 804

• Biodisponibilité • Liaison aux protéines plasmatiques • Méta-bolisme • Elimination • Voie percutanée

1.5. Activités biologiques des rétinoïdes 806• Effets cutanés • Effets sur la prolifération et la différenciation cel-lulaires • Effets immunomodulateurs • Effets anti-inflammatoires

1.6. Indications thérapeutiques 809• En dermatologie • En cancérologie

1.7. Effets indésirables - Précautions d'emploi 813• Lors d'une utilisation topique • Lors d'une utilisation systémique

1.8. Contre-indications 815• Lors d'un traitement local • Lors d'un traitement oral

1.9. Interactions médicamenteuses 8161.10. Présentations - Posologies 816

• Spécialités destinées à une utilisation topique • Spécialités desti-nées à une administration orale

B RÉTINOÏDES DE TROISIÈME GÉNÉRATION 817

CONCLUSION 824

INDEX 827

Documents

Traité de chimie thérapeutique