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Suivi Thérapeutique Pharmacologique
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Université Mohammed V Souissi - Rabat
Faculté de Médecine et de Pharmacie
Laboratoire de Pharmacologie et Toxicologie
Pr.Y. CHERRAH
Suivi thérapeutique pharmacologique
des médicaments
Pr. S. SERRAGUI
Objectifs du cours
1- Connaître les principes généraux du Suivi Thérapeutique
Pharmacologique
2-Comprendre les principes qui gouvernent l’individualisation
posologique à la lumière des résultats de concentration sanguine de
médicament
3-Découvrir le rôle que peut jouer le pharmacien dans le
développement du Suivi Thérapeutique Pharmacologique dans une
structure hospitalière
Plan
-Introduction
-Définition du STP
-Pour quels médicaments, le STP est utile?
-Paramètres à mesurer
-Démarche du STP
-Exemple de Guidelines de STP
-Cas clinique
-Rôles du pharmacien dans la mise en place d’une structure de STP dans un hôpital
-Conclusion
Introduction
Administrer un médicament Avoir l’effet thérapeutique
++ Facteurs
PK PD Liés au patient
*Absorption : interaction avec Pb de sensibilité Age, sexe
alimentation ou méd polymorphisme génétique Poids, Taille
*Métabolisme : induction ou inhibition Interaction au niveau cible Appartenance ethnique
enzymatique Pathologies
CytP450 (génétique)
*Elimination : insuffisance hépatique
insuffisance rénale
Introduction
►Un constat pratique :
●Une même dose de médicament, administrée à différents
patients, ne conduit pas au même résultat.
● Une même dose correspondent différentes concentrations et
différents effets
►Comment déterminer la dose permettant d’obtenir un effet ou une
concentration préalablement choisie, pour un patient donné?
Introduction
Rationalisation de l'usage des médicaments en individualisant la
posologie ⇒ Optimisation :
⇒ SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE
Taux sanguin D’UN EFFET OBJECTIVABLE
Définitions
► Suivi (monitoring) thérapeutique des concentrations de médicaments= Therapeutic drug monitoring (TDM)
► Mesure de la concentration sanguine du médicament administré à un patient, dans le but d’adapter individuellement sa posologie
► Viser la « fourchette thérapeutique »
Pour quels médicaments , le STP est utile?
La sélection des médicaments pour qui le STP est utile se fait en
fonction de :
1-Critères pharmacocinétiques
2-Critères pharmacodynamiques
3-Critères cliniques
Niveaux de recommandation
Pour quels médicaments , le STP est utile?
La sélection des médicaments pour qui le STP est utile se fait en
fonction de :
1-Critères pharmacocinétiques
2-Critères pharmacodynamiques
3-Critères cliniques
Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacocinétiques (1)
► Connaissances pharmacocinétiques adéquates sur le médicament :
Ex : phénytoine : Cinétique d’ordre zéro
Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacocinétiques (2)
► Cinétique présentant de grands écarts interindividuelles
► Faible variabilité intra-individuelle de la disposition du médicament
Pour quels médicaments , le STP est utile?
La sélection des médicaments pour qui le STP est utile se fait en
fonction de :
1-Critères pharmacocinétiques
2-Critères pharmacodynamiques
3-Critères cliniques
Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacodynamiques (1)
► Zone thérapeutique étroit :
Ex de médicaments à marge thérapeutique étroite : Antiépileptiques :
●Phénobarbital
● Acide valproique
● Carbamazépine
● Phénytoine
Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacodynamiques (2)
► Efficacité concentration – dépendante : AMINOSIDES
● Objectif : Cmax la plus élevée (bactéricidie)
● Atteinte de la clairance rénale : espacer les prises au lieu de
diminuer la dose
Pour quels médicaments , le STP est utile?Critères Pharmacodynamiques (3)
► Efficacité temps – dépendante : BETA-LACTAMINES
● Objectif : Maintenir Cmin au dessus de la CMI
► Effets réversibles en cas d’adaptation posologique
Pour quels médicaments , le STP est utile?
La sélection des médicaments pour qui le STP est utile se fait en
fonction de :
1-Critères pharmacocinétiques
2-Critères pharmacodynamiques
3-Critères cliniques
Pour quels médicaments, le STP est utile?
Critères cliniques
► Etat clinique insatisfaisant :
● Echec thérapeutique (crises convulsives survenant malgré un traitement antiépileptique )
● Manifestations toxiques (survenue de syndromes gastro-intestinaux sous anti-inflammatoires)
► Facteurs individuels perturbant la PK : maladies hépatiques, rénales, gastro-intestinales, cardiaques, interactions médicamenteuses, nouveau-nés, enfants, personnes âgées, ...
► Suspicion d'une mauvaise observance (compliance)
► Durée de traitement suffisante pour le patient puisse bénéficier d’un programme de STP
Pour quels médicaments , le STP est utile?
● Cardiotoniques : digoxine, digitoxine
● Antiasthmatiques : théophylline
● Antiépileptiques : phénytoine, carbamazepine, phénobarbital…
● Antidépresseurs : lithium, nortriptyline, amitrityline + nortriptyline…
● Neuroleptiques : halopéridol
● Antitumoraux : méthotréxate
● Immunodépresseurs : cyclosporine, tacrolimus…
● Antibiotiques : gentamicine …
● Antiinflammatoires : salicylate
● Antidysrythmiques : quinidine, lidocaïne…
Paramètres à mesurer (2)
►Cmin :
● Le plus fréquemment utilisé en routine ;
● Juste avant la prise suivant ;
● reflète l’accumulation du médicament.
► Cmax :
● Pour médicaments à efficacité concentration-dépendante ;
● cas des aminosides (Cmax 30 minute après la fin de
l’administration).
Paramètres à mesurer (2)
L’effet bactéricide des aminosides est corrélé à l’augmentation des
concentrations
Paramètres à mesurer (3)
► AUC :
● Meilleur reflet de l’exposition au médicament ;
●Lourd en pratique courante (plusieurs prélèvements
répétitifs), Phase de développement clinique ;
● Pharmacocinétique de population : Estimation de l’AUC par
formules mathématiques bayésiennes à partir de Cmin ou par méthode
des trapèzes.
Phase pré analytique Moment du prélèvement (1)
► Phase cruciale sur laquelle repose l'interprétation correcte des concentrations sanguines des médicaments.
► Le moment du prélèvement : fondé sur de nombreux paramètres :
● Les propriétés pharmacocinétiques du médicament : temps de demi-vie, sa longueur de phase de résorption et/ou de distribution, sa biodisponibilité, sa voie d'administration (voie orale, intramusculaire, intraveineuse), sa forme galénique et sa fréquence de prise sont autant de facteurs importants
● Les raisons cliniques : doute sur l'efficacité du traitement, sur la compliance du patient, toxicité, interférences médicamenteuses, changement de forme galénique et/ou de posologie.
Phase pré analytique Moment du prélèvement (2)
► Moment du prélèvement : Etat d’équilibre (7t1/2)
► Si prélèvement effectué au mauvais moment :
Concentration + élevée/+ faible que celle attendue
fausser l'adaptation de la posologie par le clinicien
entraîner un risque d'inefficacité ou de toxicité (médicaments à
zone thérapeutique étroite)
Phase pré analytique
Mode du prélèvement (1)
► Type de tube utilisé :
● verre ou plastique, tube hépariné ou sec,
● doit être respectée en fonction des recommandations du
laboratoire
►Choix du site de prélèvement : en fonction du mode d’administration
Ex : Prélèvement doit se faire sur le membre opposé au site d'injection
d'une perfusion
Phase Analytique (1)
►Plusieurs méthodes, les plus fréquemment utilisées :
1-Les dosages immunométriques : dosage
immunoenzymatique (EIA) ; dosage enzyme-multiplied (EMIT) ;
dosage par polarisation de fluorescence (FPIA).
2- Les méthodes chromatographiques : chromatographie
gazeuse (GC) ; chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
3-Les méthodes chromatographiques couplées à une détection
par spectrométrie de masse (GC-MS ; LC-MS ; LC-MS/MS)
Phase Analytique (2)
►Critères de choix de la méthode de dosage :
●Spécificité, sensibilité, précision, reproductibilité, rapidité ,
disponibilité, praticabilité et coût.
●Qualification du personnel + laboratoire équipé
●Mode de fonctionnement selon le nombre d’échantillons (en
série, au coup par coup)
●Les méthodes immunologiques sont les plus employées.
●Quelque soit la méthode utilisée : il faut conserver la même
méthode analytique pour le suivi d’un même patient++.
Phase cliniqueInterprétation (1)
►Un résultat de dosage = un chiffre, comment l’interpréter?
►En connaissant :
● la pharmacocinétique du médicament,
● les facteurs de variabilité liés au patient (co-médication,
conditions physiologiques ou pathologiques, …),
● En incluant toutes les informations transmises au laboratoire
sur la feuille de l’examen
Phase cliniqueInterprétation (2)
► Déterminer si le taux est souhaitable
► Face à des résultats de mesure inattendus :
●Il faut penser aux nombreuses causes d'artefacts possibles:
1-au niveau soit du prélèvement (contamination ou dilution du prélèvement, interférence d'un autre médicament, réactions croisées avec des métabolites)
2-soit du patient (erreur dans les doses administrées, non-compliance )
● Evaluer une adaptation posologique
Rôles du pharmacien dans la mise en place d’une structure de STP dans un hôpital
1-promouvoir un usage rationnel et adéquat des mesures de concentrations
sanguines des médicaments en vue d'adapter la posologie de ceux-ci chez les
patients
2-Coordination et encadrement du travail d’interprétation clinique des
concentrations de médicament mesurées au laboratoire
3-Développement d’outils appropriés pour le soutien de cette activité de service
(récolte de données de la littérature, implémentation d’outils logiciels capables
de traiter les résultats de laboratoire).
4-Participation au développement d’études cliniques visant à évaluer le
bénéfice de programmes TDM pour diverses classes de médicaments.
5-Participation au développement et à la validation de nouveaux dosages par
LC-MS/MS pour une utilisation clinique
Conclusion
«Vérifier l'activité thérapeutique du médicament» , n’est pas le seul objectif du STP, mais contribuer à son efficacité et de prévenir sa toxicité :
1-Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques,
● liés à une mauvaise observance
● ou à une dose insuffisante
2-Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des médicaments liés à une dose excessive
Cette approche ne remplace pas le suivi clinique, mais peut le compléter par des données objectives
Ce qui est important de retenir dans ce cours
le STP permet
1-D'établir la posologie et le rythme d'administration
2-D'éviter les IA potentielle avec les médicaments associés
3-D’adapter la posologie en fonction de la pathologie, de
l'âge, de l'ethnie..
4-Donc de choisir le bon médicament pour la bonne
personne en fonction des 3 associés, de la
rapidité de l'action que l'on souhaite