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Traitement antirétroviral de seconde ligne dans les pays à ressources limitéesRecommandations de l’Organisation Mondiale de
la Santé
Eholié SP, Sow PS
Introduction* Initiative ONUSIDA, début ARV en Afrique Subsaharienne - Côte d’Ivoire, Ouganda (1998)* Initiative pays, Initiative Sénégalaise (ISAARV), IMAARV IBAARV……* Passage à l’échelle OMS-ONUSIDA, décentralisation utilisation rationnelle des ARV* Augmentation de l’incidence de patients en seconde ligne* Besoins de directives consensuelle et applicables* Recommandations OMS basée sur les données publiées et les expériences des programmes
Etat des lieux de la prescription des ARVs dans les pays
à ressources limitées
F. Renaud-Théry and B. Dongmo NguimfackHIV/AIDS Department
WHO Geneva
Joint WHO/UNAIDS informal consultation with pharmaceutical companies on forecasting ARV market up to 2008, Geneva, 16 June 2006
Liste des pays enquêtés• Burkina Faso• Burundi• Cambodia• Cameroon• Côte d'Ivoire• Ethiopia• Guatemala• Haiti• India• Kenya• Lesotho
• Malawi• Mozambique• Namibia• Nigeria• Russian Federation• Rwanda• Swaziland• Tanzania• Thailand• Uganda• Zambia• Zimbabwe
Pourcentage des adultes et des enfants sous 1ère et 2ème lignes
Renaud-Théry F, AIDS 2007
Proportion cumulée de patients débutant une 2ème ligne
3 % en moyenne de taux de changement par an
Renaud-Théry F, AIDS 2007
Critères de choix ARV de seconde ligne
Profil des molécules* Efficacité /puissance
* Tolérance /adhérence
* Disponibilité de combinaisons fixes
* Expérience clinique
* Possibilité de prescription dans des Indications particulières :
- femmes enceintes ou allaitantes, enfants,
- co-morbidités: TB, VHB, VHC
- VIH 2
* Disponibilité
* Coût
3TC
d4T
AZT
NVP
EFZ
2003 ART GUIDELINES - 1st LINE FORMULARY
t
Egger, 2007
LPV/r or SQV/r or ATV/r or FPV/r or
IDV/r
ABC or TDF
ddI
3TC ± AZT
NVP or EFVNFV
2006 ART GUIDELINES - 2nd LINE FORMULARY
Prioritizing Second-Line Antiretroviral Drugs for Adults and Adolescents: a Public Health Approach
Report of a WHO Working Group Meeting
World Health Organization, HIV Department
Geneva, Switzerland 21-22 May 2007
Recommandations OMS 2007, seconde ligne ART
Base de sélection des régimes de 2eme lignes
* Sélection des molécules en considérément les IP des INRT
* Choix des IP basé sur le « boosting » par le ritonavir
* Régimes uniquement destinés au traitement de l’infection à
VIH 1
* Analogues de la thymidine (D4T ou AZT) base du régime
de première ligne
* IP boostés supposés être thermostable
* DDI supposé être la formulation gastrorésistante
Base de sélection des inhibiteurs de protéase
* IDV/RTV:
- moins bien toléré (800/100), pb d’observance,
d’efficacité
- Envisager, dose réduite (400/100)
* SQV/RTV:
- moins puissant que autres IP « boostés »
- grand nombre de comprimés à prendre
- adhérence optimisé par formulation à 500 mg
Tipranavir et darunavir non discutés (considérés comme salvage therapy)
Base de sélection des inhibiteurs de protéase
* LPV/RTV: - seul IP disponible en FDC, thermostable - anormale des lipides* ATV/RTV: - hyperbilirubinémie - meilleur profil lipidique que LPV/RTV* FPV/RTV - pas largement commercialisé en pays à ressources
limitées - ES majeurs: diarrhée et rash
Régimes thérapeutique de seconde ligne préférentiels
Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs de protéase
ABC + DDI
TDF + 3TC
LPV/RTV
ATV/RTV
Recommandations OMS de traitement de première ligne – Oct 2006
ZDV or D4T + 3TC or FTC + NVP ou EFV
ABC+3TC or FTC+ NVP ou EFV
ZDV or D4T + 3TC or FTC + ABC
ddI + ABC+ PI/r
ddI + ZDV + PI/r
NVP or EFV + PI/r
1ere ligne 2eme ligne
DIFIFCULTES DE MISE EN OEUVRE
Distribution des traitements de 2ème ligne chez les adultes dans les pays à ressources limitéesRenaud-Théry F, AIDS 2007
LPV/RTV 52%IDV/RTV 9%
Disponibilité des antiprotéases en Afrique de l’Ouest (exemple de cinq pays)
Molécules Burkina-Faso Côte d’Ivoire Guinée-Conakry
Benin Sénégal
* Indinavir
* Lopinavir - Aluvia® - Kalétra®
* Nelfinavir**
* Ritonavir
* Saquinavir
+
++
+
+
+
+
++
+
+
+
+
--
+
+
+
+
-+
+
+
-
+
++
+
-
-
**Nelfinavir: retrait depuis mai 2007
Répartition des antiprotéases chez les patients en traitement de
deuxième ligne en Côte d’Ivoire (31/05/07)
(43 916 adultes, 2394 enfants)
ANTIPROTEASES
ADULTESN= 623 (1.4%)
ENFANTS N=82 (3.4%)
Indinavir +ritonavir
Lopinavir+ritonavir
Saquinavir +ritonavir
298 (4.8%)
244 (3.9%)
81 (1.3%)
-
453 (100%)
-
Répartition des antiprotéases chez les patients en traitement de
deuxième ligne en Côte d’Ivoire (31/05/07)
(43 916 adultes, 2394 enfants)
ANTIPROTEASES
ADULTESN= 623 (1.4%)
ENFANTS N=82 (3.4%)
Indinavir +ritonavir
Lopinavir+ritonavir
Saquinavir +ritonavir
298 (4.8%)
244 (3.9%)
81 (1.3%)
-
453 (100%)
-
Limites des nouvelles recommandations
* Expérience clinique, efficacité
* Prise en charge des co-morbidités
* Monitoring biologique
* Quid en cas d’échec seconde ligne?
Limites des nouvelles recommandations
* Expérience clinique, efficacité
- Expérience sur VIH-1 sous type B,
- Efficacité IP boostée sur sous types non B
- peu de travaux sur seconde ligne Afrique subsaharienne
VIH-1 (CRF A-G) NFV= LPV<IDV<RTV<APVKinomoto M, Clin Infect Dis, 2005
Efficacité maintenue si IP boostée par RTV, intérêt de recommander IP/RTV sur sous type non-BKatzenstein D, Clin Infect Dis, 2005 - Holguin A, AIDS reviews 2006
Evolution du taux de cd4 moyenEfficacité immunologique
IDV/RTV vs LPV RTV (expérience SMIT, Abidjan)
Tanon A, IVèmes journées francophones VIH/SIDA, Paris 2007
IDV/RTVCD4=157.5
LPV/RTVCD4=157.7
LPV/RTV+ 93.6
LPV/RTV+ 194.1
IDV/RTV+ 79
IDV/RTV+ 161
Lopinavir/RTV en seconde ligneNigéria (N=120) Traitement initial (D4T + 3TC+ NVP)
Début seconde ligne
(Switch)
S12N=41
S24N=41
Charge virale
% CV indétectable (<400/ml)
CD4 (/ml)
6655
-
143 ± 21.2
200
65%
153 ± 20.8
415
51.2%
206 ± 23.9
Onwuegbuzie G, CROI 2007
Limites des nouvelles recommandations
* Prise en charge des co-morbidités
- TB première cause de morbidité en cas d’échec première ligne - Si rifampicine, dose RTV dans IP boosté (SQV/RTV ou LPV/RTV)
- Traitement anti-TB, RHZE++++. Rifampicine non recommandée avec IP, rifabutine non disponible et accessible (2 US$/j) majorité des pays d’Afrique SS
* Prise en charge de l’infection à VIH-2 - première ligne 3 NRTI si CD4 élevés ou - 2 NRTI plus IP boostés par RTV (IDV, LPV)- Choix du traitement de seconde ligne ???
Activité des IP sur le VIH-2 (CI 50)(Virus sauvage)
* Atazanavir* Amprénavir* Darunavir* Indinavir*** Lopinavir*** Nelfinavir*** Ritonavir*** Saquinavir**
34 ± 3855 ± 55 9 ± 2 65 ± 5 35 ± 2 281 ± 32 421 ± 10 3.6 ± 0.6
** IP disponibles en Afrique de l’Ouest
Masse S, Antimicrob Agents Chemother, 2007
Activité des IP sur le VIH-2 (CI 50) (Virus mutés) Masse S, Antimicrob Agents Chemother, 2007
* Atazanavir* Amprénavir* Darunavir* Indinavir*** Lopinavir*** Nelfinavir*** Ritonavir*** Saquinavir**
20 ± 1583 ± 28 6 ± 0.4 52 ± 5 28 ± 1 199 ± 9 310 ± 23 2.2 ± 0.1
G17N
5 ± 0.5 630 ± 118 10 ± 1 34 ± 5 340 ± 15 177 ± 17 115 ± 6 0.2 ± 0.2
G17N V47A
Lopinavir IP, première ligne sur VIH-2 et Dual.En cas d’utilisation en seconde ligne, nécessité d’un génotypage
Questions sur la seconde ligne?
* Abacavir non disponible dans les pays: Coût, disponibilité
- bailleurs de fonds? - autorisation de mise sur le marché?
* Si abacavir non disponible, quel INRT, recyclage AZT
* Choix des IP: disponibilité LPV/RTV (nouvelle formulation), conservation ritonavir
* Quelle IP, utiliser en seconde ligne, maintien des 1ère générations
Atelier sur les stratégies thérapeutiques ARV en Afrique
Dakar 25-27 novembre 2006: Resapsi, IMEA, IRD
Besoin urgent en ARV
* Tenofovir
* Ritonavir (thermostable)
* LPV/r (forme sèche)
* Combinaisons fixes
- ABC/3TC
- TDF/FTC
- TDF/FTC/EFV
* Efavirenz 600
Conclusion
* Traitement de seconde ligne ARV, véritable
challenge en Afrique SS
* Urgence de santé publique
* Besoin d’évaluation des schémas OMS
- Essai ANRS, 2 L ADY (Dakar, Yaoundé)
* Implication des décideurs nationaux et des bailleurs