TRAITEMENTS DE FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRES …

TRAITEMENTS DE FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRES DANS LA MALADIE

D’ALZHEIMER Groupes 1 et 2

18/03/2016 1

18/03/2016 Traitements des FDRV dans la MA 2

Sommaire

Introduction Anti-agrégants plaquettaires : aspirine Antihypertenseurs Hypocholesterolémiants : statines Antidiabétiques oraux Traitements combinés Ce qu’il faut retenir

INTRODUCTION Hypothèse cardiovasculaire dans la maladie d’Alzheimer


Facteurs de risque vasculaires (FDRV) et MA

•  FDRV : ↑ risque troubles neurocognitifs §  Diabète : RR 1,9 (Ott et al., Neurology, 1999) §  HTA non traitée : RR 4,8 pour TAs≥160 mmHg (Launer et al., Neurobiol Aging, 2000) §  Autres FDRV (Breteler, Neurobiol Aging, 2000)

•  Formes mixtes

•  Effet du traitement des FDRV sur la progression de le MA ? à faut-il traiter les FDRV dans la MA ?


Ott et al., Neurology, 1999 Launer et al., Neurobiol Aging, 2000 Viswanathan et al., Neurology, 2009 Breteler, Neurobiol Aging, 2000

(Viswanathan et al., Neurology, 2009)

ASPIRINE


Rationnel

•  Diminution de: §  La formation fibrillaire A β, §  La phosphorylation de Tau, §  La sécrétion des précurseurs amyloïdes par les

plaquettes, §  L’inflammation par la voie de la cyclo-oxygénase.

•  FDRV → démences vasculaires ou MA.


Design

•  Diagnostic de MA/DSM IV.

•  Randomisation: §  Aspirine 75 mg sans indication (2°) ni contre indication vs pas d’aspirine, §  Avec ou sans : démence vasculaire associée, Parkinson, symptômes

psychotiques, Donépézil (suite de l’étude), §  Âge, stade de la maladie.

•  1er: MMSE, BADLS,

•  2ème: NPI, bien être aidant, temps passé, soins à domicile, perte fonctionnelle, décès, effets 2° et compliance.

•  310 patients (156 vs 154, comparables), suivi 3 ans.


Aspirin in Alzheimer’s disease (AD 2000 collaborative group) a randomised open-label trial http://neurologythelancet.com Vol 7 January 2008

Résultats

•  MMSE : IC - 0,37 à 0,57; p = 0,7.

•  BADSL: IC - 1,37 à 0,13; p = 0,11.

•  Institution : IC 0,67 à - 1,31; p = 0,7.

•  NPI : IC - 1,33 à 1,77; p = 0,8.

•  Aidants : effet au début ? pas de différence ensuite.

•  Effets secondaires: §  40% vs 34 % (p = 0,3) tout confondu, §  8% vs 1% (p = 0,007 - RR 4,4) pour hémorragies graves.


Discussion

•  Recrutement plus faible que prévu, •  Résultats inférieurs aux seuils de significativité clinique

(1,4 MMS - 2,5 BADLS - 5 à 9 NPI ), •  Etude non en aveugle, •  DV 6% des patients de l’étude : critères diagnostic ?

chevauchement ? efficacité ? angiopathie amyloïde ?

•  Faible coût, •  Effets secondaires.


ANTIHYPERTENSEURS


HTA et incidence d’une MA

HTA et incidence d’une MA: •  midlife BP( <70 ans): liens avec appari8on secondaire d’une démence, •  late life BP: semblerait en lien plutôt avec les démences vasculaires

qu’avec la MA.

Hypotension et démence: si DPB <70mmHg(surH si allèle APOe) plus de risque de MA.

Limites méthodo à ces études: observa8onnelles, durée du suivi, si HTA variable con8nue ou cut-‐off…

Kenelly et al., Blood pressure and dementia, a comprehensive review.Ther Adv Neurol Disord 2(4) 241-260 (2009)

Gorelick, P. B. et al. Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 42, 2672–2713 (2011).

Antihypertenseurs et apparition d’une MA

Études observationnelles: -‐  Moins de risque d’appari8on d’une MA (min 3 ans de suivi, community based donc larges

échan8llons),

-‐  Pas de différence entre les Ht ou effets plus marqués avec diuré8ques, épargneurs de K+(Khachaturian et al.2006), Dihydropyridine Calcium channel blockers (DHP-‐CCB)(Yasar et al.2005).

Essais thérapeutiques: -‐  Peu de preuves pour une efficacité des Ht an8-‐HTA, -‐  Extension de l’étude Syst-‐Eur en ouvert montre réduc8on de 55% du risque

de démence avec réduc8on de l’incidence de la MA chez des pa8ents de plus de 60 ans ( ForeHe et al.2002),

-‐  Limites méthodo: suivi court, ou8ls diagnos8ques, jeunes, pas contre placebo…

Antihypertenseurs chez patients MA-Etudes observationnelles

Étude prospective Duron et al. 2009 : En faveur d’un effet cognitif 321 Pa8ents de consulta8on mémoire avec diagnos8c de MA (DSM IV,NINCDS-‐ADRDA), MMSE/an dans groupes traités/non traités.

Les IEC pourraient mieux prévenir le déclin cognitif? Moins d’hospitalisations et de décès sous sartans mais plus de mortalité avec les IEC? >Mais peu d’études, suivi court, faibles échan8llons, limites méthodo…

11/08/16 Duron, E. et al. Effects of antihypertensive therapy on cognitive decline in Alzheimer’s disease. J. Hypertens. 22, 1020–1024 (2009) Valenti, R. et al.Treatment of vascular risk factors in patients with a diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review. BMC Med 12, 304 (2014)

López-Arrieta, J. M. et al., Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev CD000147 (2002) Valenti, R. et al.,Treatment of vascular risk factors in patients with a diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review. BMC Med 12, 304 (2014)

Anti-hypertenseurs et chez patients MA- Essais thérapeutiques

Nimodipine (DHP-CCB)versus placebo: données exploitables pour 2492 pa8ents, MA, Démence vasculaire, mixte ou démence non classée (DSMIII, NINCDS-‐ADRDA,NINCDS-‐AIREN ou ICD),

90mg à 3, 6 mois et 180mg à 6mois. Effet: cogni8on (MMSE,Digit symbol, Randt memory Index,Short cogni8ve performance Test) et fonc8onnement global

(CGIC ou SCAG),

Pas d’effet sur la vie quo8dienne (GERRI, IADL, PADL), pas d’effet à long terme, Limites méthodo: pas d’analyse en inten8on de traiter, nombreuses échelles.

IEC et sartan qui passent la BHE: moindre déclin cognitif?

p<0.05 SCAG CGI global

90mg à 3 mois _7.59 _0.87 0.61 NS

90mg à 3 mois _5.90 _1.34 0.61 /

toutes démences

MA

Fonctionnement global Cognition IADL

Caramelli, P. et al. Effects of galantamine and galantamine combined with nimodipine on cognitive speed and quality of life in mixed dementia: a 24-week, randomized, placebo-controlled exploratory trial (the REMIX study). Neuro-Psiquiatr. 72, 411–417 (2014).

Anti-hypertenseurs et chez patients MA- Essais thérapeutiques(2)

Traitement associés GALANTAMINE/NIMODIPINE versus GALANTAMINE/PLACEBO: •  Essai thérapeu8que, randomisé en double aveugle, mul8centrique au Brésil entre

mai 2008 et octobre 2009, •  22 pa8ents de plus de 65 ans avec démence mixte (NINDS-‐AIREN), stades légers à

modérés selon MMSE, •  GAL 16-‐24mg/j et NIM 90mg/j, 6 mois de suivi, •  Pas de différence pour les critères principaux QoL et sur la CNTB (mesures d’aHen8on

et de mémoire), •  Pas de différence pour les critères secondaires (ADAS-‐cog, CGI-‐I, NPI, MMSE), •  Des sor8es d’études pour effets secondaires dans le groupe GAL/NIM.

Antihypertenseurs- Quelles actions sur la pathogénie de la MA?

Liens physiopathologique entre MA et HTA:

-‐  Après ischémie>accumula8on d’APP, des facteurs inducteurs d’hypoxie, poten8aliseraient les mécanismes à l’origine de l’ Abeta amyloide,

-‐  SBP= augmenta8on plaques dans néocortex et hippocampe, -‐  DBP= augmenta8on NF dans l’hippocampe (Hoffman et al., 2009).

Donc efficacité des ttt en diminuant le TA? -‐  Résultats essais contradictoires, -‐  Risque de MA si hypotension orthosta8que (perte d’élas8cité des

artérioles, fluctua8ons de TA systémique mal contrôlées, donc plus de risque ischémique cérébral en cas de diminu8on sous un certain seuil de la TA.

Efficacité de certains ttt anti HTA au delà de l’effet hypotenseur?

Etude anatomopathologique Hoffman et al., 2009: -  77 HTA med, 42 HTA nomed et 172 noHTA, -  IEC/ARA2/Beta bloquant/ Thiazidiques/ Inhibiteur calcique, -  CERAD neuropathology battery 7 régions cérébrales différentes, -  Evaluation cognitive CDR 6 derniers mois de vie,

-  Différence entre HTA med et HTA no med mais pas entre HTA no med et no HTA, -‐  Effet lié au traitement plutôt que à l’HTA? Effet protecteur de l’HTA chez sujets âgés?

-  Aucune différence significative selon la classe médicamenteuse.


Antihypertenseurs: quel avenir?

HTA et biomarqueurs du LCR (Nation et al., 2015) - augmentation de P-tau associée à une élévation de TA, - Chez sujets âgés, TA d’autant plus élevée si P-tau élevée et ABeta42 abaissée.

Nilvadipine Clinical Trial


STATINES

LEADe: Atorvastatine 80mg dans MA

•  Rationnel: Modulation cholestérol / APP ; ApoE.

•  Essai multicentrique dans MA probable, •  640 patients, •  MMS entre 13 et 25 ; LDL entre 0,95 et 1,95g/l, •  Tous les patients sous Donepezil 10mg, •  Atorvastatine 80 mg vs placebo 72 semaines.

•  Critères principaux: §  ADAS Cog, §  ADAS CGIC.

Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease LEADe, Feldman, Neurology 2010


LEADe: Atorvastatine 80mg dans MA

•  Aucun effet sur critère principal ou secondaires,

•  Seul effet: sur LDL… •  Explications proposées:

§  Formes déjà évoluées de la maladie,

§  Patient « sélectionnés » qui n’avaient pas d’indication de statine,

§  Intérêt de choisir en fonction facteurs de risque et comorbidités ?

•  Tolérance des statines: §  Surmortalité ? §  Données connues par ailleurs.

Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease LEADe, Feldman, Neurology 2010


Simvastatine dans MA

•  Probable MA, •  406 patients, •  MMS entre 12 et 26, pas d’indication de statine, •  Utilisation stable mémantine et IAChE autorisée, •  Génotypage ApoE chez patients consentants, •  Contre placebo, •  Simvastatine 20mg pendant 6 semaines puis 40mg

jusqu’à la fin des 18 mois vs Placebo.

•  Critère principal: ADAS Cog.

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease, Sano, Neurology 2011


Simvastatine dans MA

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease, Sano, Neurology 2011


•  Pas d’effet sur critère principal,

•  Pas d’effet sur critères secondaires,

•  Pas de différence en fonction ApoE,

•  Tolérance globalement bonne.

ANTIDIABETIQUES ORAUX


Rationnel

•  Insuline: §  Rôle dans la physiopathologie (plaques) et clinique (mémoire), §  Expression insuline et récepteurs dans la région temporale interne. (1)

•  Syndrome métabolique: §  Insulino-résistance, §  Troubles dysexécutifs et ralentissement psychomoteur, §  Augmentation du risque de MA? (2)

•  Récepteurs activés par la prolifération de peroxysome: §  Modèles animaux de MA avec diminution des plaques amyloïdes, §  Associée à diminution incidence de la MA. (3)


(1) Watson GS et al., The role of insulin resistance in the pathogenesis of Alzheimer's disease: implications for treatment, CNS Drugs, 2003.

(2) Bourdel-Marchasson I et al., Insulin resistance, diabetes and cognitive function: consequences for preventative strategies, Diabetes Metabolism, 2010.

(3) Heneka MT et al., Effect of pioglitazone medication on the incidence of dementia, Ann Neurology, 2015.

Essai ROSIGLITAZONE •  Etude pilote sur MA au stade modéré, •  Etude de phase II sur MCI ApoE4 négatif: Effets +.

•  Pour confirmer essai phase III : REFLECT 1 §  134 centres- 19 pays, §  24 semaines (fev 2007- sept 2008), §  581 sujets avec MA légère à modérée.

•  4 groupes: §  10 mg Donépézil (contrôle), placebo, 2 mg ou 8 mg de Rosiglitazone, §  stratifiés sur statut ApoE4.

•  Extension de l’étude à 52 semaines (oct 2007-fev 2009): REFLECT 5.


Résultats

•  Critères primaires : ADAScog et CIBIC+ (0à24).

•  Critères secondaires : NPI, DADscore, MMS, short-term memory assessment score, HbA1c, ADAScog et CIBIC+ (0à8 et 16).

•  4 groupes comparables: âge, sexe, IMC, MMS, ADAScog, delai/premiers signes, délai/diagnostic, génotype.

•  Pas de résultat significatif dans les groupes RSG versus placebo.

•  Pas de différence selon: §  le statut ApoE, §  le stade : MMS 6 à 18 et >18, §  l’HbA1c.


Conclusion

•  Concernant la Rosiglitazone: §  Pas d’effet par rapport au placebo chez des sujets avec une MA,

seule ou en association avec IAChE, §  Effets secondaires plus fréquents. (1)

•  Plusieurs études actuelles: §  Hyperglycémie et insulino-résistance, §  Metformine. (2)


(1) Harrington C et al., Rosiglitazone does not improve cognition or global function when used as adjunctive therapy to AChE inhibitors in mild-to-moderate Alzheimer's disease: two phase 3 studies, Current Alzheimer Research, 2011. (2) Ng TP et al., Long-term metformin usage and cognitive function among older adults with diabetes, J Alzheimer Disease, 2014.


TRAITEMENTS COMBINES Descriptif de la rubrique


Traitements combinés

§  Deschaintre et al., 2009:

•  Etude observationnelle

•  301 patients MA sans maladie cérébro-vasculaire associée

•  Evaluation du déclin cognitif par MMSE+/- DRS

⇒ Déclin cognitif moins rapide chez les patients avec tous les FdR traités

⇒  Pas de différence significative chez les patients partiellement traités/ non traités


§  De manière individuelle:

•  Athérosclérose / dyslipidémie traitées: moindre déclin cognitif par rapport à non traitée (p=0,003) => effet similaire pour statines et fibrates

•  Pas de différence significative de manière individuelle concernant les TTT antiHTA, anti-tabac mais tendance à un moindre déclin pour les anti-diabétiques (p=0,06)

§  Intérêt d’une étude randomisée

Revue de la littérature (Valenti et al., 2014) 14 études observationnelles (EO) et 11 essais contrôlés randomisés (ECR)

•  Traitement combiné §  EO : probable intérêt, §  ECR : n=1, pas de différence significative.

•  HTA §  EO : probable intérêt, notamment des bloqueurs du SRA, §  ECR : pas d’essai contre placebo, intérêt des bloqueurs du SRA.

•  Diabète §  EO : peu d’étude, §  ECR : PPARγ, pas de différence significative dans les gros essais.

•  Dyslipidémie §  EO : pas d’étude spécifique, possible intérêt des statines, §  ECR : pas de différence significative à 1 an.


Valenti et al., BMC Medicine, 2014

Ce qu’il faut retenir de cette présentation !


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Dihydropyridine Calcium channel blockers (DHP-CCB): (ex:Nimodipine et Nicardipine)

- passent la BHE, vasolidatation cérébrale antagonise la vasoconstriction induite par l’Aẞamyloïde,

- meilleure régulation du Ca intraC donc diminue la lyse cellulaire Diurétiques épargneurs de K+:

- si faible concentration de K+>augmentation du stress oxydatif, de l’inflammation, de l’agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction

IEC et bloqueurs du récepteurs de l’angiotensine (sartan) avec passage de BHE:

- système rénine angiotensine modifierait le flux sanguin cérébral - rôle sur l’inflammation ou la production de radicaux libres.

Bbloquants avec passage de la BHE:

- sembleraient avoir un effet délétère: puisque le système adrénergique améliore la récupération des souvenirs


Kennelly et al., 2009

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