UE7 : génétique - 2ATP

Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS

Année universitaire 2020-2021

UE7 : génétique Pr. D. Bonneau – Dr. Ziegler

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Département PluriPASS

UE7 : génétique Pr. D. Bonneau

Dr. Ziegler

SOMMAIRE GENETIQUE HUMAINE ET MEDICALE ................................................................ 4

CHAPITRE N°1 : LA GENETIQUE MEDICALE ................................................. 4

CHAPITRE N°2 : L’HEREDITE MENDELIENNE (MONOGENIQUE OU MONOFACTORIELLE) ..................................................................................7

I. GENERALITES .................................................................................................................... 7

II. L’HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (AD) ............................................................ 11

III. L’HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE (AR) ................................................................ 16

IV. L’HEREDITE RECESSIVE LIEE A L’X (RX) .......................................................................... 22

V. L’HEREDITE DOMINANTE LIEE A L’X (AX) ....................................................................... 27

Récapitulatif .............................................................................................. 30

Notes ........................................................................................................ 32

CHAPITRE N°3 : L’HEREDITE NON MENDELIENNE ...................................... 33

I. EPIGENETIQUE : ............................................................................................................... 33

II. HEREDITE MITOCHONDRIALE ........................................................................................ 38

III. LES MOSAÏQUES .............................................................................................................. 38

Récapitulatif .............................................................................................. 40

Notes ........................................................................................................ 41

METHODES D’ANALYSE DES CHROMOSOMES ET APPLICATIONS CLINIQUES ... 42

CHAPITRE N°1 : METHODE D’ANALYSE DES CHROMOSOMES .................... 42

I. CYTOGÉNÉTIQUE ............................................................................................................ 42

II. STRUCTURE ET FONCTIONS CHROMOSOMIQUES ........................................................ 46

III. ANALYSE CHROMOSOMIQUE ........................................................................................ 48

Récapitulatif .............................................................................................. 51

Notes ........................................................................................................ 52

CHAPITRE N°2 : PATHOLOGIES CHROMOSOMIQUES ET LEUR ETUDE : ANOMALIES DE NOMBRE .......................................................................... 53

I. CAS 1 : LA TRISOMIE 21 .................................................................................................... 53

II. CAS 2 : LA TRISOMIE 18 ................................................................................................... 56

III. CAS 3 : SYNDROME DE TURNER ..................................................................................... 58

IV. CAS 4 : DEPISTAGE PAR DPNI.......................................................................................... 61

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V. LES ANOMALIES NUMÉRIQUES EN RÉSUMÉ ................................................................. 62

Récapitulatif ............................................................................................ 64

Notes ....................................................................................................... 66

CHAPITRE N°3 : PATHOLOGIES CHROMOSOMIQUES ET LEUR ETUDE : ANOMALIES DE STRUCTURE ..................................................................... 67

I. LA TRISOMIE 13 : NOTION DE CARYOTYPE PRENATAL PAR BIOPSIE DE TROPHOBLASTE ET DE TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE ............................................ 67

II. SYNDROME POLYMALFORMATIF : NOTION DE TRANSLOCATION RECIPROQUE ....... 71

III. SYNDROMES DE MICRODELETION/MICRODUPLICATION : NOTION DE CARYOTYPE MOLECULAIRE AVEC LA CGH/SNP ARRAY.............................................................................. 74

IV. LES ANOMALIES DE STRUCTURE EN RESUME ............................................................... 79

Récapitulatif ..............................................................................................80

Récapitulatif .............................................................................................. 81

Notes ........................................................................................................ 83

Entrainements .......................................................................................... 84

Corrections ............................................................................................... 88

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Génétique humaine et médicale CHAPITRE N°1 : LA GENETIQUE MEDICALE

A) Définitions

La génétique est l’étude de la transmission et de la variabilité des caractères

observés. Mendel présente la variabilité du phénotype des petits pois et étudie en

premier la transmission de caractères observés et en déduit « lois de Mendel ». La

génétique moléculaire rejoint une nouvelle « transmission de caractères » : elle est

l’étude de la structure et de la fonction des gènes, formant le « génotype ». Leurs

variations nous intéressent évidemment en médecine.

B) La génétique humaine

Tous les phénotypes ne sont pas forcément pathologiques. Il existe les groupes sanguins (on

« phénotype le sang » avant des transfusions), les groupes tissulaires HLA (des protéines antigéniques pour les

greffes). Que les phénotypes soient pathologiques ou non, c’est toujours une variabilité qui est observée.

C) La génétique médicale

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Cette fois-ci, les phénotypes engagés sont ceux de maladies génétiques. Il en existe 4 sortes :

- On trouve les maladies monofactorielles (ou Mendéliennes ou monogéniques), qui sont dû à un seul

gène muté. Il en existe plus de 5700. L’environnement joue toujours un rôle, mais il faut savoir qu’il n’est pas la

base, la cause de la maladie. Leur prévalence est d’environ 4.5 à 15 ‰ : elles sont donc TOUTES rares. Elles se

transmettent selon les principes des lois de Mendel, d’où leur nom. C’est l’exemple de l’albinisme.

- Puis viennent les maladies ou anomalies chromosomiques, touchant tout le chromosome et non plus

un seul gène de celui-ci, se traduisant par l’altération du nombre ou de la structure d’un chromosome, souvent

visible au caryotype (c’est l’exemple typique de la trisomie 21 [T21], ne respectant pas une transmission

Mendélienne.) (Ex : délétion, inversion, insertion). Leur prévalence est d’environ 5 à 7 ‰.

- Il existe aussi des maladies épigénétiques provenant d’anomalies de l’expression d’un ou plusieurs

gènes par modification de la chromatine.

- Enfin, il existe les maladies multifactorielles, difficiles à cerner, que nous ne verrons pas en détail. Elles

ont une cause génétique et environnementale, elles relèvent de l’action combinée de plusieurs gènes qui ne

suivent pas une transmission Mendélienne, et engagent donc un facteur environnemental. Leur prévalence est

d’environ 70 à 90 ‰ (attention on ne parle ici que des maladies multifactorielles présentes à la naissance pour ce

chiffre). C’est l’exemple des fentes labio-palatines, maladie présente à la naissance (elles sont donc

congénitales.), ayant une cause multifactorielle inconnue (avec une partie génétique, et environnementale donc),

mais qui s’opère très bien, ou encore du spina bifida (tube neural ne se ferme pas sur le bas) et de l’hypertension

artérielle.

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Une personne de notre famille qui a de l’HTA ne la transmettra pas forcément à sa descendance suivant

un modèle Mendélien. Bien sûr.

La prévalence des maladies génétiques en général est d’environ 80 à 115 ‰, soit 8 à 11 % des

naissances. En médecine, on distingue les termes « congénital », c’est-à-dire « qui est présent à la naissance »

et « héréditaire », c’est-à-dire « qui se transmet ».

Mais attention, ces deux termes ne sont pas interchangeables, et les maladies congénitales peuvent

aussi bien résulter d’un problème durant la grossesse (donc non génétique et non transmissible par la suite) que

d’un problème de gènes héréditaires (qui eux vont se transmettre à la descendance). Et de plus, les maladies

héréditaires ne peuvent s’exprimer qu’à partir d’un certain moment après la naissance (elles sont « en silence »

même si les gènes malades sont présents, mais ne « se voit pas à la naissance » donc n’est pas congénital).

Les fentes labio-palatines sont congénitales, et elles sont soit héréditaires soit non héréditaires, donc les

deux cas sont possibles.

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CHAPITRE N°2 : L’HEREDITE MENDELIENNE (MONOGENIQUE OU MONOFACTORIELLE)

I. GENERALITES

A) Définitions générales

Les chromosomes sont classés selon le fait qu’ils interviennent dans la différenciation sexuelle chez

l’Homme ou non. Les autosomes sont les 22 paires de chromosomes identiques chez les deux sexes. Les

gonosomes sont les chromosomes sexuels X et Y, différant entre deux individus de sexe différent. Un gène est

une « unité d’information génétique » : c’est le plus petit segment d’ADN possible qui va coder pour une

protéine.

Ce n’est pas le gène / l’ADN qui rend malade. C’est la protéine qui en résulte.

Un locus est le site physique où se trouve un gène (dans le cas de la mucoviscidose, c’est le gène CFTR

situé au locus 7. q. 31.2 qui est impliqué dans l’altération d’une protéine entrainant la maladie). Sur un locus donné,

on trouve :

- Les allèles, qui sont les différentes formes que peut prendre un gène à un locus donné ; c’est une

variation de la séquence de nucléotides qui le composent. Chaque « copie » que sont les allèles se trouve sur les

chromosomes paternel et maternel : on a bien deux fois chaque chromosome dans notre espèce diploïde.

- Des mutations : c’est ainsi que les allèles peuvent différer entre eux par variation de séquence (les

mutations ne sont pas toutes pathologiques : c’est le polymorphisme d’un gène, et deux gènes avec deux allées

différentes peuvent tous les deux être non pathologiques. Il n’y a pas qu’un exemple de polymorphisme), et si

elles entraînent un dysfonctionnement, on parle alors d’allèle morbide et de mutation pathogène.

Exemple de la couleur des yeux. C’est une variable qui n’est qu’une caractéristique phénotypique de

chacun, non « transmissible » sur un modèle récessif. C’est la variation du gène OCA2 (qui varie d’une base

seulement, c’est une mutation « SNP » pour « Single Nucleotide Polymorphism ») et les 2 allèles que chacun

possède pour ce gène OCA2 donnent la couleur des yeux en combinant 3 SNP différents (avec donc 9

combinaisons différentes). Ce n’est pas une mutation. On parle de polymorphisme.

En revanche, lorsque ce même gène OCA2 est muté, sa fonction est changée, altérée, et on obtient une

maladie appelée l’albinisme occulo-cutané (de type 2), se traduisant par une baisse de la vision et des cheveux,

une peau et un iris blanc. C’est une mutation autosomique récessive.

Exemple de la mucoviscidose. On peut trouver des mutations pathogènes en hétérozygote chez des

gens, mais ils ne seront bien sûr pas malades. On peut porter une mutation pathogène sans en exprimer la

manifestation phénotypique dans ce cas précis par exemple.

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Une personne homozygote à 2 allèles identiques pour une même séquence (sans mutation, sans même

un SNP) et donc un même gène à un locus donné. Une personne hétérozygote à 2 allèles différents pour une

même séquence et donc un même gène à un locus donné.

On peut être homo- ou hétérozygote d’allèles sains rentrant dans un simple polymorphisme. Nous en

parlons dans le cours pour les gènes atteints d’une mutation morbide, mais les deux existent.

B) Dominance et récessivité des allèles

Les relations entre 2 allèles d’un même locus peuvent être dominantes, récessives, semi-dominantes ou

co-dominantes.

Voici l’exemple des groupes sanguins (issus de la présence ou non de certains sucres sur la membrane des

globules rouges) : c’est le système ABO (le locus ABO est sur le chromosome 9 (9. q. 34.) et code pour des

enzymes captant les différents sucres sur la membrane des GR).

Les sucres ne sont pas des protéines. Ces gènes codent bien pour les enzymes fixant ces sucres.

Voici juste un exemple pédagogique sans lien avec les groupes sanguins : A est

dominant, B est récessif (il ne s’exprime pas) et donc les phénotypes sont identiques. Les

« vraies » définitions sont les suivantes :

« A est dominant » signifie que le phénotype est identique entre une homozygotie

et une hétérozygotie.

« B est récessif » car les phénotypes sont identiques, et qu’avoir « un seul exemplaire » de B

n’est pas suffisant pour développer le phénotype considéré.

En réalité le système ABO est donc composé de 3 allèles, A (dominant/co-dominant), B

(dominant/co-dominant) et O (récessif). Ce qui nous donne ceci :

O est récessif, donc un individu doit obligatoirement être homozygote O pour avoir ce groupe sanguin.

Les allèles co-dominants : la personne est du groupe AB et les deux allèles s’expriment de manière

simultanée. Un allèle particulier ne s’exprime pas tout seul par rapport à un autre (c’est le cas d’une fleur rose,

entre le rouge et le blanc) : les deux allèles s’expriment et aucun n’est dominant sur l’autre. Ils forment un

phénotype « mixte » où les deux caractères sont présents, mais pas mélangés.

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Une ½ dominance ou « dominance incomplète » est caractérisée elle par un « croisement » entre

les deux allèles qui ne pourront pas s’exprimer ensemble de manière « maximale », mais s’exprimeront chacun à

moitié et formeront un phénotype « hybride » entre les deux allèles : ils se « mélangent ». Le quasi seul caractère

semi-dominant chez l’Homme, c’est la forme des cheveux (en fonction de la conformité de la kératine formant le

cheveu, caractère dominant, avec des cheveux bouclés ou lisses ou bien entre les deux : frisés/lisses.).

C) Les arbres généalogiques

En voici un exemple, ainsi que les légendes correspondantes :

→ Les carrés représentent les hommes ; les cercles (○) les femmes ; les

losanges (◊) désignent un individu de sexe inconnu (un bébé pas encore né ou

absence de l’information dans l’arbre).

→ Les unions sont représentées par des traits, les générations sont

numérotées en chiffres romains et les individus de chaque fratrie sont en chiffres arabes.

C’est le probant qui fait dévoiler et qui fait « apparaître » la maladie dans la famille, celui qui va

consulter.

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Les sujets hétérozygotes pour une affection récessive sont par exemple les parents d’un enfant atteint

d’une mucoviscidose. Car des sujets hétérozygotes pour une affection dominante sont forcément malades,

donc la figure est coloriée pleinement en noire. Un astérisque (*) désigne les individus pour lesquels l’on n’a pas

récupéré d’ADN.

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II. L’HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (AD)

A) Généralités concernant l’hérédité autosomique dominante

Les gènes responsables de ces maladies sont situés sur les autosomes, et l’allèle muté ou « morbide »

responsable de la maladie est dominant sur l’allèle « sauvage » (c’est-à-dire l’allèle « normal », non porteur de

la mutation délétère et donc non responsable de la maladie).

Attention, même si cela paraît étrange, la maladie ne s’exprime pratiquement que chez les

hétérozygotes porteurs d’un seul allèle muté qui est dominant (en pathologie humaine les cas de maladies

autosomiques dominantes chez les homozygotes sont très rares, comme le génotype « AA » des groupes

sanguins précédents).

Les deux sexes sont touchés avec la même prévalence, et la transmission se fait de façon identique

chez l’homme et chez la femme (car ces maladies touchent les autosomes). Un des marqueurs de cette maladie

autosomique dominante est le fait qu’une transmission suive le modèle « père-fils » et verticalement sur

plusieurs générations dans les arbres généalogiques (une fois que l’allèle morbide est dans la famille, chaque

membre atteint le transmettra à sa descendance avec un risque de 1 sur 2. Donc la répartition est verticale sur

plusieurs générations. Si on ne connait pas le modèle de la maladie génétique recherchée et que l’on observe cet

état de fait, on est alors sûr que la maladie recherchée est de type autosomique dominant.

Tout sujet porteur d’un allèle morbide a 50 % de risque de le transmettre à ses enfants (évidemment

si un seul membre du couple est atteint). Les sujets atteints se retrouvent sur plusieurs générations et leur

répartition apparaît verticale sur l’arbre généalogique.

Ce risque est expliqué par la méiose :

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B) Les particularités de cette hérédité autosomique dominante 1. La pénétrance incomplète ou irrégulière d’un allèle morbide

C’est le fait d’être porteur d’un allèle morbide sans exprimer la maladie. On le note comme ceci sur un

arbre :

Contrairement aux deux enfants sains, le dernier enfant a forcément le gène muté mais il ne « s’exprime »

pas donc il n’est pas malade. La maladie a « sauté une génération », mais pas le gène, car ses enfants sont

également malades : c’est cet argument qui assure une pénétrance incomplète ici.

La pénétrance incomplète, c’est aussi : 𝑙𝑒 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑′ℎé𝑡é𝑟𝑜𝑧𝑦𝑔𝑜𝑡𝑒𝑠 𝑚𝑎𝑙𝑎𝑑𝑒𝑠

𝑙𝑒 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑′ℎé𝑡é𝑟𝑜𝑧𝑦𝑔𝑜𝑡𝑒𝑠 et donc le risque d’être malade

avec cet allèle muté (par exemple si la pénétrance est de 80 %, l’on a 80 % de risque d’être malade en portant

la mutation).

Cette étrange pénétrance incomplète est expliquée

par l’influence de gènes modificateurs de l’expression de

l’allèle muté : un gène ne s’exprime jamais tout seul dans une

cellule. Par exemple, les cancers du sein et des ovaires

requièrent l’implication de plusieurs gènes :

BRCA 1 (pour « Breast Cancer ») joue un rôle à 26 %.

BRCA 2 joue un rôle à 36 %.

BRCA X (pour d’autres gènes impliqués encore non expliqués) jouent un rôle à 38 %.

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Lorsque l’on étudie une courbe de risques, on obtient un

risque de développer la maladie de 10 % si l’on ne possède

pas le gène BRCA 1, de 50 % si l’on a une histoire familiale

concernant cette pathologie sans mutation trouvée et de 70

% si le gène BRCA 1 est muté, qui est une mutation

dominante elle : c’est la pénétrance incomplète et même si

BRCA 1 joue un rôle prépondérant dans cette maladie,

d’autres gènes impliqués expliquent cette pénétrance

incomplète, et ces 70 % expliquent les 30 % restants

correspondant à cette pénétrance incomplète, qui

augmente avec l’âge, mais qui n’est pas de 100 %.

On propose donc à ces femmes des mastectomies et ovariectomies préventives, même s’il « reste » 30 %

de pénétrance incomplète.

2. L’expressivité variable

Un allèle morbide peut s’exprimer par des signes cliniques différents d’un individu à l’autre (tous

malades avec la même mutation).

Prenons l’exemple de la neurofibromatose de type 1 (NF1), maladie très hétérogène :

→ Elle concerne 1 personne sur 3000, est une des maladies autosomiques dominantes les plus fréquentes,

fait intervenir le gène NF1 codant pour une protéine, la neurofibromine et est situé sur le locus 17. q. 11 ;

→ Ses signes cliniques plus ou moins ou pas du tout développés selon l’expressivité variable des

individus : des tâches « café au lait » en nombre différent, des lentigines axillaires présentes dans les plis (sortes

de taches de rousseur aux aisselles), des neurofibromes (tumeurs nerveuses cutanées), des nodules iriens (taches

dans l’œil) et des gliomes (tumeurs) des voies optiques touchant l’enfant jusqu’à 10 ans avec 5-7 % de risque, mais

pas à l’âge adulte, preuve de l’expressivité variable.

Dans une même famille atteinte, on peut donc trouver différents cas de NF1 plus ou moins graves.

3. Néomutations ou mutations de novo

C’est le cas des maladies autosomiques dominantes où un seul individu

dans la famille est atteint tout à coup. Dans le cas de la NF1, si elle se développe

de novo chez un enfant, les parents ne sont pas atteints. C’est-à-dire que les

allèles seront normaux chez les parents et c’est pendant la gamétogenèse

qu’un allèle mute de novo et provoque la maladie (spermatozoïde ou

ovocyte lors de la réplication).

Le risque pour la descendance est alors de 50 % comme pour les

autres maladies autosomiques dominantes avec ses propres enfants (si un

seul membre du couple est atteint).

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Dans le cas de la NF1, celle-ci s’explique dans 50 % des cas totaux sur toute la population par de telles

néomutations et l’on remarque que l’âge paternel qui a une influence sur ce type de mutations de novo. On ne

l’explique pas, mais un nouvel enfant de ces deux parents non atteints à un petit risque supplémentaire de

développer une NF1 de novo par rapport à la prévalence de la population.

Ces néo-mutations sont extrêmement rares, mais assez fréquentes sur notre espèce. En effet chaque jour

de nombreuses mutations récessives apparaissent, mais sans poser de souci ; le problème vient si ces

mutations sont dominantes : une maladie de novo se déclare, mais c’est bien plus rare.

C) Les mécanismes d’apparition de la dominance 1. Mutations avec perte de fonction

C’est l’haplo-insuffisance : il y a perte ou altération d’une protéine qui va entraîner une maladie, cela

étant dû à un des allèles qui ne marche pas (et un seul allèle va donc fonctionner). La quantité de la protéine en

jeu ne sera pas assez synthétisée (pas de manière suffisante) pour le fonctionnement normal de la cellule.

Si un allèle est malade, alors on est haploïde, mais comme c’est dominant, c’est « insuffisant » pour ne pas

être malade.

Par exemple, l’hypercholestérolémie familiale, touchant 1/500 individus, par élévation du cholestérol total,

élévation du LDL cholestérol, récepteur de récepteur du LDL cholestérol. Les LDL sont dans le foie. Si on a une

insuffisance en LDL on a une accumulation de cholestérol qui ne peut pas être internalisé dans l’organisme et

donc une hypercholestérolémie.

2. Mutations avec gain de fonction

Elle peut être à dominante positive ou négative.

La protéine codée par le gène muté concerné reste tout de même anormale, même s’il y a gain de fonction.

DOMINANTE POSITIVES

La protéine de l’allèle muté fonctionne différemment de la protéine physiologique et cela est

pathologique : en effet, la fonction gérée par la protéine peut être dérégulée, anormalement amplifiée, toxique

pour la cellule, ou qui obtient une « nouvelle activité », mais anormale car trop importante. « Gain de fonction »

n’est pas « bénéfice ».

Exemple de l’achondroplasie (80 % néomutations) :

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C’est la forme la plus fréquente de nanisme, qui touche 1 personne sur 15 000 à 30 000.

La mutation se situe sur le gène F GFR 3 pour « Fibroblast Growth

Factor Receptor 3 », au locus 4. p. 16.

Ce gène a pour fonction de freiner, de réguler négativement la

croissance osseuse. Or, dans le cas de l’achondroplasie, ce « frein »

est hyperstimulé, à cause de la mutation sur le gène, qui s’exprime

plus qu’il ne le faudrait, ce qui occasionne une régulation négative

extrême de la croissance osseuse, d’où un nanisme.

On a donc un gain de fonction car cette protéine fonctionne plus que

normalement, et donc freine trop la croissance.

Il existe aussi le nanisme thanatophore (100 % néomutations)

DOMINANTES NEGATIVES

Le produit de l’allèle muté interfère avec l’allèle normal. En effet, il y a gain de fonction, donc une

protéine est trop fabriquée, mais ce surplus, pathologique, entraîne un déséquilibre total du mécanisme

concerné et fait au final perdre l’action qui était engendrée par cette protéine. C’est l’interaction entre les deux

protéines, la normale et la mutée, qui est responsable de ce type de maladies.

Exemple de l’ostéogenèse imparfaite (99 % néomutations= ne se transmettent pas familialement) :

C’est une mutation du collagène de type I. Le collagène de type I

est composé de trois chaines :

Deux chaines α1 codée par le chromosome 17, via le

gène COL 1 A1 ;

Une chaine α2 codée par le chromosome 7, via le

gène COL 1 A2.

Ces chaînes s’assemblent régulièrement pour former une tresse qui se range dans les os pour former

l’ossification (notamment). Or une mutation de ces gènes entraîne la formation d’une nouvelle protéine

de collagène, de taille supérieure à la normale et donc ces chaînes vont gagner en longueur : mais malgré

ce gain, elles ne seront plus régulières, entreront en déséquilibre total, ce qui entrainera un

dysfonctionnement global du tissu osseux.

Une mutation en milieu de chaine entrainera une ostéogenèse imparfaite sévère, alors qu’une

mutation plus en fin de chaîne aura des dégâts moindres, car le collagène a plus de forme normale que

d’atypique.

Le signe clinique de cette pathologie est une sclérotique conjonctive grise/bleu.

Les enfants atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère avant la naissance meurent pendant l’accouchement

du fait de fractures de tous leurs os.

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Même si nous décrirons ce phénomène lors de l’étude des maladies autosomiques récessives (puisqu’il

caractérise « plutôt » ce type de maladie génétique), l’ostéogenèse imparfaite présente ce que l’on appelle

une hétérogénéité génétique :

Cette maladie peut être causée par différentes mutations : soit sur la chaine α1 soit la chaine α2 ; ici

l’hétérogénéité génétique (qui est dans ce cas interlocus) est le fait que plusieurs mutations de

plusieurs gènes peuvent entrainer un phénotype identique, et donc une même maladie. Ce qui

n’empêche pas d’avoir des phénotypes plus ou moins marqués selon le type de mutation (en début ou en

fin de chaine α notamment).

III. L’HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE (AR)

A) Généralités sur l’autonomie récessive

Les gènes responsables des pathologies AR sont situés sur les autosomes. L’allèle normal est dominant

et va s’exprimer, mais l’allèle muté est lui récessif. Ce qui explique que les hétérozygotes soient sains : chacun

de nous porte une dizaine de mutations récessives sans qu’il ne soit atteint de pathologies. C’est notre allèle

normal qui s’exprime.

La maladie ne s’exprime donc logiquement que chez les homozygotes pour l’allèle muté : ils ont bien 2 fois

l’allèle muté, et aucun allèle normal. Les deux sexes sont atteints de la même façon par ces maladies (puisque

autosomiques), et les deux parents d’un enfant atteint d’une AR sont hétérozygotes obligatoires pour l’allèle

muté.

Les sujets atteints se retrouvent le plus souvent dans

la même fratrie, sous une répartition horizontale dans les

arbres généalogiques (car une fois la descendance d’un couple

atteint, il faudrait que chaque descendant ait un enfant avec

une autre personne portant l’allèle muté, ce qui est très rare, et

la maladie ne traverse pas les générations comme une maladie

autosomique dominante mais reste dans la fratrie).

Donc, les maladies autosomiques récessives ne s’expriment que si les 2 allèles sont mutés : c’est

l’homozygotie. Les sujets malades peuvent avoir 2 mutations identiques MAIS peuvent aussi avoir 2 mutations

différentes et être aussi malades. Ce ne sont pas au sens strict des homozygotes puisque les 2 mutations sont

différentes : on appelle ça l’hétérozygotie « composite » où des mutations différentes sur un même allèle vont

également entraîner une maladie autosomique récessive. C’est ce qui explique les plus de 1000 mutations ou

« versions » qui existent dans le cas de la mucoviscidose (gène CFTR) ; ce ne sont pas tout à fait les mêmes

mutations, mais c’est comme si l’allèle mutait « différemment » de l’allèle muté « classique » et avait le même

« effet d’homozygotie ». La moitié des sujets atteints de mucovicidose sont homozygotes pour une même

mutation et l’autre moitié porte une autre mutation plus rare.

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On se met toujours dans le cas de deux personnes saines pour l’allèle en question : évidemment que

si un ou les deux parents sont homozygotes pour une maladie autosomique récessive (donc atteints) et que le

conjoint est hétérozygote pour l’allèle muté, l’enfant aura un risque sur 2 d’être malade. Ce que l’on veut dire par

là, c’est qu’il faut la présence d’au moins un allèle muté en hétérozygotie chez chacun des parents, sinon la

récessivité n’engendre pas le phénotype « malade ».

Pour qu’un couple n’ayant aucun antécédent d’une

maladie autosomique récessive et sains pour cette maladie

autosomique récessive transmette cette dernière à ses enfants,

il faut donc que chacun des parents soit hétérozygote pour

l’allèle muté de cette maladie autosomique récessive, que ces

mutations soient les mêmes ou non, ce qui compte c’est que

les allèles soient anormaux et ne rentrent pas dans un simple

« polymorphisme », mais bien une mutation (on ne parle pas

des cas de transmission de personnes étant déjà malades). Quel

est alors le risque pour 2 hétérozygotes d’avoir un enfant atteint ?

Quand on regarde au niveau d'une population générale, cette répartition des mutations est à l'origine de

ce qu'on appelle la loi de Hardy-Weinberg, c'est à dire la transmission des caractères génétiques. Les allèles ont

une certaine fréquence qu'on appelle la fréquence allélique. Par exemple Delta f508 (mucoviscidose) a une

fréquence allélique dans la population générale, c'est le nombre d'individus qui sont porteurs de cet allèle.

ATTENTION : Un frère ou une sœur d’un patient atteint d’une maladie autosomique récessive demande quel est

le risque d’avoir la mutation et de la transmettre à ses enfants, en étant hétérozygote pour ce gène. Il n’est pas

de 2 sur 4 bien que ses parents aient des allèles formant ce risque d’après le tableau ci-dessus, mais de 2 sur 3 : en

effet, ce frère n’est pas malade, donc il n’est pas homozygote et on « barre » une case sur 4. Il est soit homozygote

sain, soit hétérozygote, et cela lui sert pour les risques de sa future descendance.

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B) Des exemples de maladies autosomiques récessives 1. La phénylcétonurie

C’est une maladie du métabolisme de la phénylalanine (PHE), qui touche de 1 personne sur 10 000 à 1

sur 15 000. Le dépistage néonatal de tous les nouveau-nés est effectué pour cette maladie via une piqûre au

talon à 3 jours (car il faut que le bébé ait déjà reçu une alimentation pour remarquer un taux élevé en PHE) et le

dépôt d’une goutte de sang sur un carton (et l’on traite immédiatement par un régime sans PHE les bébés

atteints, ce qui évite un retard mental [RM] profond).

L’alimentation apporte naturellement de la PHE (c’est un acide aminé [AA] indispensable qui ne peut

être synthétisé par le corps, on doit forcément avoir un apport alimentaire en PHE). Une enzyme, la

phénylalanine hydroxylase, la transforme en tyrosine (TYR, acide aminé non indispensable).

Si on a une mutation dans un des 2 allèles codant pour la PHE, l’autre va largement suffire à métaboliser

la PHE alimentaire et à synthétiser suffisamment de tyrosine. Les hétérozygotes pour l’allèle muté ne sont pas

malades car la moitié de leur enzymes PHE hydroxylase est encore fonctionnelle, ce qui est suffisant pour

assurer le métabolisme de la PHE correctement.

Les homozygotes ou hétérozygotes composites atteints de

phénylcétonurie (= si les 2 allèles sont mutés) n’ont pas assez, ou pas

du tout, de PHE hydroxylase, et leur PHE s’accumule car ne se

métabolise pas en TYR, ce qui est toxique pour le cerveau. La PHE

alors en excès s’élimine dans les urines sous forme de phénylcétone :

d’où la phénylcétonurie. Le traitement consiste à réduire de façon

drastique l’apport alimentaire en PHE (mais pas totalement car AA

indispensable, on en a besoin)

La nature s’arrange pour être dans les meilleures conditions même en cas d’erreur : 1 erreur sur 2

(hétérozygotie) et l’enzyme marche toujours. Voilà pourquoi de nombreuses maladies métaboliques sont AR.

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2. La mucoviscidose

Elle touche 1/2500 : c’est la maladie autosomique récessive la plus fréquente. Elle se caractérise par du

mucus épais dans les voies respiratoires notamment. La mutation responsable de la maladie se situe dans le

gène CFTR pour « Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator », sur le locus 7. q. 31. 2. Ses signes

cliniques sont des problèmes respiratoires, digestifs, et une élévation du chlore sudoral (utile au diagnostic :

on dose le taux de chlore dans la sueur, on ne regarde pas le gène car quand on a une élévation du chlore sudoral,

on a le diagnostic de la mucoviscidose).

Il y a plus de 1000 mutations décrites pour la mucoviscidose (et donc des patients surtout

hétérozygotes composites). Mais cependant, 70 % des allèles responsables ont subi une

délétion appelée « délétion PHE 508 » ou abrégée « Δ F 508 » (c’est l’AA codé par cette séquence

sur ce gène, rien à voir avec la phénylcétonurie) → Δ pour délétion.

On peut donc être hétérozygote composite pour deux allèles différents et être malade car

on est « homozygote pour un allèle morbide ».

Le gène CFTR code pour une protéine CFTR intervenant

dans le canal de sortie du chlore intracellulaire et la régulation des

entrées de sodium dans les cellules. Les différentes mutations (1

000 différentes) font que la protéine CFTR n’est pas bonne : soit

elle n’est pas synthétisée (classe I), soit elle reste dans l’appareil

de Golgi ou le RE et n’est pas maturée (comme Δ F 508, classe II),

soit le canal existe mais n’est pas fonctionnelle (classe III), la

protéine n’est pas régulée (classe IV) etc.

Au niveau clinique, les poumons, et surtout les

bronches, ne sont plus hydratés correctement à cause du

mucus qui s’épaissit. Ceci s’explique par le fait que les défauts

de [Na+], de [Ca2+] et de [Cl-] dans le milieu extracellulaire ne

donnent pas assez d’eau pour hydrater ce mucus (l’osmolarité

n’est pas respectée et l’eau rentre dans les cellules). La

kinésithérapie respiratoire est fréquemment utilisée pour le

fluidifier.

50 % des canaux corrects permettent un fonctionnement, d’où l’AR.

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3. Les pathologies de l’hémoglobine Une molécule d’hémoglobine est constituée de 4 chaines de globine, 4

protéines (2 chaines α codées par le chromosome 16 [locus 16. p. 13] et 2 chaines β

codées par le chromosome 11 [locus 11 p. 15]), ainsi que de l’hème qui fixe le fer ; le

tout servant à l’oxygénation et à la respiration. Les maladies de l’hémoglobine sont

toutes récessives ;

LES THALASSEMIES

Ce sont des anomalies de synthèse de la chaine α ou β insuffisamment synthétisées (anomalie

quantitative) : α (dans le sud-est asiatique ++) et β thalassémies (dans le pourtour méditerranéen).

LA DREPANOCYTOSE

C’est une anomalie de la qualité de la globine β due à une

mutation ponctuelle de l’acide aminé « β 6 Glu » (acide glutamique) qui

devient de la Valine (Val) chez les homozygotes : c’est une mutation

« faux-sens ». L’hémoglobine est alors dite « hémoglobine S » et le

globule rouge prend une forme de faucille avec anémies à la clé, etc. →

occlusions qui provoquent des défauts d’organes.

Maintenue en Afrique (centrale), dans les régions du paludisme, car les hétérozygotes pour la

drépanocytose sont protégés du paludisme

C) Les particularités de l’hérédité autosomique récessive

1. La consanguinité C’est l’union entre personnes apparentées, et l’enfant a des parents issus

d’ancêtres communs. Elle augmente les risques d’être porteur d’un allèle muté

présent dans la famille. Des hétérozygotes non malades ont plus de chances de

faire un enfant avec d’autres hétérozygotes malades aussi, donc avoir un enfant

homozygote malade.

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On a beaucoup plus de risques d’être homozygote pour un locus donné en étant issu d’une consanguinité,

que l’allèle entraine une maladie ou non.

On définit le coefficient de consanguinité comme « La probabilité

qu’un individu soit homozygote à un locus donné en sachant qu’il a un

ou plusieurs ancêtres communs. » : que le locus porte un allèle muté ou

non. Plus la maladie est rare, plus le fait de la contracter remonte d’une

consanguinité. Et voici un exemple de cet accroissement de risque par la

consanguinité avec deux générations, sur un allèle quelconque, qu’il soit

responsable d’une maladie ou non.

Mais nous avons deux allèles, et donc la possibilité d’avoir plusieurs mutations récessives sur chacun des

allèles, ce qui modifie le risque (on peut avoir soit l’une des combinaisons « homozygote bleu » et donc une

première maladie, soit l’autre « homozygote rouge » et avoir la deuxième maladie).

Si on ajoute le grand-père, qui a aussi deux allèles, on a 4 risques de mutations

différentes et le risque augmente encore.

Le coefficient de consanguinité entre 2 cousins germains est de 1/16. Autrement dit,

le risque d’avoir un enfant homozygote est de 6.25 % (que cette homozygotie soit

responsable d’une maladie ou non). Ce risque est bien plus grand en cas d’inceste.

2. L’hétérogénéité génétique

L’HETEROGENEITE ALLELIQUE OU INTRA LOCUS

C’est le cas où un seul gène présente plusieurs mutations, et toutes ces mutations convergent vers un

seul phénotype, donc une seule maladie : c’est le cas déjà vu de la mucoviscidose (+ de 1 000 mutations). Ce

n’est pas spécifique des maladies autosomiques récessives, mais on la retrouve souvent pour ce genre de maladie.

Même si toutes les mutations ne sont pas aussi sévères l’une que l’autre : le phénotype peut être variable

et « polymorphe », mais c’est toujours LE phénotype de la mucoviscidose.

L’HETEROGENEITE INTER LOCUS

C’est le cas où plusieurs gènes différents vont muter chacun de leur côté et donner un phénotype

identique, donc une seule maladie là aussi (même si des variations existent toujours).

C’est le cas du syndrome de Bardet-Biedl, caractérisé par l’implication de 21 gènes différents (21 gènes de

type BBS pour « Bardet-Biedl Syndrom »). Cette maladie se caractérise par des difficultés scolaires, une obésité

syndromique (malgré un régime, impossible de maigrir), une atteinte de l’œil avec une cécité autour de 15 à 20 ans →

rétinite pigmentaire = dégénérescence des batônnets puis des cônes, et une hexadactylie (6 doigts).

Puisqu’elles impliquent plusieurs gènes différents, ces maladies présentant une hétérogénéité inter locus

posent évidemment des problèmes aux chercheurs.

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Au-delà des autosomes, on trouve les chromosomes sexuels. Le chromosome X, présent chez les deux

sexes, offre des possibilités de maladies (le chromosome Y ne nous intéresse pas : il ne peut engendrer que des

maladies « père-fils »).

Attention, on se situe TOUJOURS dans l’hérédité monogénique, là où des mutations ne touchent qu’un

seul gène, même s’il est sur les chromosomes sexuels comme c’est le cas pour les hérédités liées à l’X (nous

verrons ensuite le cas des maladies chromosomiques, qui touchent TOUT le chromosome).

IV. L’HEREDITE RECESSIVE LIEE A L’X (RX)

A) Généralités de la récessivité liée à l’X Le gène en cause qui provoque une maladie récessive liée à l’X est sur le chromosome sexuel X et l’allèle

morbide est récessif. Ce sont les pathologies liées à l’X les plus fréquentes.

Les femmes vont être hétérozygotes, elles sont dites conductrices, mais en raison de la récessivité de

l’allèle, les femmes n’ont en général pas de signes cliniques. En revanche, les garçons n’ont qu’on seul

chromosome X, donc ils ne sont pas dits homozygotes mais hémi zygotes (car il n’y a pas l’équivalent sur le

chromosome Y → il a très peu de gènes communs avec le chromosome X, et donc les garçons ont un seul allèle

muté pour ce gène et s’il est muté, ils sont malades.) Les femmes hétérozygotes ne sont pas malades car l’allèle

morbide est récessif : elles peuvent uniquement transmettre le chromosome X portant la mutation, on les

appelle donc des « conductrices ». Les hommes ne possèdent qu’un seul chromosome X, et donc un seul allèle :

s’il est muté, ils sont dits « hémizygotes », et sont donc malades.

Pour la récessivité liée à l’X, seuls les garçons sont atteints. Dans les

formes familiales de ces maladies récessivité liée à l’X où elles se transmettent,

les garçons atteints ne se retrouvent que dans la lignée maternelle à partir du

moment où des individus femelles sont conductrices. Il n’y a jamais de

transmission « père-fils », car le père donne uniquement à son fils le

chromosome Y (la mère n’en ayant pas, il vient forcément du père, qui laisse

son chromosome X « malade » de côté pour son fils). En revanche toutes les

filles sont conductrices puisque le père donne obligatoirement son

chromosome X à sa fille (puisque les filles n’ont pas de Y).

Il y a des exceptions et des filles peuvent être touchées par des maladies récessives liées à l’X : des filles

sont hémophiles, des filles ont des myopathies de Duchesne… mais c’est tout à fait exceptionnel (retenir que

seuls les garçons sont touchés).

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Si une femme est conductrice seulement, on a :

Un garçon a 50 % de risque d’être atteint, car ce sont des probabilités conditionnelles : là on ne prend que les

deux garçons, pas les filles (25 % fois deux). C’est le cas le plus fréquent, l’homme étant « normal » (s’il est

malade, on se place dans un cas ambigu décrit plus haut pour une femme homozygote …).

Si l’homme est atteint, on a :

Ici donc 100 % de risque d’être conductrice si l’on est une fille, et 100 % d’être sain si l’on est un garçon.

Dans ce cas, la femme n’étant pas malade, l’homme atteint ne donne pas de maladie à sa descendance : seules

les femmes sont conductrices. Même remarque si la femme était malade que les deux précédentes (car rare non

abordé).

B) Les particularités de la récessivité liée à l’X 1. La consanguinité

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Durant la gamétogenèse, un des deux chromosomes X s’inactive. Cela se fait au hasard. La grande

majorité des gènes ne fonctionnent plus. Il y a ensuite une évolution clonale dans toutes les cellules. Ce

phénomène est réversible au moment de la gamétogenèse car la femme doit transmettre un chromosome actif.

Il y a des régions qui échappent à l’inactivation, essentiellement aux 2 exrémités du chromosome X. Ce

sont des régions qui ont leurs régions homologues sur le chromosome Y. On appelle ces régions « pseudo

autosomiques ». Elles ont un allèle sur le X, et un allèle homologue sur le Y. Même s’il s’agit de gonosomes, on

a 2 allèles : les hommes et les femmes contiennent dans ces régions 2 allèles fonctionnels → les gonosomes se

comportent comme des autosomes.

Chez les femmes, sur le chromosome X actif tous les gènes fonctionnent, et sur le chromosome X inactif

seuls les gènes des régions pseudo autosomiques sont fonctionnels : ils échappent à l’inactivation.

Le problème, c’est quand un gène n’échappe pas à l’inactivation

et qu’une femme est conductrice pour une maladie récessive liée à l’X .

L’inactivation se fait au hasard : soit sur le X muté, soit sur le X normal,

et va s’ensuivre une évolution clonale. Une femme qui est conductrice

aura dans (en moyenne) la moitié de ses cellules une maladie qui

s’exprimera. Donc environ 50 % des cellules de cette femme

exprimeront l’allèle malade ou l’allèle sain. Cette inactivation peut être

déviée (inactiver préféretiellement l’un ou l’autre des X) et donc on peut

avoir des femmes qui présentent des signes cliniques.

2. Comment détecte-t-on les femmes conductrices ? Ce diagnostic est essentiel pour évaluer les risques de transmissions quand une femme a un frère

atteint d’une maladie récessive liée à l’X par exemple. Les femmes conductrices d’une maladie récessive liée à l’X

présentent des signes cliniques mineurs, mais elles ne sont pas malades (nous verrons l’exemple de la myopathie

de Duchesne juste après : l’augmentation d’une enzyme musculaire). Elles présentent aussi des signes biologiques.

Pour les « dépister », le plus simple est de rechercher des mutations à l’état hétérozygote dans le gène en cause

pour savoir si elle est porteuse ou non de la mutation : faut-il encore savoir quel gène est atteint.

3. Le problème des néomutations

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Comme pour les maladies autosomiques dominantes. La transmission de ces maladies récessives liées à

l’X peut ne pas être familiale. On trouve deux cas de figure :

Soit l’individu ci-dessous est malade alors que personne de sa

famille ne l’est : c’est sa mère qui, lors de la méiose, lui a transmis la

mutation récessive liée à l’X par mutation de novo. Sa mère aura un

risque très faible de redonner à ses futurs enfants cette même

mutation méiotique car elle n’est pas conductrice (même s’il n’est

pas nul et égal à celui de la population, mais nous ne l’expliquons

pas).

Soit la mutation de novo a eu lieu sur la génération antérieure, et elle a

ensuite été transmise par la femme cette fois-ci conductrice de la

génération II (même si elle n’exprime pas la maladie) : la grosse

différence avec le cas d’avant est le fait que les risques pour la femme

de la génération II qui a donné l’enfant malade de la génération III sont

beaucoup plus importants dans le cas de nouvelles grossesses.

C) Des exemples de maladies récessives liées à l’X

On trouve les hémophilies de type « A » et « B », le daltonisme, un déficit en « Glucose-6-phosphate

déshydrogénase », et la « dystrophie myopathique de Duchenne ».

1. La dystrophie musculaire de Duchenne

C’est une maladie qui touche les garçons, avec ou non des antécédents familiaux de

myopathie. Les premiers signes de la maladie débutent avant l’âge de 5 ans (vers l’âge de 2-3

ans). Elle se caractérise par une faiblesse musculaire progressive et symétrique à

prédominance proximale, une hypertrophie des mollets, perte de la marche avant 13 ans...

une atteinte progressive de pratiquement tous les muscles : ils ne deviennent plus normaux

dans leur structure (même le diaphragme et le myocarde).

Les enfants atteints d’une telle pathologie ont un signe de Gowers : ils ont une faiblesse musculaire au

niveau de la ceinture pelvienne et ne peuvent plus se relever du sol et s’appuyer correctement sur leurs jambes.

Cela touche aussi d’autres muscles, y compris le cœur.

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Le locus du gène responsable de cette maladie est le locus X. p. 21. : ce

gène est responsable de la synthèse de la dystrophine.

La dystrophine, déficiente dans cette maladie, est une des plus grandes

protéines du monde animal et surement un de nos plus grands gènes : elle

ancre le cytosquelette d’actine du muscle à sa membrane, c’est donc une fibre

d’ancrage très résistante qui peut résister à la contraction musculaire. Elle lie

l’actine à la membrane via un réseau de protéines (chaque protéine déficiente

pouvant également entraîner une myopathie différente).

L’anomalie concernant la dystrophine va finir par déchirer le muscle,

celui-ci libérant alors dans le sang l’enzyme « créatine-phosphokinase » contenue normalement dans les

muscles. On va pouvoir doser cette enzyme pour des diagnostics et suivis de myopathies du Duchesne. Car si

elle est détruite, elle se retrouve dans le sang, et on va la marquer sur des coupes histologiques.

Lorsque l’on pratique une biopsie musculaire, et qu’on marque avec des anticorps anti-dystrophine, on peut

obtenir ces 3 coupes histologiques :

La coupe (1) montre un tissu musculaire normal : la

dystrophine visible ici en rouge est bien en périphérie de la

cellule.

La coupe (2) est celle d’un patient atteint de la myopathie de

Duchenne : il n’a plus de dystrophine.

La coupe (3) est celle d’une femme conductrice de cette

maladie mais non atteinte : elle présente des cellules avec ou sans dystrophine (sur une répartition d’environ

50/50 %) dites « en mosaïque ». Cette mère a deux chromosomes X, et un des deux peut ne pas s’exprimer de la

même façon : la moitié des fibres suffisent pour avoir une bonne fonction musculaire, ce que l’on avait expliqué

plus tôt, des petits signes biologiques pour les femmes conductrices.

Expliquons ce dernier cas. Une femme conductrice mais non malade présente ces troubles

cliniques mineurs car 1 cellule musculaire sur 2 va être inactivée : en effet, un des deux chromosomes X de cette

femme subit ce que l’on appelle en période embryonnaire une « lyonisation ». Très tôt à la fécondation, un des

deux chromosomes X va être inactivé, au hasard, dans les cellules de l’embryon. Certaines cellules présentent le

chromosome X paternel d’inactivé, d’autres le maternel. L’inactivation d’une cellule se poursuit dans toutes les

cellules qu’elle donnera par la suite : le chromosome X est en « mosaïque » dans tout le corps. Dans le cas d’un

chromosome défaillant sur 2, on retrouvera dans le corps de cette femme la moitié des cellules avec une

hémizygotie « malade » et l’autre moitié avec une hémizygotie « saine » : elle sera « à moitié malade » car la

moitié de ses cellules musculaires sera fonctionnelle seulement.

70 % héritée ; 30 % spontanée ; 1 % femme

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2. Les hémophilies

La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques conduisant à la fibrine. Quand

on se coupe, il y a coagulation aboutissant à une croute. Les facteurs s’autoactivent.

L’hémophilie A est la plus fréquente. Elle est due à un déficit en facteur VIII. Ce gène est situé

sur le bras long du chromosome X (Xq28). Elle touche 1 personne sur 5000. Elle se traite en donnant du facteur

VIII, et pour ça on donnait du facteur extractif du sang, d’où la contamination par le SIDA. Maintenant le facteur

VIII est fabriqué par le génie génétique (bactérie).

L’hémophilie B est due à un déficit en facteur IX. Ce gène est situé sur le bras long du

chromosome X (Xq28). Elle touche 1 personne sur 30 000. Pour la traiter, on donne du facteur IX extractif.

Il y a plusieurs degrés de gravité en fonction de l’activité résiduelle du facteur de coagulation :

< 1 % : sévère → complément de facteur fréquent

1-5 % : modérée → il arrive à coaguler

5-30 % : mineure → vie pratiquement normale

Les signes cliniques sont des saignements, en particulier au niveau des articulations

(hémarthroses+++), entrainant des problèmes orthopédiques. Il y a aussi des hémorragies intramusculaires,

des hématuries spontanées, des hémorragies néonatales et autres.

V. L’HEREDITE DOMINANTE LIEE A L’X (AX) Les gènes responsables de ces maladies sont à nouveau situés sur le chromosome X, mais l’allèle

morbide est dominant par rapport à l’autre. Les deux sexes sont touchés, les garçons ayant aussi un

chromosome X, maintenant suffisant pour déclencher une pathologie.

Les femmes hétérozygotes pour l’allèle muté sont donc malades, elles peuvent donc transmettre leur

maladie à leurs enfants des 2 sexes. Le plus souvent, les femmes expriment la maladie à des degrés moindres

(voire quelques fois pas du tout) car il y a une inactivation du chromosome X en plus de porter la mutation (ce qui

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fait que les femmes n’ont en général que la moitié des cellules mutées). Les garçons expriment toujours la

maladie et en général des formes sévères.

Les sujets masculins hémizygotes transmettent l’allèle muté et donc la maladie à toutes leurs filles. Les

hommes sont forcément hémizygotes pour l’allèle muté, et donc malades, tout comme pour les maladies

récessives liées à l’X. Mais cependant, ils peuvent cette fois-ci, du fait de la dominance, transmettre la maladie à

leurs filles (et uniquement les filles, car ils donnent le chromosome Y à leurs garçons).

Rappel, on se place toujours dans le cas idéal d’un couple « normal » où un seul individu possède la

mutation.

A) Des exemples de pathologie dominantes liées à l’X

1. Le rachitisme vitamino-résistant

C’est la carence en vitamine D qui entraîne un rachitisme, donc on supplémente les enfants en vitamine

D (et en calcium), mais quelques fois, des enfants ont des signes de rachitisme très sévères et dont on ne peut

guérir car le corps de ces patients n’accepte pas un traitement vitaminique, ils sont dits vitamino-résistants.

2. Le syndrome de l’X fragile

Cause très importante de retard mental (RM), la 2e après la trisomie 21 (T21). Ces enfants ont un retard de

langage, etc. mais ils n’ont aucun signe extérieur de cela. Le diagnostic est difficile.

Il touche 1 fille sur 8000 et 1 garçon sur 4000, du fait de l’inactivation d’un

X qui réduit sa prévalence chez les femmes. C’est le gène FMR1 qui est en cause,

sur le locus X. q. 28. Les patients atteints ont à l’extrémité du bras long du

chromosome X une zone fragile (on a l’impression que le chromosome est cassé

et va se détacher) et le gène muté pour cette maladie se trouve exactement dans

cette région.

Les garçons mutés (dans l’enfance) ont un retard modéré des acquisitions motrices, un retard du langage

+++, une déficience intellectuelle avec un QI entre 30 et 50 (ils ont besoin d’une scolarité spécialisée), des

troubles du comportement et de la relation ++, une dysmorphie modérée et peu spécifique. Un des examens

faits pour détecter cette maladie est la recherche de syndrome car les signes cliniques sont très peu spécifiques

(dans l’enfance, ça peut passer tout à fait inaperçu).

Les filles mutées sont à 50 % normales, et à 50 % avec des troubles (déficience intellectuelle) qui en

général sont inférieurs à ceux observés chez les garçons. Retard du langage, Déficience intellectuelle modérée,

Troubles du comportement et de la relation, mais pas de dysmorphie.

La protéine en cause s’appelle FMR1 pour Fragile X Mental Retardation n°1. Le gène impliqué dans cette

maladie a subi une mutation instable. Il comporte un certain nombre de répétitions de triplets « CGG » dans sa

partie 5’. L’immense majorité des gens ont un nombre normal de CGG compris entre 9 et 50. En revanche, cette

répétition peut être instable et peut augmenter en taille, en particulier au moment de la méiose (en particulier

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féminine). Entre 55 et 200 motifs CGG, on obtient une prémutation : les hommes et femmes concernés ne sont

pas malades mais risquent de développer une mutation complète.

Au-delà d’environ 200 répétitions du motif CGG, il y a méthylation du gène en aval de la séquence 5’ :

la chromatine se compacte, la traduction devient impossible et la protéine n’est plus produite car le gène

« s’éteint » ; les patients développent la maladie par manque de cette protéine, jamais synthétisée. Avec la

lyonisation, les filles ont une chance sur deux de fabriquer la protéine, par hasard, suivant le chromosome X

inactivé qui sera responsable de la synthèse de cette protéine.

C’est un exemple de mutation instable : les gens porteurs d’une prémutation ne sont pas malades

mais ont un risque de développer une mutation complète, à partir de laquelle le gène ne fonctionnera plus.

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Récapitulatif POINTS IMPORTANTS

I. GENERALITE Définitions générales

o Chromosome – gène – allèle - mutations

Dominance et récessivité des allèles

o Dominant – récessif – semi-dominant – codominant

o Système ABO

Arbres généalogiques ++

II. L’HEREDITE AUTOSOMIQUE DOMINANTE (AD)

Généralités

o Même prévalence pour les deux sexes – modèle père fils verticalement – risque

transmission de 50 %

Particularités

o Pénétrance incomplète – expressivité variable – néomutations

Mécanismes d’apparition de la dominance

o Mutations avec perte de fonction – mutations avec gain de fonction (à

dominantes négatives ou positives).

III. L’HEREDITE AUTOSOMIQUE RECESSIVE (AR)

Généralités

o Hétérozygote sain – homozygote atteint – Les sujets atteints sont souvent dans

la même fratrie : répartition horizontale – hétérozygotie composite

Exemples

o Phénylcétonurie – mucoviscidose – pathologies de l’hémoglobine (thalassémies

et drépanocytose)

Particularités

o Consanguinité - hétérogénéité génétique (inter ou intra locus)

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IV. L’HEREDITE RECESSIVE LIE A L’X (RX)

Généralités

o Femmes hétérozygotes conductrices – hommes hémizygotes composites – seul

les hommes sont atteints – aucune transmission père-fils – transmission père-fille

obligatoire – transmission mère-enfant à 50 %

Particularités

o Inactivation de l’X – détection des femmes conductrices – néomutations

Exemples

o Dystrophie musculaire de Duchenne – hémophilie

V. L’HEREDITE DOMINANTE LIEE A L’X (AX)

Généralités

o Les deux sexes sont touchés – hommes formes sévères – femmes formes

amoindries – transmission père-fille obligatoire (hémizygote)

Exemples

o Rachitisme vitamino-résistant – syndrome de l’X fragile

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Notes

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CHAPITRE N°3 : L’HEREDITE NON MENDELIENNE

I. EPIGENETIQUE :

A) Inactivation du chromosome X

Dans chacune des cellules féminines, il y a un seul des deux

chromosome X qui est actif. L’inactivation de l’un des chromosomes X

se fait à un stade précoce de l’embryogénèse puis évolue de façon

clonale dans une cellule donnée.

C’est après le stade 16 cellules et chez tous les mammifères qu’a lieu cette inactivation de l’X. La cellule

choisit un chromosome X qui va être inactivé et dans cette lignée de cellules, les cellules filles auront toujours le

même X inactivé. L’évolution se fait donc de façon clonale. Cette inactivation a lieu au hasard.

En 1961, c’est Mary Lyon qui s’est intéressée à cette

inactivation, on parle alors de lyonisation de l’X. Elle avait mis en

évidence la présence de fragment de chromatine : corpuscule de Barr

correspondant à la chromatine compactée du X inactif. Le X est donc

inactif car il est compacté en permanence et les gènes ne sont pas

traduit.

Au stade, blastula et de façon aléatoire le X s’inactive.

Le problème c’est qu’il faut que l’inactivation soit

réversible car les deux peuvent être transmis, avant la méiose

il faut donc que l’inactivation soit supprimée. L’inactivation se

maintient dans les cellules somatiques mais disparait dans les

cellules génitales.

C’est donc un phénomène REVERSIBLE.

Certains gènes échappent cependant à l’inactivation et ce sont ceux situés dans les régions communes

du chromosome X et du chromosome Y, ce sont les régions pseudo-autosomiques. Les gènes sont exprimés de

la même façon chez le garçon et la fille. Tous les gènes de l’X activés sont exprimés plus les gènes des régions

pseudo-autosomique.

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34


Au niveau pathologique, on trouve chez la femme le

syndrome de Turner (0X), ce sont des femmes de petite taille qui

n’ont qu’un X, le gène de régulation de la taille est présent dans

une région pseudo-autosomique. La petite taille est donc due à

la présence unique du gène.

Le chat calicot est l’exemple dans la nature de

l’inactivation de X par sa couleur, soit orange soit noir en

fonction de l’inactivation de l’X.

L’inactivation de l’X est sous la dépendance de XIC : Centre de

l’inactivation de l’X situé en Xq13. Ce centre d’inactivation n’est pas un gène

mais code pour un ARN de 17kb non codant nommé XIST. A partir de ce centre,

l’ARN sur l’X inactivé va le recouvrir dans son ensemble et sa présence entraine

la compaction de ce X. La majorité des gènes de ce X seront donc inactivé.

75 % des gènes sont toujours inactivés, 15 % sont toujours activés et 10 % sont aléatoirement inactivés.

Quand on a une mutation chez un chromosome X, en fonction de l’inactivation chez la fille on aura des

signes fonction de l’inactivation suivant une courbe de Gauss. C’est le fait du hasard on peut ou non avoir

beaucoup de gènes mutés qui s’exprime. Notamment dans la myopathie de Duchesne avec la dystrophine

(mosaïque chez les femmes conductrices).

Les modifications sur le chromosome X sont des modifications épigénétiques, l’inactivation n’est pas une

maladie.

35

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Dr. Ziegler

En pathologie humaine, l’empreinte génomique parentale est un autre exemple d’épigénétique.

B) L’empreinte génomique parentale

L’expression de certains gènes peut varier en fonction du parent qui le transmet. Pour ces gènes les

génomes maternels et paternels ne sont pas interchangeables. Ce sont des gènes soumis à empreinte génomique

parentale. Ces gènes n’ont pas d’équivalent maternel ou paternel et donc il ne peut pas y avoir un équilibre avec

l’autre gène du chromosome.

2 gènes avec 2 allèles soumis à empreintes différentiels qui au moment de la méiose reçoivent une

marque épigénétique entrainant le fonctionnement ou non de l’allèle en fonction de la méiose (si elle est féminine

ou masculine). Une empreinte épigénétique est une méthylation. Il est donc nécessaire d’avoir le gène

fonctionnel.

L’inactivation des gènes méthylés conduit à leur inactivation. C’est la même chose que l’inactivation de

l’X mais cela a lieu pendant la méiose et non au stade 16 cellules, au niveau de la fécondation on a cette mise en

place de l’empreinte. L’embryon possèdera les empreintes et c’est au moment de la gamétogénèse qu’il y a une

remise à 0, pour transmettre un gène avec une empreinte

du sexe de l’embryon.

La majorité des gènes soumis à empreinte ont un rapport avec la nidification ou la croissance de

l’embryon. On trouve ces gènes soumis à empreinte chez tous les mammifères. On en trouve peu chez l’Homme

(environ 128) et 250 chez la souris donc certains sont communs entre les 2 espèces. La majorité des gènes soumis

à empreinte ont une expression paternelle.

L’expression de ces gènes varie donc selon le parent qui transmet l’allèle. L’empreinte a lieu lors de la

gamétogénèse et dès le stade embryonnaire un seul allèle est fonctionnel. Cette empreinte n’est pas une

mutation et est réversible.

On a observé ce phénomène lorsque l’on a hybridé 2 noyaux issus de 2 individus (souris) du même sexe.

Chez l’Homme on a observé des micro-délétions et des disomies uni parentales.

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36


C) Disomies uniparentales

Normalement on a un chromosome maternel et un paternel dans une paire. Mais ce n’est pas toujours

vrai, on peut avoir des isodisomies qui passent inaperçues sauf au niveau des gènes soumis à empreintes.

L’isodisomie uniparentale c’est-à-dire que les 2 chromosomes d’une même paire sont issus du même parent.

Un embryon peut aussi avoir conservé que les chromosomes de son même parent et au lieu de

développer une trisomie, on parle d’hétérodisomie uniparentale.

La disomie peut avoir lieu selon 2 mécanismes :

Complémentation gamétique : Le gamète de l’autre parent

est monozomique (donc gamète sans le chromosome de la paire)

tandis que l’autre à une trisomie, ces deux erreurs méiotiques

permettent de récupérer une paire. La trisomie est compensée par la

monozomie.

Sauvetage de trisomie : A un moment dans un clone du

zygote un chromosome est évacué. On remarque dans ce cas

des trisomies confiné au placenta.

D) Microdélétions :

2 exemples le syndrome de Prader Willi caractérisé par une déficience intellectuelle modérée et une

obésité et le syndrome d’Angelman caractérisé par une déficience intellectuelle sévère et une épilepsie.

1. Syndrome de Prader-Willi

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Dr. Ziegler

Le syndrome est rare, il a une prévalence de 1/10 000 à 1/15 000 naissances. Il évolue en 2 phases, une

hypotonie néonatale et des difficultés alimentaires précoces puis un retard de croissance entrainer par les 1ers

symptômes. La 2ème phase est la prise de poids rapide entre 1 et 6 ans, les enfants atteints ont des troubles du

comportement alimentaire (ils mangent énormément et sont insatiable = hyperphagie).

Le syndrome se caractérise par une dysmorphie, un hypogonadisme, un retard de développement

variable et un retard mental variable. Ce syndrome se traite par l’hormone de croissance ce qui permet de réduire

l’obésité de ces enfants.

2. Syndrome d’Angelman

Il touche 1/12 000 à 1/20 000 naissances et se caractérise par un retard du développement plus sévère que

PW, par de l’épilepsie et des troubles du comportement (trouble de l’équilibre et toujours souriants).

Ces 2 syndromes ont des gènes situés dans la même région du chromosome 15 dans la partie en dessous

du centromère 15q11-q13.

On a plusieurs gènes pour PW et un gène pour

Angelman. Ce sont des gènes soumis à empreinte

différentielle.

Le syndrome de PW est issu de gènes soumis à

une empreinte paternel uniquement et le syndrome

d’Angelman est lié à un gène soumis à empreinte maternelle. C’est la méthylation qui conduit à l’inactivité.

Il y a dans la région concerné un centre de l’inactivation qui en fonction du parent va modifier l’empreinte

comme pour l’X.

Avoir deux exemplaires de la région PW et de la région

AS ne conduit pas au développement de la pathologie

concernée.

70 % des PW sont dus à des micro-délétions du

chromosome 15 paternel. Par micro-délétions la région est

enlevée chez le père et le gène soumis à empreinte ne sera pas

présent et on aura donc un syndrome de PW.

30 % des PW sont dus à des disomies uniparentales

maternels = pas d’allèles fonctionnels dans la région PW

Pour le syndrome d’Angelman :

70 % de micro-délétions du chromosome 15 maternel

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38


5 % de disomies uniparentales paternelles

5 à 10 % anomalies du centre

20 % mutations du gène UBE3A maternel

II. HEREDITE MITOCHONDRIALE

Mitochondrie = brûle grâce à l’oxygène les aliments pour produire de l’énergie en ATP (béta oxydation ou

glycolyse). Une personne produit son poids en ATP.

La mitochondrie à un ADN circulaire propre

avec son propre code génétique et code pour 13

protéines de la chaine respiratoire qui rentre dans la

phosphorylation oxydative de l’ADP en ATP par

production d’eau. Les protéines de la chaine ont une

origine mitochondriale (tous les complexes sauf le 2)

et nucléaire.

S’il y a des mutations dans l’ADN mitochondrial cela va interférer avec le mécanisme de la chaine. Les

mutations mitochondriales sont uniquement transmises par la mère. La transmission se fait uniquement par les

femmes et tous les enfants (garçons et filles) seront touchés). Les hommes touchés ne transmettent pas la

mutation.

Les maladies mitochondriales sont soit

purement mendéliennes dues à des mutations de

l’ADN nucléaire, autosomiques récessives ou

dominantes ou lié à l’X. Elles peuvent aussi être liés 0

des mutations mitochondriales.

III. LES MOSAÏQUES

Toutes les cellules n’ont pas le même génotype ou un caryotype différent (mosaïque chromosomique).

Ces anomalies surviennent après la fécondation.

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Dr. Ziegler

La différence entre mosaïque et chimère est que dans la mosaïque on a un seul embryon qui subit des

mutations alors que dans la chimère on en a 2 qui fusionnent. On distingue mosaïque somatiques et germinales

qui apparaissent beaucoup plus tard.

Exemple : maladies touchant les cellules de la peau.

Le problème des mosaïques germinales est que les anomalies apparaissent chez l’enfant et non chez le

parent. Le risque de transmission de la maladie n’est donc pas nul.

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I. EPIGENETIQUE :

Inactivation du chromosome X Au stade blastula – aléatoire - phénomène réversible – régions

pseudo autosomiques échappent à l’inactivation 75 % des gènes tjs inactivés, 15 % tjs activés, 10 %

aléatoirement inactivés Empreinte génomique parentale

Méthylation – mise en place pendant la gamétogénèse – suppression de l’empreinte dans les cellules de la lignée germinale du nouvel individu.

Disomies uniparentales Isodisomie ou hétérodisomie Mécanisme par complémentation gamétique ou sauvetage de

trisomie Micro-délétions

o Syndrome de Prader-Willi (gènes soumis à empreinte paternelle) o Syndrome d’Angelman (gènes soumis à empreinte maternelle)

Tous deux : 15q11-13

II. HEREDITE MITOCHONDRIALE

ADN circulaire propre avec son propre code génétique – 37 gènes – code

pour 13 protéines de la chaine respiratoire – transmission uniquement

maternelle.

III. MOSAÏQUE

Accident post-fécondation. Mosaïque somatique (précoce) ≠ mosaïque germinale (plus

tardive) Mosaïque (un seul embryon qui subit des mutation) ≠

chimère (deux embryons qui fusionnent)

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Notes

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Méthodes d’analyse des chromosomes et applications cliniques CHAPITRE N°1 : METHODE D’ANALYSE DES CHROMOSOMES

I. CYTOGÉNÉTIQUE

A) Cytogénétique médicale

La cytogénétique médicale est une discipline ayant pour objet l’étude de la physiopathologie des

chromosomes (condensation, recombinaison, réparation, ségrégation et transmission) et de la chromatine

(organisation et rôle dans la régulation de l’expression des gènes).

Le but de la cytogénétique médicale est de détecter les anomalies chromosomiques constitutionnelles

ou acquises grâce à des techniques microscopiques (techniques de bandes, techniques de cytogénétique

moléculaire) ou de biologie moléculaire afin d’établir un diagnostic biologique et d’assurer un conseil génétique.

B) Nos génomes

1. Génome nucléaire humain

Le génome nucléaire humain est constitué en majorité d’éléments répétées, en vérité, seulement 1.5 %

du génome nucléaire humain constitue une séquence codante traduite en protéine.

Le génome nucléaire humain est la base de l’organisation de l’information génétique. Il est constitué de

2 mètres d’ADN linéaire par cellules nuclées. L’ADN est constitué de 4 types de nucléotides, l’Adénine, la

Thymine, la Cytosine et la Guanine (A, T, C, G). L’ADN s’organise sous la forme de 23 paires de chromosomes,

constitué de 3 000 000 000 (3000 Mb) de paires de bases et de 20 à 30 000 gènes. Un chromosome est constitué

de 250 à 2500 gènes.

L’ADN est condensé sous la forme de chromosome uniquement pendant la mitose, ils ne sont donc

visibles que pendant une courte période du cycle cellulaire. Les chromosomes sont étudiés durant la métaphase.

Lors de la fécondation, le génome maternel apporte 23 chromosomes dont un chromosome sexuel de

type X, le génome paternel apport lui aussi 23 chromosomes dont un chromosome sexuel de type X (embryon de

sexe féminin) ou un chromosome sexuel de type Y (embryon de sexe masculin).

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Dans la forme le génome maternel est identique au génome paternel (23 chromosomes, structure

chromosomique identique) mais sur le fond ils sont totalement différents (variants nucléotidiques différents,

empreintes parentales).

LES EMPREINTES PARENTALES :

Les modifications épigénétiques comme l’empreinte parentale sont à l’origine d’une différence

d’expression d’un gène selon une origine maternelle ou paternelle. L’expression d’un gène sous empreinte

parentale sera toujours monoallélique. L’empreinte parentale est due à un jeu de méthylation/déméthylation au

niveau de l’ADN sur certaine partie d’un chromosome, ce jeu permet d’activer ou de désactiver certains gènes.

Lorsqu’il y a une déméthylation, le gène est ON, il peut donc s’exprimer. Lorsqu’il y a une méthylation, le gène

est OFF, il ne peut donc pas s’exprimer, il est « éteint » dans la cellule. Il y a un changement d’expression du gène

après son passage dans la lignée germinale du sexe opposé.

Les étapes de la mise en place de l’empreinte parentale :

1) l’effacement de l’empreinte sur les deux chromosomes

parentaux dans la nouvelle lignée germinale 2) l’établissement

d’une nouvelle empreinte au cours de la gamétogenèse

3) le maintien de l’empreinte au cours des divisions cellulaires

et enfin

4) la lecture de l’empreinte dans les consensus somatiques, se

traduisant par une expression mono-allélique des gènes

soumis à empreinte

En haut : état de méthylation des gènes soumis à l’empreinte

maternelle (rouge) et paternelle (bleu). La méthylation des

gènes non soumis à empreinte suit ce même profil pendant la

gamétogenèse, mais décline après la fécondation (maternels en

rose et paternels en bleu clair).

En bas : établissement de l’empreinte pendant l’ovogenèse et la spermatogenèse. La méthylation est

ensuite maintenue sur les gènes soumis à empreinte dans l’embryon pré-implantatoire. Les deux flèches rouges

indiquent le moment de la naissance par rapport à la gamétogenèse

Les empreintes parentales sont une parade pour prévenir la parthénogénèse et le risque d’augmentation

d’homozygotie pour les pathologies autosomiques récessives. Elles ont également un rôle dans la croissance

fœtale, les gènes paternels par exemple sont des facteurs de croissance importants pour le développement, les

gènes maternels eux, sont les facteurs de régulation négative de croissance.

MEDECINE/SCIENCES 2005 ; 21 : 390-5

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2. Génome circulant

Il existe plusieurs types d’ADN circulants, les cellules post-apoptotiques contiennent de l’ADN, il y a aussi

l’ADN de cellules tumorales ainsi que l’ADN fœtal circulant lors de la grossesse. Les ADN circulants sont des ADN

de petites tailles, dégradées.

3. Génome mitochondrial

L’ADN mitochondrial (ADNmt) est un ADN circulaire possédant deux brins (un lourd et un léger), il est

composé de 16 569 paires de base. Il contient 37 gènes sans intron dont 13 gènes codant des ARNm qui sont à

l’origine de la production de la cytochrome oxydase, de l’ATP synthase et de la NADH déshydrogénase utilisés

dans la mitochondrie. Ainsi, 22 gènes codent pour des ARNt et 2 pour des ARNr. Il y a 5 à 10 copies d’ADNmt par

mitochondrie ce qui constitue 1 % de l’ADN cellulaire total, l’ADNmt est de transmission uniquement maternelle.

Il y a évidemment une ségrégation aléatoire des mitochondries au sein des cellules embryonnaires. Lorsque

certaines mitochondries sont porteuses d’une mutation et que celles-ci côtoient au sein d’une même cellule des

mitochondries saines, alors nous sommes en présence d’une hétéroplasmie mitochondriale.

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4. Microbiote / microbiome

Le microbiote représente l’ensemble de la flore intestinale. Le microbiome quant à lui est l’ensemble des

génomes des bactéries colonisant l’organisme. La flore intestinale est constituée d’une grande biodiversité, 1014

microorganismes. Ils représentent un pool de gènes cent fois supérieur au génome humain. La métagénomique

est la science du séquençage de tout ce qui se trouve dans l’intestin.

C) Un peu d’histoire…

En 1865, Gregor Mendel développe la théorie mendélienne. En 1882, Walther Flemming, étudie la

structure cellulaire et découvre la chromatine. En 1888 Heinrich Waldeyer propose le terme de chromosome pour

désigner les éléments colorés visibles au cours de la division cellulaire, chromo= couleur et soma= corps. En 1903

Walter Sutton et Theodor Boveri découvrent que les chromosomes portent les facteurs héréditaires. En 1953,

Francis H.C. Crick et James D. Watson découvrent la structure chimique de l’ADN. En 1956 Albert Levan et Joe

Hin Tjio établissent que le nombre exact de chromosomes constitutionnels humains est 46 ! En effet, leur nombre

était jusqu’alors considéré à 48 du fait d’un défaut de traitement lors du choc hypotonique. En 1959, première

application médicale : Marthe Gautier, Jerôme Lejeune et Raymond Turpin présentaient la première aberration

chromosomique : la trisomie 21.

D) Résumé

La cytogénétique est une science jeune, les progrès en étude chromosomique ont seulement 50 ans. Les

nouvelles technologies de cytogénétique moléculaire sont en cours de développement. La cytogénétique est en

partie à l’origine de la cytogénomique.

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II. STRUCTURE ET FONCTIONS CHROMOSOMIQUES

A) Analyse globale du génome

B) Structure des chromosomes

L’ADN sous sa forme chromosomique, est constitué d’un bras court « p », d’un bras long « q ». Le

télomère est l’extrémité d’un bras chromosomique. Le centromère est le point de jonction des deux chromatides.

Le chromatide est le nom pour désigner l’un des bras du chromosomes, celle-ci donnera un chromosome de la

cellule fille après la division cellulaire.

Les télomères sont les parties terminales chromosomiques (pter, qter). Ils ont un rôle stabilisateur, ils

empêchent la fusion des extrémités et la dégradation des séquences internes. Ce sont des séquences répétées

CCCTAA/TTAGGG (2-50Kb soit 300 à 8000 répétitions).

Les centromères sont les constrictions primaires chromosomique lors de la métaphase. Ils sont constitués

de séquence d’ADN satellite (hétérochromatine). Les microtubules du fuseau mitotique s’attachent au complexe

centromère-kinétochore lors de la division cellulaire, ils ont donc un rôle dans la ségrégation chromosomique lors

de la mitose.

C) Le classement des chromosomes

Le classement des chromosomes s’effectue selon :

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Leur longueur relative,

Leur indice centromérique p/p+q. Si les deux bras sont de la même

longueur, p = q alors le chromosome est métacentrique. Si p < q alors le

chromosome est dit submétacentrique. Si le bras p est très court par

rapport au bras q, que p << q alors le chromosome est acrocentrique.

Les bandes R ou les bandes G. C’est une succession de bandes

longitudinales constantes et caractéristiques de chaque paire

chromosomique qui est reproductible. Le nombre de bande est variable

selon la condensation de la chromatine, il y a 350 bandes par lot haploïde

de chromosomes métaphasiques. Le marquage est variable selon la

richesse en AT ou en CG des régions chromosomiques.

Les bandes R sont globalement inversées par rapport aux bandes G. Les bandes R

marquent mieux la plupart des télomères. Les bandes R sont riches en gènes.

D) Euchromatine et hétérochromatine

L’euchromatine a un aspect décondensé en interphase, elle est riche en gènes. Sa localisation nucléaire

est diffuse et sa recombinaison méiotique est normale. La transcription de ses gènes est active.

L’hétérochromatine est condensée en interphase, elle est faible en gène. Sa localisation nucléaire est en

périphérie dans le nucléole. La recombinaison méiotique est absente et sa transcription est inactive.

E) Résolution et nomenclature

Il existe plusieurs niveaux de résolution chromosomique, à 350 nous pouvons voir à partir de 20 Mb, à 550

la limite est de 10Mb et à 850 la limite est de 5Mb (nous parlons en termes de bandes).

La limite de résolution d’un caryotype conventionnel est de 5Mb.

Afin de nommer les bandes, a été inventée la nomenclature ISCN (International System for Human

Cytogenetic Nomenclature). Elle permet la numérotation des bandes, elles sont numérotées d’après leur

distance au centromère. Le caryotype standard permet de visualiser 400 bandes.

Lorsque les chromosomes sont plus allongés, on peut différencier des « sous-bandes » qui apparaissent

par exemple lors d’un caryotype à 550 bandes.

Lorsque les chromosomes sont étalés en prométaphase, la résolution de la cytogénétique classique

atteint son maximum, en effet un caryotype en prométaphase est constitué de 850 bandes.

D’après le Pr D Sanlaville

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F) Résumé

Chaque chromosome est constitué d’ADN. Quand une cellule se prépare à se diviser, l’ADN se pelotonne

sur lui-même et forme des batônnets visibles au microscope optique : les chromosomes. Les chromosomes ne

sont donc visibles que pendant une courte période du cycle cellulaire : la mitose.

III. ANALYSE CHROMOSOMIQUE

A) Les tissus de l’analyse chromosomique

Toutes les cellules sauf les globules rouges (anucléés) peuvent permettre l’analyse des chromosomes

mais le choix du tissu dépend du type d’anomalie que vous recherchez.

On peut utiliser :

• Les lymphocytes du sang veineux périphérique

• Les villosités choriales ou biopsie de trophoblastes pour un diagnostic prénatal précoce (11-14 SA)

• Le liquide amniotique pour un diagnostic prénatal (16-33 SA)

• La biopsie cutanée pour une culture de fibroblastes dans le cas de mosaïque

• Le frottis jugal dans le cas de mosaïque

• La moelle osseuse dans le cas de pathologie hématologique acquise

B) Les anomalies chromosomiques

On trouve plusieurs types d’anomalies :

- Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la naissance, elles apparaissent avant la

fécondation (gamètes) ou dans les premières divisions du zygote. Elles peuvent être homogène (dans

toutes les cellules du tissu) ou en mosaïque (seulement dans certaines cellules). Ex : Trisomie 21.

- Les anomalies acquises sont des anomalies somatiques qui apparaissent secondairement dans la vie.

Elles sont dites acquises par rapport au caryotype constitutionnel d’origine, elles sont généralement liées

à un processus de transformation maligne. Ex : t(9 ;22) de la leucémie myéloïde chronique.

Les anomalies sont dites de nombre (nombre différent de 46) ou de structure (anomalie qui modifie la

structure d’un ou plusieurs chromosomes). Elles sont aussi dites équilibrée (pas de perte ni de gain de matériel

génétique) ou déséquilibrée (perte ou gain de matériel génétique qui constitue une monosomie et/ou trisomie

pour les régions concernées).

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C) Le caryotype

Le prix d’un caryotype est d’environ 216€.

On utilisera une technique de Banding pour réaliser un caryotype conventionnel. En effet le squelette

protéique aurait une organisation différente

selon les bandes ce qui permet de les

différencier. Hélicoïdale au niveau des bandes

G, les boucles d’ADN sont en moyenne de plus

petite taille, linéaire et centrale au niveau des

bandes R, les boucles d’ADN sont de plus

grande taille.

Pour les bandes G, on utilise une

digestion protéolytique ménagée ainsi que du

giemsa et pour les bandes R on utilise une

dénaturation thermique ménagée et du

giemsa.

D) Les pathologies chromosomiques, du gamète sexuel au nouveau-né

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50


Les ovocytes sont à 18 % porteurs d’une anomalie chromosomique, contre 4 % pour les spermatozoïdes.

A la conception, le pourcentage d’anomalie chromosomique est de 30 % et ce chiffre s’élève à 50 % pour

l’embryon à J3. Le fœtus du 1er trimestre a 10 % de chance d’être porteur d’une anomalie, ce chiffre tombe à 0.6

% pour les nouveau-nés.

D’après Hook EB, 1998

51

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Dr. Ziegler


I. CYTOGÉNÉTIQUE :

Cytogénétique médicale

Nos génomes, définitions du génome nucléaire, circulant, mitochondrial et

du microbiote

Histoire de la cytogénétique

Résumé : La cytogénétique est une science jeune, les progrès en étude

chromosomique ont seulement 50 ans. Les nouvelles technologies de cytogénétique

moléculaire sont en cours de développement. La cytogénétique est en partie à l’origine

de la cytogénomique.

II. STRUCTURE ET FONCTIONS CHROMOSOMIQUES :

Analyse du génome

Structure et classement des chromosomes

Euchromatine et hétérochromatine

Résolution et nomenclature

Résumé : Chaque chromosome est constitué d’ADN. Quand une cellule se prépare à

se diviser, l’ADN se pelotonne sur lui-même et forme des batônnets visibles au

microscope optique : les chromosomes. Les chromosomes ne sont donc visibles que

pendant une courte période du cycle cellulaire : la mitose.

III. ANALYSE CHROMOSOMIQUE

Les tissus de l’analyse chromosomique

Les anomalies chromosomiques

Le caryotype

Les pathologies chromosomiques, du gamète sexuel au nouveau-né

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52


Notes

53

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CHAPITRE N°2 : PATHOLOGIES CHROMOSOMIQUES ET LEUR ETUDE : ANOMALIES DE NOMBRE

I. CAS 1 : LA TRISOMIE 21

Vous êtes appelé en néonatalogie pour un avis génétique concernant un nouveau-né qui présente des

difficultés alimentaires associé à une hypotonie axiale. Il s’agit du 2 e enfant d’un couple non consanguin. La mère

est âgée de 35 ans et le père de 40 ans. Leur 1er enfant n’a pas d’antécédent particulier. La grossesse a été

découverte tardivement (16SA). Les marqueurs sériques du 2e trimestre étaient à 1/490. Les échographies

étaient sans particularité.

L’enfant est né au terme de 36 SA par voie basse. Bonne adaptation à la vie extra-utérine d’un enfant

eutrophe. Dans les 24ères heures de vie, il a présenté des difficultés à prendre le sein et une hypotonie, notée par

le pédiatre, nécessitant son transfert en néonatologie pour la mise en place d’une nutrition entérale par sonde. A

l’examen vous retrouvez une hypotonie axiale et une légère hypotonie périphérique. A l’examen morphologique,

vous retrouvez des signes évocateurs de trisomie 21.

Pour confirmer votre hypothèse, vous réalisez un caryotype après signature d’un consentement des

parents.

TRISOMIE 21

A) L’incidence

C’est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle d’origine génétique. Son incidence en France

est d’environ 1/1 600 naissances. Son incidence à la naissance a diminué dans plusieurs pays depuis la mise en

place du dépistage prénatal. En l’absence de dépistage prénatal, l’incidence serait de 1/500, du fait de l’âge plus

tardif des femmes pour leur grossesse.

Le seul facteur de risque connu est l’âge maternel.

B) Les signes cliniques après la naissance a naissance, il peut y avoir des signes neurologiques : hypotonie même modérée, difficultés de

succion.

Il y a des signes morphologiques évocateurs : profil plat, brachycéphalie, fentes palpébrales obliques en

haut et en dehors, des taches de Brushfield, pavillons des oreilles petits et ronds, une protrusion linguale. On

retrouve également une brachymésophalangie des Vème doigts (clinodactylie), un pli palmaire transverse unique

(2/3 cas) et un espacement accru entre les orteils 1 et 2.

On a également une nuque plate avec un excès de peau, une

hyperlaxité articulaire et cutanée et une livedo.

http://www.trisomie21-france.org/

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C) Complications et évolution Cardiopathies (30-40 %)

- Canal atrio-ventriculaire

(CAV)

- Communication

interventriculaire (CIV)

- Communication

interauriculaire (CIA)

- Tétralogie de Fallot

- Persistance du canal

artériel

Développement

psychomoteur

et comportement

- Déficience intellectuelle

légère (70-55) à

modérée (QI 55-40)

- La moitié des personnes

porteuses sont capables

d’accéder à la lecture et

à l’écriture

- Plus de trouble du

comportement que

dans la population

générale mais moins

que certaines autres

déficiences

intellectuelles

- Traits autistiques plus

fréquents que dans la

population générale (3

% vs 0.8 %)

Système digestif (10 %)

- Atrésie duodénale

- Atrésie de l’œsophage

- Maladie de Hirschsprung

- Pancréas annulaire

- Atrésie anale

Croissance

et endocrinologie

- Croissance entre -2 et -3 DS

- Taille finale 1m60 chez

l’homme et 1m45 chez la

femme

- Obésité fréquente

- Atteinte thyroïdienne

- Diabète + fréquent

- Ménopause + précoce

- Fertilité diminuée

Hématologie

et cancérologie

- Polyglobulie transitoire à la

naissance

- Leucémie aiguë myéloïde

de type 7 (LAM7) : 1-3%<4

ans

- Prolifération

myéloblastique possible

dans les premiers mois de

vie

Système urinaire

- Reflux vésico-urétéral

- Syndrome de la jonction

- Duplicités/bifidités

urétérales

- Parfois hypospade

Immunologie

et cancérologie

- Excès d’infections

banales

(bronchopulmonaires,

ORL)

- Grippes et VRS peuvent

être plus sévères

ORL

- Otites séro-muqueuses

(étroitesse des trompes

d’eustache)

- Surdité

- Apnées du sommeil

Orthopédie

- Hyperlaxité articulaire

- Scoliose, pieds plats

- Instabilité de la charnière

C1-C2

Neurologie

- Risque d’épilepsie

augmenté

Vieillissement

et espérance de vie

- Médiane de survie > 55 ans

Toutes les personnes porteuses

d’une T21 présentent des signes

histologiques cérébrales de

55

Faculté de Santé



Dr. Ziegler

- >35 ans, peut être un

signe de maladie

d’Alzheimer

- Cataracte congénitale

- Malformations de

l’oreille interne et

moyenne

- Vieillissement prématuré

de tous les tissus

- Manifestations

démentielles > 35 ans (30-50

%)

maladie d’Alzheimer à partir de

30 ans :

- Surexpression gène APP

sur le chromosome 21

- Dépôts amyloïdes extra-

cellulaire

- Dégénérescence

neurofibrillaire précoce

D) Prise en charge - Demande de prise en charge ALD (Affection Longue Durée), prise en charge à 100 % pour les soins en

rapport avec la maladie.

- Demande de dossier MDA (Maison de l’Autonomie), aide pour la prise en charge médicale/ paramédicale/

scolaire.

- Suivi médical

- Suivi au sein d’un CAMPS (Centre d’Action Médico-Social Précoce), de la naissance à 6 ans, concerne les

enfants avec des difficultés de développement. C’est une structure polyvalente (pédiatre/ psychologue/

kiné…)

- Soit PEC ou Relais SESSAD (Service d’Éducation Spéciale et de Soins à Domicile), il y a un

accompagnement éducatif et thérapeutique permettant à un enfant ou un adolescent de rester dans son

environnement familial, scolaire et social malgré ses symptômes. Il y a 5 grandes missions, évaluation et

accompagnement thérapeutique, soutien à l’intégration scolaire, intégration sociale, guidance et soutien

des familles et orientation.

E) Aspects génétiques - 95 % des trisomies 21 sont des trisomies libres et complètes, 93 % d’entre elles sont homogènes de type

47, XY, +21 ou 47, XX, +21. Il s’agit d’une non-disjonction des

deux chromosomes 21 au cours de la méiose (1ère ou 2ème

division) ou d’une mutation de novo.

- 2 % des trisomies 21 sont en mosaïque, on aura donc deux

populations de cellule différentes. Cette fois, il s’agira d’une

non-disjonction mitotique post-zygotique ou d’une mutation de novo ;

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56


- 5 % sont des trisomies non libres et dans 95 % de ces cas, c’est une translocation robertsonienne, 60 %

sont des translocations entre les grands acrocentriques (13, 14 et 15) et le chromosomes 21. Dans 2/3 des

cas il s’agit d’une translocation t(14 ;21). Dans 50 % des cas, c’est une translocation de novo.

- Exceptionnellement, il s’agit d’une trisomie 21 partielle qui résulte d’une mal ségrégation d’une

translocation réciproque impliquant le chromosome 21 ou d’une aneusomie de recombinaison d’une

inversion du 21 présente chez les deux parents.

F) Conseil génétique

Pour la T21 libre, complète et homogène ainsi que pour la T21 libre, complète en mosaïque :

- Le conseil génétique est rassurant, pas d’indication à prélever les parents

- Accident au cours de la méiose ou en post-zygotique

- Risque lié à l’âge maternel

Pour la T21 par translocation, réaliser un caryotype chez les 2 parents à la recherche d’une translocation

Robertsonienne équilibrée :

- Le risque pour une future grossesse est plus élevé

- Variable selon le sexe du parent porteur, 10-15 % si la translocation est maternelle et 3-5 % si la

translocation est paternelle

Pour la personne porteuse de T21

- Pour les hommes, la fertilité est réduite

- Pour les femmes, la fertilité est réduite mais la grossesse est possible, il y a un risque de T21 de l’ordre de

30 % (pas 50 % car perte embryonnaire précoce)

Dans tous les cas, pour une grossesse ultérieure, le couple peut accéder à la réalisation du caryotype fœtal

ou Dépistage par ADN fœtal libre circulant (DPNI).

G) Résumé du cas 1

Conseil génétique au couple :

- T21 de mécanisme accidentel

- Pas de caryotype pour le couple

- Risque faible pour les grossesses ultérieures

- Diagnostic prénatal ou DPNI proposés systématiquement pour toutes les grossesses ultérieures

II. CAS 2 : LA TRISOMIE 18

57

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Dr. Ziegler

Une femme de 27 ans est adressé en l’échographie de référence après la mise en évidence à l’échographie

de 21 SA (semaine d’aménorrhée) d’une masse abdominale. Il n’existe aucun antécédents familiaux ou

personnels. Le couple n’est pas consanguin. L’échographie de 12 SA était normale. Le risque combiné pour la T21

est à 1/400.

Il y a présence d’un syndrome poly malformatif fœtal pouvant faire évoquer une anomalie

chromosomique, au vu du terme de la grossesse 22 SA, proposition d’une amniocentèse après explication du

risque et signature du consentement par la femme enceinte.

TRISOMIE 18

A) L’incidence

La T18 était anciennement appelé Edwards Syndrome. Son incidence est de 1/6000 à 1/8000 naissances

vivantes, son incidence toutes grossesses confondues est plus élevée entre 1/2500 et 1/2600. En effet il y a une

perte fœtale fréquente avant la fin de grossesse, s’ajoute aussi les interruptions médicales de grossesse.

B) Les symptômes

Il s’agit s’un syndrome poly malformatif, on observe

un retard de croissance intra-utérin précoce. Au niveau facial,

on observe un rétrognatisme, des anomalies des oreilles, des

petites fentes palpébrales. On a, à l’échographie, des mains

crispées et une malposition des pieds.

Faculté de Santé


58


C) Survie après la naissance - 38.5 % des fœtus décèdent pendant le travail

- 35 % des naissances prématurées par rapport à la population générale

- La médiane de survie est de 3 à 14.5 jours

- Le pourcentage de survie est de : 60-75 % à 24h, 40-60 % à une semaine, 22-44 % à un mois, 9-18 % à 6

mois et de 5 à 10 % à un an.

D) Aspects génétiques - 95 % des T18 sont des trisomies libres, complètes et homogènes, il s’agit d’une non-disjonction à la

méiose II

- 5 % des T18 sont des trisomies libres, complètes et en mosaïque

E) Conseil génétique

Conseil génétique au couple :

- T18 de mécanisme accidentel

- Pas de caryotype pour le couple

- Risque faible pour les grossesses ultérieures

- Proposition systématique d’un diagnostic prénatal pour toutes les grossesses ultérieures

III. CAS 3 : SYNDROME DE TURNER

Isabelle est la 1ère enfant de Irène et Yann qui sont tous les deux de grande taille. Elle a présenté un léger

œdème des pieds dans les 1ers mois de vie et est de petite taille. Elle n’a, par ailleurs, pas d’antécédents médicaux

particuliers. Elle s’est développée normalement dans l’enfance mais a toujours été la plus petite de la classe. A

l’âge de 10 ans, alors que certaines des autres filles de sa classe commencent à présenter une taille beaucoup plus

grande qu’elle ainsi qu’une puberté, l’infirmière scolaire suggère à ses parents de consulter un pédiatre.

59

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Dr. Ziegler

On procédera à un caryotype sanguin ou à un caryotype via un frottis jugal à la

recherche d’une mosaïque.

Un retard pubertaire, le léger œdème des pieds dans les 1ers mois ainsi qu’un

retard de croissance évoquent un syndrome de Turner.

A) Les anomalies en mosaïque

Les anomalies en mosaïque sont des aneuploïdies non homogènes dus à des

accidents de ségrégation lors des mitoses post-zygotiques (ou parfois à un accident

méiotique suivi d’un sauvetage zygotique mitotique). Pour les autosomes, les

monosomies sont non compatibles avec la vie en revanche les trisomies en mosaïque 8,9,

20, 22 (en + des 21, 13 et 18) sont compatibles avec la survie.

En ce qui concerne les gonosomes, les trisomies, tétrasomies et

pentasomies X et Y sont compatibles avec la vie, la monosomie est

compatible pour le X. L’inactivation du chromosomes X et le faible contenu génétique du chromosome Y jouent

un rôle dans la survie des aneuploïdies des gonosomes.

Un individu en mosaïque et constitué de deux populations (ou >2) à contenu chromosomique différent,

mais provenant du même zygote. La sévérité du phénotype dépend de la distribution de chaque population

cellulaire. Le taux de mosaïque est variable en fonction de la précocité de la ou des non-disjonction(s)

mitotique(s), de la répartition des populations cellulaires au cours de l’embryogénèse et de la pression de

sélection à laquelle ces populations peuvent réagir de façon différente, in vivo, avec avantage d’un clone sur un

autre, ou combinaison chromosomique létale.

On utilisera la technique d’hybridation sur noyaux, avec un frottis jugal.

FLUORESCENT IN SITU HYBRIDIZATION (FISH)

http://www.merck.com/mmpe/sec19/ch294/ch294f.html

Faculté de Santé


60


La cytogénétique moléculaire permet d’améliorer

l’efficacité de l’examen chromosomique (meilleure

résolution). Cette technique permet d’augmenter la

sensibilité, de s’extraire du noir et blanc et de contourner la

division cellulaire. Cette technique est basée sur la capacité de

l’ADN à se dénaturer et à se renaturer (hybridation). Cela

nécessite une sonde, un système de marquage de la sonde, un

système de révélation de la sonde et un système de capture.

La sonde est une séquence d’oligonucléotides

capables de reconnaitre une séquence du génome. On marque

la sonde grâce à un fluorochrome.

Premièrement, on dénature la sonde et la lame puis on

hybride la sonde marquée dans des conditions contrôlées de

température.

Cette technique permet une étude ciblée du génome, on a des sondes spécifiques d’un locus ou de

plusieurs loci comme les télomères ou les centromères. Les peintures sont soit totales (une paire de chromosome)

soit partielles (seulement une partie).

Il existe deux types de technique, la multi fluorescence et l’analyse chromosomique sur puce à ADN.

La multi fluorescence permet une étude globale du génome reposant sur la combinatoire de 5

fluorochromes. Il existe 2 types de lecture, soit à jeu de filtres (M-FISH) soit au spectromètre (SKY). Son niveau

de résolution est de 3Mb.

On peut hybrider sur métaphases, classiquement après une culture de lymphocytes mais aussi sur

prélèvement de moëlle osseuse ou sur culture de fibroblastes. On peut hybrider possiblement sur tous les tissus

qui prolifèrent. Il n’y a pas besoin de culture sur les noyaux en interphase des amniocytes, des lymphocytes et des

cellules buccales. On peut aussi hybrider sur les coupes histologiques.

61

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Dr. Ziegler

SYNDROME DE TURNER

A) L’incidence

Le syndrome de Turner est une affection génétique rare liée à l’absence totale ou partielle d’un chromosome X. Il affecte

1/2500 nouveau-nés de sexe féminin. Il représente 20 % des avortements spontanés.

B) Les signes

Les signes anténataux peuvent être une augmentation de la clarté nucale, un hygroma kystique, un

hygroma colli et une coarctation de l’aorte chez un fœtus de sexe féminin.

Les signes postnataux peuvent être un lymphœdème des extrémités, un ptérygium colli en revanche pas

de retard cognitif. On observe un retard statural, un retard pubertaire, une aménorrhée primaire ou secondaire,

une cardiopathie (15-20 %), des anomalies rénales notamment les reins en fer à cheval (40-50 %)

C) Aspects génétiques

D) Conseil génétique

Dans ce type de formule, c’est un mécanisme accidentel mais on aura la proposition d’un diagnostic

prénatal pour toutes les grossesses ultérieures.

IV. CAS 4 : DEPISTAGE PAR DPNI

Faculté de Santé


62


Une patiente de 30 ans est suivie pour sa première grossesse. Dans le cadre de son suivi de grossesse, une

première échographie prénatale a été réalisée à 12 SA. Lors de cette échographie sont mesurées la clarté nucale

(CN) et la longueur cranio-caudale (LCC). On a mesuré CN = 2.6 mm et LCC = 63 mm.

A la fin de l’échographie, le médecin lui propose de réaliser un dépistage de la T21 par le dépistage

combiné du 1er trimestre.

La patiente accepte de faire le test et le résultat du test montre un risque de 1/400.

On lui proposera un dépistage de la T21 par ADN fœtal libre circulant.

A) Dépistage par ADN libre circulant (DPNI)

Les cellules fœtales représentent 1 à 6 cellules/ml de sang maternel. L’ADN fœtal, c’est 5 à 10 % de l’ADN

libre circulant dans le plasma maternel. La détection de cette ADN se fait à partir de 5-6SA. On observe des

variations de cette ADN avec le poids maternel (diminution de ce nombre lorsque le poids maternel augmente)

ainsi qu’avec l’âge gestationnel (augmentation de ce nombre lorsque l’âge gestationnel augmente). Il y a une

disparition rapide après l’accouchement de cette ADN circulant, il n’y a pas de persistance après la grossesse.

L’ADN fœtal circulant est

représentatif des 23 types de

chromosomes.

- ADN en petit fragment

- Amplification des fragments

d’ADN

- Séquençage de l’ADN

- Données brutes

- Chaque séquence d’ADN est

comparée à un génome

témoin

Si le dépistage par ADN fœtal

libre circulant est positif mais le prélèvement est à visée diagnostique, il faut toujours se poser la question du

terme de la grossesse. Si nous sommes à un terme > 16 SA on proposera une amniocentèse à la patiente.

V. LES ANOMALIES NUMÉRIQUES EN RÉSUMÉ

63

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Dr. Ziegler

Les aneuploïdies sont dues à des accidents de la ségrégation plutôt pendant la méiose et parfois lors des

mitoses post-zygotiques. Les facteurs de non-disjonction sont très mal connus. Le seul prouvé à ce jour est l’âge

maternel. On a une diminution du nombre des recombinaisons et surtout de leur position habituelle en MI : T21,

15 et 16. On a en revanche une augmentation de ces caractéristiques en MII, T21 et T18. Toutes les anomalies

numériques ne sont pas compatibles avec la survie. Les anomalies numériques sont les effets des non-

disjonctions

méiotiques

notamment.

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64



I. CAS 1 : LA TRISOMIE 21

Incidence

Les signes après la naissance

Complications et évolution

Prise en charge

Aspects génétiques

Conseil génétique

Résumé : T21 de mécanisme accidentel/ Pas de caryotype pour le couple/ Risque faible

pour les grossesses ultérieures/ Diagnostic prénatal ou DPNI proposés

systématiquement pour toutes les grossesses ultérieures

II. CAS 2 : LA TRISOMIE 18

Incidence

Symptômes

Survie après la naissance


Conseil génétique

Résumé : T18 de mécanisme accidentel/ Pas de caryotype pour le couple/ Risque faible

pour les grossesses ultérieures/ Proposition systématique d’un diagnostic prénatal pour

toutes les grossesses ultérieures

III. CAS 3 : LE SYNDROME DE TURNER

Les anomalies en mosaïque

Incidence

Les signes


Conseil génétique

65

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Dr. Ziegler

IV. CAS 4 : DÉPISTAGE PAR DPNI

Dépistage par ADN libre circulant

V. LES ANOMALIES NUMÉRIQUES EN RÉSUMÉ

Les aneuploïdies sont dues à des accidents de la ségrégation plutôt pendant la

méiose et parfois lors des mitoses post-zygotiques. Les facteurs de non-disjonction sont

très mal connus. Le seul prouvé à ce jour est l’âge maternel. On a une diminution du

nombre des recombinaisons et surtout de leur position habituelle en MI : T21, 15 et 16.

On a en revanche une augmentation de ces caractéristiques en MII, T21 et T18. Toutes

les anomalies numériques ne sont pas compatibles avec la survie. Les anomalies

numériques sont les effets des non-disjonctions méiotiques notamment.

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66


Notes

67

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Dr. Ziegler

CHAPITRE N°3 : PATHOLOGIES CHROMOSOMIQUES ET LEUR ETUDE : ANOMALIES DE STRUCTURE

I. LA TRISOMIE 13 : NOTION DE CARYOTYPE PRENATAL PAR BIOPSIE DE TROPHOBLASTE ET DE TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE

A) Cas clinique

Vous voyez en consultation de génétique prénatale un couple non consanguin car à l’échographie de 12

SA (semaine d’aménorrhée), il a été mis en évidence des signes d’appel échographiques faisant suspecter une

trisomie 13 (holoproencéphalie (un seul ventricule au niveau du cerveau), proboscis (absence de narines avec

prohéminence)).

Vous reprenez les différents antécédents familiaux en réalisant l’arbre généalogique de ce couple :

Ce couple a une petite fille bien portante mais la mère a déjà eu deux fausses couches et dans la lignée

paternel, la grand-mère a eu trois fausses couches.

Remarque : Si un couple a plus de 3 fausses couches, on peut suspecter un remaniement chromosomique

donc proposer une analyse chromosomique (il y a ici la présence d’antécédents familiaux qui appuient cette

hypothèse).

Du fait des signes d’appel échographiques et du

terme de la grossesse, vous proposez une biopsie de

villosités choriales afin de réaliser le caryotype fœtal.

C’est un prélèvement stérile sous échographie du

trophoblaste (qui deviendra le placenta) par une seringue,

sous anesthésie locale (contrairement à l’amniocentèse). A

partir de ce prélèvement, on réalise un examen direct et

une culture de villosités.

Deux analyses sont à faire :

- Examen direct pour répondre à la question « est-ce qu’il y a une anomalie de nombre »

- Caryotype à partir d’une mise en culture des villosités choriales pour confirmer

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68


Méthode d’examen direct Mise en culture des villosités choriales

- Colchicine pour arrêter cellule en métaphase.

- Mise sur un étaleur

- On va fixer avec produits pour avoir un amas de

cellules en métaphase

- Avec une aiguille on va éjecter les gouttes sur

une lame,

- Coloration

- Lecture.

- Met des produits pour stimuler culture,

- On les met à 37°C pendant 3 jours

- Colchicine

- Choc hypotonique

- Fixation

- Dénaturation des lames pour avoir les bandes

- Coloration

- Lecture et interprétation.

ETUDE DU CARYOTYPE :

A gauche : Caryotype issu de l’examen direct

- Peu résolutif, on ne voit pas bien les bandes (peut juste dire si il ya une anomalie de nombre car

résolution faible)

- A l’examen on regarde 12 mitoses ou 50 noyaux en HIS.

A droite : Caryotype issu de la mise en culture de villosités

- Meilleure résolution (ici 400 bandes) qui permet de confirmer l’anomalie de nombre et peut même

déterminer une anomalie de structure (par la mise en évidence des bandes)

- L’examen coûte 336 €.

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66


Voilà le caryotype obtenu. Le caryotype de l’enfant

est 46, XY,+13,der(13 ; 14)(q10 ; q10). Devant la présence

d’une trisomie 13 par dérivé d’une translocation

robertsonienne (13 ; 14), vous devez proposer un caryotype

au couple afin de rechercher une translocation (13 ; 14)

équilibrée chez un des deux parents. On dit (q10 ;q10) car ce

sont les bras longs du chromosome 13 que l’on retrouve, les

bras courts sont éliminés.

On réalise un caryotype sanguin chez les parents. La femme a un caryotype normal, c’est le mari qui porte

la translocation : 45, XY, rob(13 ; 14)(q10 ; q10) → on a bien les 46 pièces du puzzle mais il y en a une qui est allée

se coller au mauvais endroit (sur le chromosome 14). C’est une translocation robertsonienne entre le

chromosome 14 et le chromosome 13 à l’état équilibrée : on a bien 2 chromosomes 13 et 2 chromosomes 14,

seulement un des chromosomes 14 est venu se coller sur un des chromosomes 13, ce qui fait que pendant la

méiose, un gamète peut se retrouver avec un nombre anormal de chromosome (voir page …)

Donc ici la trisomie 13 est d’origine paternelle : 46, XY, +13, der(13 ; 14)(q10 ; q10) pat

B) Qu’est-ce que la trisomie 13 ?

Celle-ci était appelée auparavant le syndrome de Patau. Elle a une incidence de 1/8000 à 1/15000

naissances. Il est utile de noter que + de 95 % des touchés décèdent in utéro à cause de malformations sévères.

Elle est diagnostiquée en anténatal à cause justement de ces poly malformations.

Signes :

- Clarté nucale augmentée à + de 3,5 cm

- Anomalies du système nerveux central

67

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Dr. Ziegler

o Holoprocencéphalie = absence de séparation du cerveau primitif en 2 hémisphères et 2

ventricules. Peut être de plusieurs types :

HPE Alobaire (64 %) :

Ventricule unique et une fusion thalamique

Pas de division hémisphérique

Le cortex est tout lisse donne lieu à des décès ou à des handicaps profonds

HPE Semi-Lobaire (24 %) :

On observe une scissure interhémisphérique incomplète

HPE Lobaire (12 %)

Scissure complète et une continuité du cortex frontal sur le ligne médiane dure à

mettre en évidence.

Fusion médiane entre les deux thalamis

- Fente labio-palatine bilatérale ou médiane

- Cardiopathie à 90 % (CIV, CIA, PCA) peuvent être très sévères

- Malformation rénales 30-50 %

- Polydactylie post axiale (sixième doigt)

- Croissance normale le plus souvent

- Artère ombilicale unique

- Anomalie de la quantité du liquide amniotique

- Retard cognitif sévère

- Malposition des pieds aussi,

- On peut avoir également une aplasie au niveau du vertex

ASPECTS GENETIQUES :

75 % sont des trisomies libres, complètes et homogènes (dans ce cas-là c’est accidentel). 20 % sont des

trisomies non libres dues à une translocation robertsonienne (notre cas ici). 5 % sont des trisomies en mosaïque

(accidentel).

CONSEIL GENETIQUE :

Si la trisomie 13 est issue d’un mécanisme accidentel, c’est-à-dire qu’elle est libre, complète, homogène

ou en mosaïque, on ne réalise pas de caryotype pour le couple, le risque est faible pour les grossesses ultérieures.

Par contre si la trisomie 13 est due à une translocation robertsonienne, ce n’est pas accidentel et pour les

grossesses ultérieures :

- Le risque est de 1 % si la translocation est d’origine maternelle,

- Le risque est inférieur à 1 % ou 2 % si la translocation est d’origine paternelle.

On propose systématiquement un diagnostic prénatal pour toutes les grossesses ultérieures.

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68


C) Les translocations robertsoniennes

Une translocation robertsonienne est la fusion de 2 acrocentriques (13, 14,

15, 21 et 22) par cassure/recollement à proximité des centromères. Le chromosome

remanié comporte dans tous les cas les bras longs des 2 acrocentriques concernés,

alors que les bras courts sont généralement perdus. Le caryotype est pourtant dit

équilibré parce que la perte des bras courts de 2 acrocentriques est sans retentissement phénotypique. Le

caryotype du porteur à phénotype normal comporte alors 45 chromosomes.

Les fusions centriques représentent l'anomalie chromosomique la plus fréquente dans la population humaine

(1/1000 nouveau-nés). Elles peuvent survenir de novo ou être transmises. Elles exposent à la constitution de

gamètes déséquilibrés, graves pour les chromosomes 13 et 21 surtout car elles sont viables en trisomie. Toutes

les combinaisons entre acrocentriques ne sont pas aussi fréquentes, la translocation 14 ; 21 est la plus fréquente.

Ex : Ici un des chromosome 21 est venu se coller sur le chromosome 14 :

COMMENT ÇA MARCHE ?

On départ on a les deux chromosomes 14 et 21 normaux ainsi que le chromosome remanié comportant les deux

bras long des chromosomes 14 et 21. Au cours de la méiose se forme un pachytène pour avoir ségrégation, on

aura alors :

- Soit une ségrégation alterne (formation de

2 gamètes équilibrés) donc il y en aura un

normal et l’autre avec translocation : 2

chromosomes 21 et 2 chromosomes 14 →

pas de souci.

Rouge = Chr 21

Bleu = Chr 14

69

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Dr. Ziegler

- Soit une ségrégation non alterne :

o Un gamète avec un seul chromosome 14 et

l’autre avec un chromosome 21 et un 14 →

Il peut donc en résulter une monosomie 21

non viable ou une trisomie 21.

o On peut aussi avoir un gamète deux

chromosomes 14 et un 21 et un gamète avec

un seul 21 → On aura alors soit une T14 non

viable ou Monosomie 14 non viable.

Petite vidéo pour mieux comprendre : https://www.youtube.com/watch?v=3JsgCfbAaTY

RISQUES DE DESEQUILIBRES :

o Etudes de spermatozoïdes a été réalisée (Honda en 2000)

Ségrégation alterne :90 % (soit de 74 à 96 % en vrai # Bastiat)

Ségrégation adjacentes (non-alterne) :10 % (soit entre 3 et 26 % en vrai)

- Différent qu’il s ‘agit du père ou de la mère qui est porteur de la translocation :

Le conseil génétique dépend donc des chromosomes impliqués et du parent porteur de la translocation.

DISOMIE UNIPARENTALE :

C’est la présence chez un individu de 2 chromosomes homologues issu du même parent (lorsque que l’on

a deux fois le chromosome qui vient du même parent). Elle donne des pathologies dues à la présence d’une

empreinte parentale. Avant on la recherchait si on retrouvait un caryotype avec une translocation semblant

équilibrée, mais maintenant on ne le recherche plus sauf pour le chromosome 15.

https://www.youtube.com/watch?v=3JsgCfbAaTY

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70


Les mécanismes possibles d’unidisomies sont :

- La Trisomie Rescue : Zygote avec une trisomie qui va tej au cours des mitoses le chromosome unique venant

d’un des deux parents et garde les deux chromosomes venant de l’autre.

- La Complémentation : Un gamète avec deux chromosomes et l’autre sans chromosome et boum ça se complète

- La Postfertilization error : Zygote normal sauf qu’au cours des mitoses post-zygotiques, il y a une mauvaise

ségrégation et on peut se retrouver soit avec une trisomie dans une cellule, qui va tej le chromosome unique

provenant d’un des parents et garder la paire de chromosomes de l’autre parent. Dans l’autre cas, on peut avoir

une monosomie mais le chromosome va se dupliquer. On aura une paire de chromosome du même parent et

donc une disomie.

- La Monosomy Rescue : Un gamète normal et l’autre sans le chromosome homologue, on a donc un zygote

monosomique mais pour compenser le chromosome va se dupliquer.

Tout ça se fait bien évidemment pour une paire de chromosome homologues

Nous n‘aurons en revanche pas les mêmes atteintes si la disomie provient du père ou de la mère :

La disomie maternelle du chromosome 14 entraîne un retard de croissance intra-utérin, une hypotonie

néonatale, une discrète dysmorphie faciale, une scoliose, une puberté précoce et une obésité.

La disomie paternelle du chromosome 14 entraîne un tableau clinique plus sévère avec un retard de

croissance et un retard cognitif sévère, des anomalies squelettiques, une scoliose et une dysmorphie faciale.

D) Cas clinique (suite) : conseil génétique

Il y a un risque de fausses couches spontanées. Le risque de grossesse avec un déséquilibre viable est

faible, 1 à 2 %. Il y a un risque de disomie du chromosome 14 si la translocation est héritée. On peut proposer un

diagnostic prénatal et si la grossesse est évolutive proposer une amniocentèse (si pas de signes de T13) pour la

71

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Dr. Ziegler

réalisation du caryotype et la recherche de disomie. Le conseil génétique est à poursuivre chez les parents et la

fratrie du mari.

II. SYNDROME POLYMALFORMATIF : NOTION DE TRANSLOCATION RECIPROQUE

A) Cas clinique

Elmer et Ellen ont décidé d’avoir des enfants justes après leur voyage de noce à la Jamaïque d’où vient la

famille d’Elmer. Ellen débute une grossesse mais après 8 semaines elle présente des métrorragies et son test de

grossesse revient négatif. 5 mois après, une nouvelle grossesse est débutée et tout semble se passer

normalement jusqu’à 30 SA où l’échographie note un retard de croissance intra-utérin. Cette information

n’inquiète pas le couple car Ellen était également un petit bébé. Elisabeth née à 37 SA (limite de la prématurité)

avec confirmation du RCIU (retard de croissance intra utérin). Elle nécessite une hospitalisation en néonatalogie

pour la mise en place d’une nutrition entérale du fait d’une gêne respiratoire. A l’auscultation cardiaque est

entendu un souffle systolique et l’échocardiographie met en évidence une communication inter-ventriculaire

ainsi qu’une hypoplasie de la valve aortique. On appelle le généticien.

Cet arbre généalogique suggère la possibilité d’un remaniement chromosomique dans la famille d’Ellen.

En effet, on a affaire à un couple non apparenté ayant déjà eu une fausse couche. On voit que la mère a une sœur

qui a eu deux fausses couches aussi. On remarque également que son cousin s’est vu également diagnostiquer

une cardiopathie etc… comme Elizabeth. On suspecte une

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72


pathologie chromosomique de structure. On réalise un caryotype sanguin chez Ellen, Elmer et Elisabeth. Ça

nécessite un consentement écrit et signé.

Dans le caryotype d’Ellen (la mère), on remarque une translocation équilibrée. C’est une translocation

réciproque équilibrée (anomalie de structure) entre les chromosomes 1 et 22 non acrocentriques.

Dans le caryotype d’Elizabeth (la fille), la formule est

déséquilibrée. Elizabeth a hérité d’un chromosome 1 normal

mais du chromosome 22 transloqué. Elle possède un bras

très long sur un des chromosomes 22. Elle est porteuse d’une

trisomie partielle 1q25 et d’une monosomie partielle 22q13.

On va avoir 2 cassures : 1 cassure sur le chromosome 1 et une

cassure sur le chromosome 22. Puis il y a échange et fusion avec

l’obtention d’un dérivé du chromosome 1 qui possède un bout du

chromosome 22 à son extrémité q ter et un dérivé du chromosome 22

avec un bout du chromosome 1 en q ter. La personne porteuse de cette

anomalie équilibrée n’est pas malade mais lors de la méiose la

formation d’un pachytène va donner lieu à plusieurs possibilités

deségrégation qui donnera lieu à des gamètes équilibrés ou

déséquilibrés.

La ségrégation des chromosomes lors de la première division méiotique peut donner :

- Ségrégation alterne (équilibrée) : dans un gamète les 2 chromosomes normaux et dans l’autre les deux

transloqués

- Non Alterne

o Adjacent 1 (+ fréquent) : 1 chromosome normal avec un chromosome remanié de l’autre paire

o Adjacent 2 (Très rare) : 1 chromosome normal avec chromosome remanié tout deux provenant

de la même paire

o 3 :1 tertiaire (rare) : 1 chromosome remanié transmis avec les homologues normaux peut donner

lieu souvent à des fausses couches

o 3 :1 échange : 1 homologue normal transmis avec 2 chromosomes remaniés

73

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Dr. Ziegler

Dans les cas adjacents, cela peut donner lieu à un déséquilibre viable.

B) Les translocations réciproques

Les translocations réciproques sont responsables d’anomalie de la reproduction car les translocations

empêchent le déroulement normal de la méiose. Elles peuvent être responsables : d’infertilité (plus chez les

hommes que chez les femmes), d’interruptions de grossesse spontanées répétées ou de la naissance d’un enfant

polymalformé. Au moment de la méiose, lors de l’appariement des chromosomes, les chromosomes transloqués

vont former un tétravalent (pachytène) ce qui entraîne des difficultés de ségrégation. La fréquence des

translocations réciproques est de 1/1 200 dans la population générale, c’est-à-dire qu’elle concerne 1/600 couple.

On calcule le risque de déséquilibre d’une translocation réciproque de 0 % à 50 % en fonction :

- Du mode de recrutement dans la famille (arbre ++),

- Du mode de ségrégation le plus probable (pachytène),

- Du sexe du porteur de la translocation,

- Du pourcentage haploïde des segments impliqués dans la translocation.

Il a été calculé que pour qu’un gamète aneuploïde (qui ne possède pas le bon nombre de chromosomes)

soit viable il devait comporter :

- Moins de 3 % de monosomie pure ou moins de 3 % de trisomie pure.

- Risque combiné : 3,6 % de trisomie + 0,6 % de monosomie.

Pour calculer le risque de déséquilibre, on peut utiliser un logiciel, sauf pour l’X.

Définition/point clé :

Attention à bien faire la différence entre translocation robertsonienne et translocation réciproque !

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III. SYNDROMES DE MICRODELETION/MICRODUPLICATION : NOTION DE CARYOTYPE MOLECULAIRE AVEC LA CGH/SNP ARRAY

A) Cas clinique n°1

Vous voyez en consultation de génétique un enfant de 4 ans pour un retard des acquisitions portant

principalement sur le langage associé à des infections ORL à répétition. La grossesse s’est déroulée sans

particularité. Il est né à terme eutrophe. Il a présenté une hypocalcémie néonatale supplémentée à la maternité.

Il a un retard des acquisitions motrices (station assise à 10 mois et marche à 19 mois). A 4 ans, il dit quelques

mots mais ne fait pas de phrases. Lorsqu’il parle, il présente une

voix nasonnée. Lors de la dernière année, il a consulté tous les

mois son médecin traitant pour des otites, rhinites et une

pneumopathie. Il a reçu 8 antibiothérapies. Il n’y a aucun

antécédent dans sa famille.

Votre examen clinique retrouve quelques éléments morphologiques particuliers. Vous notez, en effet une

voie nasonnée. L’examen ORL retrouve une otite séreuse bilatérale et vous observez une luette bifide. Le reste

de l’examen est sans particularité. Au total : Jeune garçon de 4 ans avec un retard des acquisitions portant

principalement sur le langage, des anomalies ORL, des infections à répétition et une hypocalcémie néonatale.

EXAMENS A PRESCRIRE :

Pour l’étude chromosomique des retards

des acquisitions/ retards cognitifs/ troubles du

comportement/troubles du spectre autistique,

on faisait avant toujours un caryotype

conventionnel (c’était le gold standard). A ce

jour, le caryotype moléculaire (ACPA) est plus

utilisé.

Donc quand on ne voit rien de spécial sur le

caryotype on propose une ACPA (caryotype

moléculaire) qui est plus résolutif sur le plan

chromosomique et qui permet de détecter les

CNV (CGH et SNP array) ou les SNP (uniquement SNP array).

Dans la population normale, les anomalies, les gros réarrangements représentent 0,4 à 0,6 % des

personnes. Ce sont des délétions, des inversions ou des translocations de plus de 5 Mb. Mais nous avons tous des

CNV ou des SNP légers dont on ne verra pas les anomalies sur un caryotype.

- Les SNP sont des variations qualitatives : Single Nucleotide Polymorphism. Ils représentent 1 base sur

1 000 soit 3 x 106 SNP.

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Dr. Ziegler

- Les CNV sont des variations quantitatives : Copy Number Variation. Ce sont des insertions ou des

délétions à une fréquence de 1 à 10 %. On en répertorie plus de 6 500.

On prescrit donc un caryotype moléculaire. Si on savait quoi chercher on aurait pu faire une FSIH.

B) ACPA : Analyse Chromosomique sur Puce à ADN

Les ACPA regroupent l’ensemble des techniques permettant l’analyse globale du génome sur des

micro-réseaux (array). Ces techniques sont basées sur des homologies de séquence ADN. Elles permettent

l’identification d’un déséquilibre en perte ou en gain de tout ou une partie d’une ou plusieurs régions

génomiques. On distingue 2 techniques : les CGH array (intensité lumineuse) et les SNP array (intensité

lumineuse et génotypage).

Le micro-array est le support en verre sur lequel sont déposées ou synthétisées in situ des molécules

(ADN, protéines, lipides…) :

- 1 spot = 1 séquence d’ADN présente en de multiples copies.

- 1 bonne sonde = une séquence d’ADN unique présente dans le génome humain.

Plus il y a de sondes différentes sur la puce à ADN, meilleure sera la résolution de la puce (plus d’informations).

CGH ARRAY : COMPARATIVE GENOMIC HYBRIDATION :

On fait une comparaison du nombre de molécules d’ADN d’un individu par rapport à un témoin :

- Il faut l’ADN du patient marqué par un fluorochrome comme ici en rouge

- Un ADN témoin marqué par un fluorochrome en vert

o On mixte les deux

o On hybride le mix sur une lame

o On lave puis on scanne les donnée de la puce

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76


→ Si autant ADN témoin que d’ADN patient alors le spot deviendra jaune

→ Si plus d’ADN patient celui-ci sera plus teinté en rouge (mise en évidence d’une duplication)

→ Si plus d’ADN témoin il deviendra vert (mise en évidence d’une délétion)

Les résultats sont donnés sous forme de graphiques (idéogramme) où un point correspond à la valeur du

ratio d’intensité de fluorescence au niveau d’une sonde. L’existence d’un déséquilibre génomique sera objectivée

par une déviation du ratio d’intensité de la fluorescence au niveau des sondes fixées sur la lame.

SNP ARRAY : SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM :

Ce sont des puces à

oligonucléotides, des lames sur lesquelles

sont fixés des oligonucléotides simples brins

d’environ 60 à 80 bases contenant des SNPs.

Le nombre d’oligonucléotides peut

atteindre plusieurs millions et la résolution

sera de quelques centaines de bases.

On prend l’ADN du patient que l’on

fractionne, dénature, amplifie et on vient

l’hybrider sur une sonde. Après l’étape

d’extension, il y a une étape de révélation à

l’aide des sondes lumineuses. La lame passe dans un scanner et on traite les informations lumineuses et de

génotypage par un procédé bio-informatique.

On regarde le nombre de copies, le génotypage (allèle A et B). quand présente délétion, prend hétérozygotie.

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Dr. Ziegler

Les résultats d’une ACPA seront toujours confirmés par une 2e méthode. A Angers nous utilisons :

- la FISH si l’anomalie est supérieure à 250 kb.

- la PCR quantitative si l’anomalie est inférieure à 250 kb.

Interprétations des résultats : CNV pathogènes, CNV bénins ou VOUS (Variant Of Unknown Significance) :

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Sur la SNP array à gauche ci-dessous, on voit que sur le bras long du chromosome 22 entouré en rouge.

Le log ratio il est sur zéro et qu’en dessous les points sont négatifs donc on a une délétion (perte de l’haplotype

AB). On confirme ensuite cette hypothèse par une FISH (on voit bien un des chromosomes 22 avec la sonde

contrôle verte mais sans la sonde rouge du locus 22q11.2)

Délétion 22q11.2 = Syndrome microdélétionnel le plus fréquent. Il a comme prévalence mondiale : 1/2 000 à

¼000. Son phénotype clinique est extrêmement variable que ce soit de façon inter familiale ou intra familiale ; il

peut être de léger à sévère. Cette microdélétion survient de novo dans 90 % des cas et est familiale dans 10 %

des cas : dans ce cas, il y a un risque de 50 % de transmission à la descendance.

C) Cas clinique n°2

C’est le 3e enfant d’un couple non consanguin, la grossesse est sans particularité. A la naissance, il est noté

une hypotonie et des difficultés d’alimentation, un retard de développement psychomoteur dans l’enfance avec

une tenue assise à 9 mois, une marche acquise à 24 mois (avant 18 mois normalement) et un retard du langage.

La scolarité est adaptée du fait d’un retard cognitif modéré. A 6 ans, on remarque une marche ataxique avec de

nombreuses chutes, des troubles du spectre autistique, des pieds creux et une hyporeflexie au niveau des

membres inférieurs ainsi que la réalisation d’un électromyogramme montrant une neuropathie démyélinisante.

Le bilan de malformation (cerveau, rein, cœur) est normal. Au total, le patient a retard cognitif modéré et une

neuropathie démyélinisante.

On réalise une SNP array (ACPA)(voir page suivante). On trouve une duplication 17p11.2 ou syndrome de

Potocki-Lupski.

Ici c’est une duplication qui fait 6 Mb et 20 gènes. On confirme cela par la FISH, pour un des chromosomes

17 on a 2 fois le spot donc duplication.

Duplication 17p11.2 ou syndrome de Potocki-Lupski est caractérisée par une hypotonie dans l’enfance, des

difficultés d’alimentation, un retard de développement psychomoteur, un retard de langage par apraxie verbale,

des apnées du sommeil, des troubles du spectre autistique, de l’hyperactivité et de possible cardiopathie.

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Dr. Ziegler

IV. LES ANOMALIES DE STRUCTURE EN RESUME

Ce sont des cassures de l’ADN suivie d’une réparation

anormale (échange, perte, inversion…) qui produit un

recollement anormal (translocation, délétion, inversion…).

Elle est aléatoire mais il existe certaines régions

préférentielles (anomalies récurrentes). Elle peut être

équilibrée ou déséquilibrée, intéresser un, 2 ou plusieurs

chromosomes (remaniements chromosomiques complexes),

être familiale (anomalie équilibrée ou déséquilibrée) ou « de

novo » (le plus souvent pendant la méiose masculine).

On peut avoir une translocation robertsonienne ou

réciproque, une délétion/duplication, une inversion

paracentrique ou péricentrique, une insertion, un

chromosome en anneau, un isochromosome, un

chromosome dicentrique/acentrique ou un marqueur.

De principe, toutes les anomalies de structure

peuvent être transmisses à la descendance. Le risque de

transmission est compris entre 0 et 50 %, d’où l’importance

du conseil génétique.

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I. PARTIE 1 : TRISOMIE 13

Origine non accidentelle possible via translocation robertsonienne

équilibrée d’un des deux parents. Dans ce cas l’enfant hérite d’une

anomalie de structure (translocation robertsonienne déséquilibrée)

Attention : la trisomie 13 peut être d’origine accidentelle, elle a dans ce cas

le même mécanisme que les autres trisomie (21 et 18 par exemple) vu dans

le chapitre précédent

Il faut bien savoir interpréter un caryotype, et savoir reconnaitre une

translocation robertsonienne par exemple

II. PARTIE 2 : SYNDROME POLYMALFORMATIF

Un syndrome polymalformatif peut avoir de nombreuses causes et il faut

penser à aller rechercher une anomalie chromosomique de nombre ou de

structure déséquilibrée.

III. PARTIE 3 : SYNDROME DE MICRODELETION/ MICRODUPLICATION

Bien garder en tête les différentes échelles (Mb, Kb, b) et leur technique

d’analyse adaptée (caryotype conventionnel ? caryotype moléculaire

(ACPA) ?)

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Récapitulatif BILAN GLOBAL POUR LES COURS DU DR COLIN

I. TISSUS PERMETTANT L’ANALYSE CHROMOSOMIQUE :

Les lymphocytes du sang veineux périphérique

Les villosités choriales ou biopsie de trophoblastes pour un diagnostic

prénatal précoce (11-14 SA)

Le liquide amniotique pour un diagnostic prénatal (16 - 33 SA)

La biopsie cutanée pour culture de fibroblastes dans le cas de mosaïque

Le frottis jugal dans le cas de mosaïque

La moelle osseuse dans le cas de pathologie hématologique acquise

II. ANOMALIES CONSTITUTIONNELLES :

présentes dès la naissance

apparition avant la fécondation (gamètes) ou dans les 1ères divisions du

zygote

peuvent être homogènes (dans toutes les cellules du tissu étudié) ou en

mosaïque (dans certaines cellules du tissu étudié)

exemple : Trisomie 21

III. ANOMALIES ACQUISES :

anomalie somatique qui apparaît secondairement pendant la vie

acquis par rapport au caryotype constitutionnel

généralement lié à un processus de transformation maligne

exemple : t(9;22) de la leucémie myéloïde chronique

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Anomalie de nombre Nombre différent de 46

Anomalie de structure Anomalie qui modifie la structure d’un ou plusieurs chromosomes

Anomalie équilibrée Pas de perte ni de gain de matériel génétique

Anomalie déséquilibrée Perte ou gain de matériel génétique qui constitue une monosomie et/ou trisomie pour les régions concernées

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Notes

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Entrainements Génétique humaine et médicale

QCM1 - Parmi les propositions suivantes concernant les maladies transmises sur le mode autosomique récessif,

laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?

A) La neurofibromatose de type 1 est une maladie autosomique récessive. B) L’achondroplasie est une maladie autosomique récessive. C) La phénylcétonurie est une maladie autosomique récessive. D) La myopathie de Duchenne est une maladie autosomique récessive. E) Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte.

Exercice 1 :

Complétez le texte avec les mots correspondants

Le gène en cause qui provoque une maladie récessive liée à l’X est sur le ________________ et l’allèle morbide est __________. Ce sont les pathologies liées à l’X les plus fréquentes. Les ___________ vont être hétérozygotes, elles sont dites ____________, mais en raison de la récessivité de l’allèle, les femmes n’ont en général pas de signes cliniques. En revanche, les garçons n’ont qu’on seul chromosome X, donc ils ne sont pas dits homozygotes mais ______________ (car il n’y a pas l’équivalent sur le chromosome _____ → il a très peu de gènes communs avec le chromosome X, et donc les garçons ont un seul allèle muté pour ce gène et s’il est muté, ils sont malades.) Les femmes ___________ ne sont pas ________ car l’allèle morbide est récessif : elles peuvent uniquement transmettre le ______________ portant la mutation, on les appelle donc des « ________________ ». Les _______________ne possèdent qu’un seul chromosome X, et donc un seul ________ : s’il est muté, ils sont dits __________ et sont donc __________.

Exercice 2 :

Donnez les définitions des mots suivants

Codominance :

Dominance incomplète :

Pénétrance incomplète :

Expressivité variable :

Néomutations :

Exercice 4 :

QCM Parmi les propositions suivantes concernant les maladies transmises sur le mode autosomique dominant,

laquelle (lesquelles) est (sont) exacte(s) ?

A) L’un des deux parents d’une personne atteinte d’une maladie autosomique dominante est obligatoirement hétérozygote pour la mutation causale de la maladie.

B) Les deux parents d’une personne atteinte d’une maladie autosomique dominante sont obligatoirement hétérozygotes pour la mutation causale de la maladie.

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Dr. Ziegler

C) Une personne atteinte d’une maladie autosomique dominante est hétérozygote pour la mutation causale de la maladie.

D) Une personne atteinte d’une maladie autosomique dominante est homozygote pour la mutation causale de la maladie.

E) Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte.

Exercice 5 :

Reliez ces modes de transmission à leur particularité et leur pathologie ;

Exercice 6 :

Complétez le tableau suivant

COLONNE 1 Autosomique dominante Autosomique récessive

Myopathie de Duschenes

Thalassémie β

Mucoviscidose

Hémophilies

Thalassémie α

Phénylcétonurie

Drépanocytose

Analyse chromosomique

QCM 2 – PARMI LES PROPOSITIONS CI-DESSOUS, LAQUELLE (LESQUELLES) EST (SONT) EXACTE(S) ?

A) Le génome nucléaire humain est constitué en majorité d’éléments répétées, en vérité, seulement 1.5 % du génome nucléaire humain constitue une séquence codante traduite en protéine.

B) Le microbiote représente l’ensemble de la biodiversité microbienne épidermique. C) L’ADN mitochondrial est un ADN circulaire possédant deux brins, il est composé de 6,5 Mb. D) Il existe plusieurs types d’ADN libres circulants. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

Exercice 7 :


L’euchromatine a un aspect ____ en interphase, elle est ____ en gène. Sa localisation nucléaire est ____ et sa

recombinaison méiotique est _____. La transcription de ses gènes est _____.

L’hétérochromatine est ______ en interphase, elle est _____ en gène. Sa localisation nucléaire est en ______ dans le

______. La recombinaison méiotique est ______ et sa transcription est _____.

Autosomique récessive

Récessive lié à l’X

Seuls les garçons sont atteints

Dystrophie de Duschenes

Répartition horizontale

Thalassémie β

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Exercice 8 :


Cytogénétique médicale :

Anomalie constitutionnelle :

Anomalie acquise :

Exercice 9 :

VRAI/FAUX

A) L’incidence de la trisomie 21 en France est d’environ 1/500 naissances. B) L’incidence de la trisomie 18 est de 1/6000 à 1/8000 naissances toutes grossesses confondues. C) L’incidence de la trisomie 18 est de 1/2500 à 1/2600 naissances toutes grossesses confondues. D) Le syndrome de Turner affecte 1/25000 nouveau-nés de sexe féminin. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

Exercice 10 :

Reliez ces pathologies aux symptômes correspondants :

Exercice 11 :


ASPECTS GÉNÉTIQUES TRISOMIE 21 TRISOMIE 18

Trisomie libre complète

Trisomie libre complète et homogène

Trisomie en mosaïque

Trisomie non libre

Dont translocation robertsonienne

TRISOMIE 21

SYNDROME DE TURNER

Lymphœdème des extrémités

Augmentation de la clarté nucale

Hygroma kystique

Déficience intellectuelle

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QCM 3 – CONCERNANT LE CARYOTYPE DE RODOLPHE CI DESSOUS, PARMI LES PROPOSITIONS, LAQUELLE

(LESQUELLES) EST (SONT) EXACTE(S) ?

A) Ce caryotype montre une anomalie équilibrée. B) Rodolphe est porteur d’une trisomie. C) Rodolphe est porteur d’une translocation réciproque D) Rodolphe a un risque de transmettre une anomalie de structure à sa descendance E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

QCM 4 – VOUS VOYEZ EN CONSULTATION GENETIQUE MAGALIE, ENCEINTE DE 12 SA ET POUR QUI VOUS

REMARQUEZ SUR L’ECHOGRAPHIE UNE CLARTE NUCALE ET UNE HOLOPROENCEPHALIE ALOBAIRE.

PARMI LES PROPOSITIONS CI-DESSOUS, LAQUELLE (LESQUELLES) EST (SONT) EXACTE(S) ?

A) Vous proposez une amniocentèse B) Vous proposez une biopsie de trophoblaste C) Vous suspectez ici une trisomie 18 D) Vous proposez une ACPA E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

Exercice 12 :

Reliez ces pathologies aux symptômes correspondants :

Syndrome de Potocki-

Lupski

Trisomie 13

Voix nasonnée

Hypotonie dans l’enfance

Holoproencéphalie

Infections ORL à répétition Syndrome de délétion

22q11.2

Artère ombilicale unique

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Corrections Génétique humaine et médicale

QCM 1 : Parmi les propositions suivantes, concernant les maladies transmises sur le mode autosomique récessif,

indiquez la (les) réponse(s) exactes(s) :

A) FAUX. La neurofibromatose de type 1 est une maladie autosomique dominante, c’est d’ailleurs l’une des

plus fréquente avec une prévalence de 1/3000.

B) FAUX. L’achondroplasie est également une maladie autosomique dominante avec pour particularité une

mutation avec gain de fonction à dominante positive c’est-à-dire que la protéine issue de l’allèle muté

fonctionne différemment de la protéine physiologique.

C) VRAI. C’est une maladie du métabolisme de la phénylalanine (AA indispensable).

D) FAUX. La myopathie de Duchenne est une maladie liée à l’X et transmise sur le mode récessif.

E) FAUX

Réponse : C

Exercice 1 :


Le gène en cause qui provoque une maladie récessive liée à l’X est sur le chromosome sexuel X et l’allèle morbide est

récessif. Ce sont les pathologies liées à l’X les plus fréquentes.

Les femmes vont être hétérozygotes, elles sont dites conductrices, mais en raison de la récessivité de l’allèle, les femmes n’ont en général pas de signes cliniques. En revanche, les garçons n’ont qu’on seul chromosome X, donc ils ne sont pas dits homozygotes mais hémi zygotes (car il n’y a pas l’équivalent sur le chromosome Y → il a très peu de gènes communs avec le chromosome X, et donc les garçons ont un seul allèle muté pour ce gène et s’il est muté, ils

sont malades.) Les femmes hétérozygotes ne sont pas malades car l’allèle morbide est récessif : elles peuvent

uniquement transmettre le chromosome X portant la mutation, on les appelle donc des « conductrices ». Les

hommes ne possèdent qu’un seul chromosome X, et donc un seul allèle : s’il est muté, ils sont dits « hémizygotes »,

et sont donc malades.

Exercice 2 :


Codominance : Les allèles codominant s’expriment de manière simultanée. Un allèle particulier ne s’exprime pas tout seul

par rapport à un autre (c’est le cas d’une fleur rose, entre le rouge et le blanc) : les deux allèles s’expriment et aucun n’est

dominant sur l’autre. Ils forment un phénotype « mixte » où les deux caractères sont présents, mais pas mélangés.

Dominance incomplète : Une ½ dominance ou « dominance incomplète » est caractérisée elle par un « croisement » entre

les deux allèles qui ne pourront pas s’exprimer ensemble de manière « maximale », mais s’exprimeront chacun à moitié et

formeront un phénotype « hybride » entre les deux allèles : ils se « mélangent ».

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Dr. Ziegler

Pénétrance incomplète : C’est le fait d’être porteur d’un allèle morbide sans exprimer la maladie. La maladie a « sauté une

génération », mais pas le gène. La pénétrance incomplète, c’est aussi : 𝑙𝑒 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑′ℎé𝑡é𝑟𝑜𝑧𝑦𝑔𝑜𝑡𝑒𝑠 𝑚𝑎𝑙𝑎𝑑𝑒𝑠

𝑙𝑒 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑑′ℎé𝑡é𝑟𝑜𝑧𝑦𝑔𝑜𝑡𝑒𝑠 et donc le risque

d’être malade avec cet allèle muté. (Cf gènes modificateurs)

Expressivité variable : Un allèle morbide peut s’exprimer par des signes cliniques différents d’un individu à l’autre (tous

malades avec la même mutation), ce qui explique que des formes puissent être plus grave que d’autres.

Néomutations : C’est le cas des maladies autosomiques dominantes où un seul individu dans la famille est atteint tout à

coup. C’est-à-dire que les allèles seront normaux chez les parents et c’est pendant la gamétogenèse qu’un allèle mute de

novo et provoque la maladie (spermatozoïde ou ovocyte lors de la réplication). Le risque pour la descendance est alors de

50 % comme pour les autres maladies autosomiques dominantes avec ses propres enfants (si un seul membre du couple est

atteint).

Exercice 4 :

VRAI/FAUX

QCM 21 : Parmi les propositions suivantes concernant les maladies transmises sur le mode autosomique

dominant, indiquez la (les) réponse(s) exacte(s) :

A) VRAI.

B) FAUX. Pas obligatoirement les deux parents, il en suffit d’un pour que la maladie soit transmise. Et les

deux sexes seront touchés de la même façon.

C) VRAI. Elle reçoit un allèle muté du père soit de la mère et va donc exprimer la maladie. Il est possible dans

de rares cas que la personne reçoive un allèle muté des deux parents si ceux-là ont la même maladie

génétique de transmission autosomique dominante. Dans ce cas-là, la personne sera homozygote.

D) VRAI. Comme énoncé précédemment, cela peut arriver mais c’est très rare.

E) FAUX.

Réponses : AC

Exercice 5 :

Reliez ces modes de transmission à leur particularité et leur pathologie ;

Autosomique récessive

Récessive lié à l’X

Seuls les garçons sont atteints

Myopathie de Duschenes

Répartition horizontale

Thalassémie β

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90


Exercice 6 :


COLONNE 1 Autosomique dominante Autosomique récessive

Myopathie de Duschenes X

Thalassémie β X

Mucoviscidose X

Hémophilies X

Thalassémie α X

Phénylcétonurie X

Drépanocytose X

Analyse chromosomique

QCM 2 – PARMI LES PROPOSITIONS CI-DESSOUS, LAQUELLE (LESQUELLES) EST (SONT) EXACTE(S) ?

A) VRAI, le génome nucléaire humain est constitué en majorité d’éléments répétées, en vérité, seulement 1.5 du génome nucléaire humain constitue une séquence codante traduite en protéine.

B) FAUX, le microbiote représente l’ensemble de la flore intestinale. C) FAUX, l’ADN mitochondrial (ADNmt) est un ADN circulaire possédant deux brins (un lourd et un léger), il est

composé de 16 569 paires de base, soit 16.6kb D) VRAI, il existe plusieurs types d’ADN circulants, les cellules post-apoptotiques contiennent de l’ADN, il y a

aussi l’ADN de cellules tumorales ainsi que l’ADN fœtal circulant lors de la grossesse. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

Exercice 7 :


L’euchromatine a un aspect décondensé en interphase, elle est riche en gène. Sa localisation nucléaire est diffuse et

sa recombinaison méiotique est normale. La transcription de ses gènes est active.

L’hétérochromatine est condensée en interphase, elle est faible en gène. Sa localisation nucléaire est en périphérie

dans le nucléole. La recombinaison méiotique est absente et sa transcription est inactive.

Exercice 8 :


Cytogénétique médicale : La cytogénétique médicale est une discipline ayant pour objet l’étude de la

physiopathologie des chromosomes (condensation, recombinaison, réparation, ségrégation et transmission) et

de la chromatine (organisation et rôle dans la régulation de l’expression des gènes).

Anomalies constitutionnelles : Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la naissance, elles

apparaissent avant la fécondation (gamètes) ou dans les premières divisions du zygote. Elles peuvent être

homogène (dans toutes les cellules du tissu) ou en mosaïque (seulement dans certaines cellules). Exemple :

Trisomie 21.

Anomalies acquises : Les anomalies acquises sont des anomalies somatiques qui apparaissent

secondairement dans la vie. Elles sont dites acquises par rapport au caryotype constitutionnel d’origine, elles sont

généralement liées à un processus de transformation maligne. Exemple : t(9 ;22) de la leucémie myéloïde

chronique.

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Faculté de Santé



Dr. Ziegler

Exercice 9 :

VRAI/FAUX

A) FAUX, son incidence en France est d’environ 1/1600 naissances. B) FAUX, son incidence est de 1/6000 à 1/8000 naissances vivantes. C) VRAI, l’incidence de la trisomie 18 est de 1/2500 à 1/2600 naissances toutes grossesses confondues. D) FAUX, il affecte 1/2500 nouveau-nés de sexe féminin. E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

Exercice 10 :

Reliez ces pathologies aux symptômes correspondants

Exercice 11 :


ASPECTS GÉNÉTIQUES TRISOMIE 21 TRISOMIE 18

Trisomie libre complète 95 % 95 %

Trisomie libre complète et homogène 93 % 95 %

Trisomie en mosaïque 2 % 5 %

Trisomie non libre 5 % /

Dont translocation robertsonienne 95 % /

TRISOMIE 21

SYNDROME DE TURNER

Lymphœdème des extrémités

Augmentation de la clarté nucale

Hygroma kystique

Déficience intellectuelle

Faculté de Santé


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QCM 3 – CONCERNANT LE CARYOTYPE DE RODOLPHE CI DESSOUS, PARMI LES PROPOSITIONS, LAQUELLE

(LESQUELLES) EST (SONT) EXACTE(S) ?

A) Ce caryotype montre une anomalie équilibrée. VRAI : Ici on voit une translocation réciproque car un de ces chromosomes 14 est venu se coller sur le chromosome 13. On n’a pas de perte ni de gain de matériel donc c’est équilibré.

B) Rodolphe est porteur d’une trisomie. FAUX : on n’a pas 3 fois le même chromosome. Par contre, ses enfants peuvent avoir une trisomie 14.

C) Rodolphe est porteur d’une translocation réciproque. FAUX : il est porteur d’une translocation robertsonienne.

D) Rodolphe a un risque de transmettre une anomalie de structure à sa descendance. VRAI : voir B.

E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

QCM 4 – VOUS VOYEZ EN CONSULTATION GENETIQUE MAGALIE, ENCEINTE DE 12 SA ET POUR QUI VOUS

REMARQUEZ SUR L’ECHOGRAPHIE UNE CLARTE NUCALE ET UNE HOLOPROENCEPHALIE ALOBAIRE.

PARMI LES PROPOSITIONS CI-DESSOUS, LAQUELLE (LESQUELLES) EST (SONT) EXACTE(S) ?

A) Vous proposez une amniocentèse. FAUX : on propose une amniocentèse quand on entre 16 et 33 SA. B) Vous proposez une biopsie de trophoblaste. VRAI : De 11 à 14 SA, on fait une biopsie de trophoblaste/

prélèvement des villosités choriales C) Vous suspectez ici une trisomie 18. FAUX : Au vu des signes anténataux, on suspecterait plutôt une trisomie

13 (syndrome de Patau). D) Vous proposez une ACPA. FAUX ! Ici l’enfant n’est même pas né ! Une ACPA (CGH ou SNP array) se réalise

sur un enfant qui présente un retard des acquisitions, un retard cognitif ou des troubles du spectres autistiques quand on suspecte des délétions et/ ou duplications.

E) Aucune des réponses ci-dessus n’est exacte.

Exercice 12 :

Syndrome de Potocki-

Lupski

Trisomie 13

Voix nasonnée

Hypotonie dans l’enfance

Holoproencéphalie

Infections ORL à répétition Syndrome de délétion

22q11.2

Artère ombilicale unique

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UE7 : génétique - 2ATP