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Fait clinique

ARCPED-3540; No of Pages 5

Un cas familial d’encephalopathie necrosanteaigue post-infectieuse associe a une mutationdu gene RANBP2

Postinfectious family case of acute necrotizing encephalopathycaused by RANBP2 gene mutation

C. Di Meglioa, A. Canoa, M. Milha, N. Girardb, L. Burglenc, B. Chabrola,*

a Centre de reference des maladies metaboliques, service de neurologie pediatrique, hopitald’Enfants, CHU Timone, 265, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 05, Franceb Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, hopital de la Timone Enfant,CHU Timone, 13385 Marseille cedex 05, Francec Service de genetique et embryologie medicales, CHU, hopital d’Enfants Armand-Trousseau,75571 Paris, France

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ScienceDirectwww.sciencedirect.com

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SummaryAcute necrotizing encephalopathy is a rare neurologic disease most

often triggered by a febrile viral event affecting an otherwise healthy

infant. The clinical course is characterized by rapid deterioration of

the neurological condition that often leads to coma and requires

intensive care. The diagnosis is usually suggested by MRI, which

shows symmetrical and focal necrotic lesions of thalami. Acute

necrotizing encephalopathy has been linked in recent studies to

an autosomal-dominant mutation of the gene for the protein RAN-

binding protein 2.

Case report. We report three cases in siblings of Tunisian origin.

Two of them presented with acute necrotizing encephalopathy at the

age of 9 months in the immediate aftermath of a viral infection. The

molecular study conducted in the family showed that both patients

and their mother were carriers of the missense mutation gene RAN-

binding protein 2.

Comments. Although the role of Ran BP2 protein is incompletely

known, mutation of the RANBP2 gene causes rare, reversible central

neurologic disorders. Suspected diagnosis is facilitated by MRI,

which shows specific lesions of multifocal, symmetric involvement

of the thalami, brainstem tegmentum, supratentorial white matter,

and cerebellum. Due to the low frequency of the disease and its non-

specific clinical presentation, the diagnosis of acute necrotizing

encephalopathy is a major challenge, while preventative measures

can be proposed in familial mutation.

� 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

ResumeL’encephalopathie aigue necrosante (EAN) est une maladie neuro-

logique rare declenchee a la suite d’une fievre le plus souvent

d’origine virale affectant des nourrissons ou des enfants jusque la

en bonne sante. L’evolution clinique se caracterise par une dete-

rioration rapide de l’etat neurologique aboutissant presque toujours a

un coma et necessitant une prise en charge en reanimation. Le

diagnostic est conforte par l’imagerie par resonance magnetique

(IRM) cerebrale qui montre des lesions specifiques de necrose

symetrique et focale des thalami. L’EAN a ete associee dans de

recentes etudes a l’existence d’une mutation autosomique dominante

du gene de la proteine RAN-binding protein 2. Nous rapportons le cas

d’une fratrie (trois enfants) d’origine tunisienne dans laquelle deux

enfants ont presente de facon certaine une EAN a l’age de 9 mois

dans les suites immediates d’une infection virale. L’etude molecu-

laire a mis en evidence une mutation faux-sens du gene RAN-binding

protein 2 chez les deux enfants pour lesquels un prelevement etait

disponible. Parmi les tableaux d’encephalopathie aigue de l’enfant,

la reconnaissance de cette nouvelle entite neurologique, rare, permet

non seulement une prise en charge symptomatique precoce, mais

aussi un conseil genetique plus precis.

� 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Recu le :1er avril 2013Accepte le :29 octobre 2013

* Auteur correspondant.e-mail : brigitte.chabrol@ap-hm.fr (B. Chabrol).

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0929-693X/$ - see front matter � 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.10.023 Archives de Pediatrie 2013;xxx:1-5

C. Di Meglio et al. Archives de Pediatrie 2013;xxx:1-5

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1. Introduction

L’encephalopathie aigue necrosante (EAN) est une entiteneurologique rare, initialement decrite dans des populationsd’Asie du sud-est (Japon, Taiwan). Un nombre croissant de casa ete rapporte dans des populations caucasiennes, cependant,l’incidence reste difficile a evaluer. En 2006, Mastroyianniet al. avaient trouve 240 cas en Asie, 5 en Amerique du Nord et10 en Europe [1]. L’EAN affecte principalement les nourrissonsjusque la en bonne sante, le plus souvent au decours d’uneinfection virale. De presentation non specifique, elle estcaracterisee par une deterioration rapide de l’etat neurolo-gique dans les 3 a 5 jours suivant une infection viralecommune. Il s’agit d’une affection grave dont la mortaliteest elevee (30 %) et, si la guerison est possible, les sequellessont frequentes [2]. Une prise en charge en unite de reanima-tion est toujours necessaire. Le diagnostic est evoque parl’imagerie par resonance magnetique cerebrale (IRM) quimontre des lesions necrotiques symetriques et focales desthalami tres specifiques. Recemment Neilson et al. ont mon-tre une relation entre une EAN et la presence d’une mutationautosomique dominante dans le gene codant pour la proteineRAN-binding protein 2 [3–5]. Ces formes d’EAN sont associees aun risque de recidive y compris a l’age adulte et surviennenten moyenne a un age plus tardif que les EAN sans mutation deRANBP2.Nous rapportons le cas d’une fratrie de trois enfants d’originetunisienne dont deux au moins avaient presente une EAN al’age de 9 mois dans les suites immediates d’une infectionvirale banale, et dont l’etude moleculaire a mis en evidenceune mutation faux-sens du gene RAN-binding protein 2 chezles deux enfants dont l’Aldosterone-Sensitive Distal Nephron(ASDN) etait disponible.

2. Observations

2.1. Cas no 1

Le premier enfant, sans antecedent particulier, etait decede al’age de 9 mois dans un tableau d’encephalopathie aigue, sanscause identifiee, apres un episode viral probable en Tunisie.Aucune exploration n’avait ete effectuee.

2.2. Cas no 2

Le deuxieme enfant de sexe masculin, demi-frere du premier(ne de la meme mere), age de 9 mois a ete admis au serviced’accueil des urgences puis transfere en unite de reanimationdevant un tableau neurologique d’aggravation progressiveavec hypertonie extrapyramidale, agitation psychomotricepuis troubles de la conscience dans un contexte de fievre a38 8C. L’IRM cerebrale avait montre une image pseudotumo-

et lente de frequence delta largement predominante tradui-sant une souffrance globale. Le bilan metabolique (chroma-tographie des acides amines dans le sang et les urines,chromatographie des acides organiques, lactates, pyruvate,biotinidase, ammoniemie) ainsi que le bilan hepatique etaientnormaux. Devant ce tableau clinique et les images d’IRM,l’hypothese d’une cause tumorale avait ete retenue, et ungliome infiltrant avait ete evoque, en l’absence d’examenanatomopathologique. Le traitement chirurgical et radiothe-rapique s’etait complique d’un abces cerebral. L’enfant avaitalors ete transfere dans notre unite. L’hypothese tumoralen’avait pas ete confirmee et le diagnostic d’EAN avait eteevoque. Cet enfant est decede a l’age de 5 ans d’une insuffi-sance respiratoire au cours d’une pneumopathie dans uncontexte d’encephalopathie severe avec polyhandicap.

2.3. Cas no 3Cette enfant etait la sœur cadette du cas no 2 et n’avait pasd’antecedent perinatal particulier. Son developpement psy-chomoteur initial avait ete strictement normal. A l’age de9 mois, elle avait egalement presente une fievre attribuee aune otite moyenne aigue simple. Dans les jours suivants etaitapparue une agitation psychomotrice evoluant rapidementvers des troubles de la conscience et necessitant une prise encharge en unite de reanimation. Une tomodensitometriecerebrale realisee en urgence avait montre des lesions tha-lamiques et sous-thalamiques bilaterales hypodenses.L’IRM cerebrale initiale avait revele une atteinte bilaterale desthalami, de l’hypothalamus, des corps mamillaire, de la sub-stance blanche sous-sellaire, des corps genicules lateraux, desnoyaux amygdaliens, des colliculi anterieurs, et bulbaires auniveau du faisceau pyramidal bilateral, des faisceaux laterauxen arriere des olives bulbaires, du pedoncule central gauche,et des parahippocampes bilateraux (fig. 1–3). Certaines lesionspresentaient une augmentation de la diffusion. Le bilanmetabolique n’avait pas montre d’anomalies specifiques ;l’analyse du liquide cephalorachidien (LCR) avait revele unehyperproteinorachie (2,44 g/L) avec hyperaminoacidorachie,mais la culture s’etait averee sterile. L’evolution sous traite-ment symptomatique avait ete favorable, avec regressionrapide des signes neurologiques. Une IRM cerebrale decontrole realisee un an plus tard avait retrouve des anomaliesmoins importantes : necrose bilaterale thalamique associee aune necrose des colliculi inferieurs et a de discrets hypersi-gnaux de la substance blanche periventriculaires posterieure(fig. 4) ; la spectroscopie en RM n’avait pas mis en evidence delactate intracerebral mais le N-acetyl-aspartate (NAA) etaitdiminue au niveau des noyaux gris centraux. Le developpe-ment psychomoteur de l’enfant avait par la suite ete sub-normal, des difficultes cognitives etant mises en evidence enclasse de grande section d’ecole maternelle. Un bilan neuro-

rale des noyaux gris centraux et l’electroencephalogrammeavait mis en evidence une electrogenese extremement ample

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psychologique realise a l’age de 5 ans et 9 mois avait montreun deficit cognitif global. L’enfant a presente par la suite deux

Mutations du gene RANBP2

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episodes convulsifs dans des contextes d’hyperthermie (fievreou temperature exterieure elevee).

2.4. Etude moleculaire des cas no 2 et 3

Devant cette symptomatologie d’EAN familiale, une etudemoleculaire du gene RanBP2 a ete realisee chez les enfants(cas 2 et 3) et leurs parents. Les deux enfants et leur mereetaient porteurs d’une meme mutation non-sens du genecodant pour RanBP2 (mutation p.Thr585Met). L’anamnese des

antecedents maternels n’a retrouve de symptomatologieneurologique au cours d’episodes febriles, ceux-ci ayant etea ses dires rares.

3. Discussion

Les premieres descriptions d’EAN concernaient essentielle-ment des enfants originaires d’Asie du sud-est, mais unnombre croissant de cas a ete rapporte dans les populationseuropeennes et americaines. Dans notre observation, ils’agissait d’enfants d’origine tunisienne ce qui, a notreconnaissance, n’a encore jamais ete rapporte. L’EAN estresponsable d’un tableau neurologique aigu marque parune deterioration rapide de la conscience parfois associeea des convulsions, 3 a 5 jours apres une infection virale [6].C’est une affection de pronostic severe, la mortalite pouvantatteindre 30 %, et la majorite des survivants gardant dessequelles neurologiques d’intensite variable. Contrairementau syndrome de Reye qui reste un diagnostic differentiel, onn’observe pas d’anomalies biologiques specifiques dansl’EAN : en particulier pas d’hyperammoniemie, d’hyperlac-tatemie ni d’elevation des transaminases. Par ailleurs, lesanomalies histologiques des thalami sont tout a faitparticulieres : il n’existe ni inflammation ni infiltrationcellulaire mais une exsudation et des hemorragies perivas-culaires associees a une necrose revelatrices d’une dysfonc-tion de la barriere hematoencephalique [1]. Ces lesions

Figure 1. Imagerie par resonance magnetique (IRM) cerebrale, sequenceT2 axiale. Aspect d’hypersignaux symetriques revelateurs de lesionsmultifocales des thalami.

Figure 2. Imagerie par resonance magnetique (IRM) cerebrale, sequence

Figure 3. Imagerie par resonance magnetique (IRM) cerebrale, sequenceT2 axiale. Hypersignal posterieur du tronc cerebral avec aspect œdematiedu tronc cerebral.

T2 axiale passant par la fosse posterieure. Hypersignaux diffus deshemispheres cerebelleux et du tronc cerebral.

sont visualisees par l’imagerie. Skelton et al. ont decrit leslesions caracteristiques de l’EAN a l’IRM : il s’agit de lesions

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multifocales, symetriques a type d’hypersignal, impliquantles thalami, la substance blanche supratentorielle, le tronccerebral. Ces lesions sont le plus souvent regressives enquelques semaines. Il a cependant ete rapporte des sequel-les a type d’atrophie corticale et de degenerescence focalekystique [7].La physiopathologie de l’EAN reste mal comprise mais plu-sieurs faits suggerent le role preponderant d’une mediationimmunitaire : il s’agirait d’une reponse immune excessive aun virus, vehiculee par les interleukines 6 et 10 (IL-6 et IL-10) etle tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) et de nombreuxauteurs parlent d’une « tempete de cytokines » [8]. Le virus leplus souvent decrit comme associe a l’EAN est le virus Influen-zae A, mais l’herpes-virus 6, les herpes simplex virus, ou lemycoplasme ont egalement ete incrimines [9]. Cependant,l’existence d’une meme symptomatologie en reponse a desvirus differents suggere une implication de facteurs propres al’hote. L’EAN est un exemple parmi les nouveaux modeles dephysiopathologie infectieuse soulignant l’importance des fac-teurs genetiques de l’hote.La proteine RanBP2, codee par le gene RanBP2 localise sur lechromosome 2 (2q12.3), se situe sur la face cytoplasmique dupore nucleaire [4]. Ses fonctions sont incompletementconnues : elle est associee dans les neurones au transportintracellulaire via les microtubules, mais surtout aux mito-chondries, suggerant un role dans la production energetique

sumoylation, precisant son role dans le trafic intracellulaire (lasumoylation est un processus post-traductionnel permettantle transport nucleo-cytoplasmique, la progression du cyclecellulaire ou encore la regulation de la transcription). Lafixation du complexe SUMO-Ubc9 au domaine E3-ligase deRanBP2 permet sa stabilisation et sa fixation a un domainelysine d’une proteine acceptrice [11] (fig. 5). Les proprietesbiochimiques de cette derniere en seront modifiees permet-tant selon la nature de la proteine : un transport intranu-cleaire, interaction proteique, interaction ADN-proteine, uneactivite transcriptionnelle. [12].L’EAN est une affection autosomique dominante dont lapenetrance est incomplete. Celle-ci est classiquement esti-mee a 40 %, et plus de la moitie des sujets atteints presentedes episodes recurrents de necrose aigue [9]. Dans notreobservation, la penetrance etait de 100 % pour les enfantsmais nulle chez la mere.Le traitement demeure essentiellement symptomatique. Destherapeutiques ciblant la reponse immunitaire ont recem-ment donne lieu a des resultats encourageants. Il s’agit dediminuer la secretion de cytokines (IL-6, IL-10, TNF-alpha) pardes bolus precoces de corticoıdes ou des cures d’immuno-globulines [13]. De meme, l’hypothermie therapeutique, dec-rite par l’equipe de Wendy, agit dans ce sens : unehypothermie de 48 heures a 34 8C, associee a une corticothe-rapie, a ete associee a une evolution favorable chez unepatiente [9].Dans le cadre d’une EAN familiale avec une mutation identi-

Figure 4. Imagerie par resonance magnetique (IRM) cerebrale, T1 axiale detype inversion recuperation. Necrose bi-thalamique sous la forme d’unhyposignal T1 iso-intense par rapport au liquide cerebrospinal. On noteun elargissement des ventricules lateraux.

Figure 5. RanBP 2 proteine du pore nucleaire. La fixation du complexeSUMO-Ubc9 au domaine E3-ligase de RanBP2 permet sa stabilisation etsa fixation a un domaine lysine d’une proteine acceptrice.

D’apres Werner et al. [11].

de la cellule [10]. Recemment l’equipe de Werner et al. a decritune des fonctions de RanBP2 en tant que E3-ligase dans la

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fiee, sans autre pathologie associee, des conseils de preven-tion peuvent etre donnes pour eviter les facteurs

Mutations du gene RANBP2

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declenchants (vaccination antigrippale, anti-pyretiques syste-matique en cas de febricule).

4. Conclusion

L’EAN est une atteinte neurologique rare mais pourvoyeused’une grande morbi-mortalite. Meme si le tableau cliniquen’est pas specifique, les images de necrose thalamique visi-bles en IRM sont tres caracteristiques. Il convient de recon-naıtre cette pathologie pour pouvoir instaurer une prise encharge precoce adaptee et mettre en œuvre, lorsqu’unemutation de RanNP2 est mise en evidence, des mesures deprevention. L’analyse genetique permet le diagnostic d’unemaladie grave a risque de recidives y compris a l’age adulte,mais sans therapeutique totalement efficace. Les consequen-ces psychologiques de ce diagnostic doivent donc etre anti-cipees et accompagnees.

Declaration d’interets

Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.

References[1] Mastroyianni SD, Gionnis D, Voudris K, et al. Acute necrotizing

encephalopathy of childhood in non-Asian patients: report ofthree cases and literature review. J Child Neurol 2006;21:872–9.

[2] Wang HS, Huang SC. Acute necrotizing encephalopathy ofchildhood. Chang Gung Med J 2001;24:1–10.

[3] Neilson DE. The interplay of infection and genetics inacute necrotizing encephalopathy. Curr Opin Pediatr 2010;22:751–7.

[4] Neilson DE, Adams MD, Orr CMD, et al. Infection-triggeredfamilial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathycaused by mutations in a component of the nuclear pore,RANBP2. Am J Hum Genet 2009;84:44–51.

[5] Neilson DE. Infection-triggered familial or recurrent cases ofacute necrotizing encephalopathy caused by mutations in acomponent of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet2009;84:44–51.

[6] Lizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, et al. Acute necrositing ence-phalopathy in childhood: a new syndrome presenting withmultifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry 1995;58:555–61.

[7] Skelton BW, Hollingshead MC, Sledd AT, et al. Acute necrotizingencephalopathy of childhood: typical findings in an atypicaldisease. Pediatr Radiol 2008;38:810–3.

[8] Marco EJ, Anderson JE, Neilson DE, et al. Acute necrotizingencephalopathy in 3 brothers. Pediatrics 2010;125:693–8.

[9] Vargas WS, Merchant S, Solomon G. Favorable outcomes inacute necrotizing encephalopathy in a child treated withhypothermia. Pediat Neurol 2012;46:387–9.

[10] Gika AD, Rich P, Gupta S, et al. Recurrent acute necrotizingencephalopathy following influenza A in a genetically predis-posed family. Dev Med Child Neurol 2010;52:99–102.

[11] Werner A, Flotho A, Melchior F. The RanBP2/RanGAP1-SUMO1/Ubc9 complex is a multisubunit SUMO E3 Ligase. Mol Cell2012;46:287–98.

[12] Gareau JR, Reverter D, Lima CD. Determinants of small ubiqui-tin-like modifier 1 (SUMO1) protein specificity, E3 ligase, andSUMO-RanGAP1 binding activities of nucleoporin RanBP2. J BiolChem 2012;287:4740–51.

[13] Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, et al. Outcome ofacute necrotizing encephalopathy in relation to treatmentwith corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev 2009;31:221–7.

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