Vaccins pneumococciques en 2010

J Gaillat

~ 1,3 million de doses de vaccin pneumo 23 distribuées en 2009~ 300 000 en moyenne les années précédentes

Pneumo Sorties cumulées 2009

1 251 kd

1 375 kd

335 kd

-

200

400

600

800

1 000

1 200

1 400

1 600

Janvie

r

Février

MarsAvri

lMai

Juin

Juillet

Aoû t

Sep tembre

Octobre

Novembre

Décembre

Kdo

ses

Doses prévues EA3 2009 VI Réel 2009 VI Réel 2008

Sur le front de la vaccination : quoi de neuf?

Pneumo 23 sorties mensuelles 2009

-

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Janvier

Février

Mars Avril MaiJuin

Juil let

Aoû t

Sep tembre

Octobre

Novembre

Décembre

Kdo

ses

VI privé SPMSD 2009 Sorties grossistes (GERS 2009)

Lettre DGSMG & Pe

Lettre DGSDr Ets de S

plan

• La vaccination : pour quels buts et pour quelle population

• Les vaccins polyrsaccharidique et conjugué– Caractéristiques– efficacité

• Les vaccins du futur

1. WHO Department of Immunization, Vaccines and Biologicals Data. September 2005.2. WHO 2004 Global Immunization Data.

*polio, diphtheria, yellow fever.HIB = Haemophilus influenzae type. b

S Pneumoniae : leader des maladies à prévention vaccinale1,2

Pneumococcal disease

Measles Rotavirus Hib Pertussis Tetanus Other* Meningococcal disease

Estim

ated

num

ber o

f dea

ths

(WH

O 2

002)

Vaccine-Preventable Deaths (WHO)

Estimation de la prévalence des différentes infections à pneumocoque

1. Pebody RG, et al. Eurosurveillance. 2006;11:pii 646 2. http://www.cureresearch.com/p/pneumonia/stats-country.htm. Accessed July 30, 20093 EPIBAC 4 J G Presse méficale 2000.

Meningites: 20001

PAC: 6,600,0002

IIP: 23,0001

Nombre d’Infections invasives à pneumocoque IIP et méningites à partir des données annuelles de différents systèmes de surveillance en Europe, 2002-2005. Les cas estimés de pneumonie dans la population en Europe associés aux iPP, à partir de l’extrapolation issues de l’incidence aux U.S.A., 1996. L’estimation du nombre de pneumonie peut inclure des cas non peumococcique.

500-6003

5000 à 70003

130 0004

Europe France

infections invasives à S pneumoniae

100

0 00

Site INVS réseau Epibac 2007

Opportunisme

plan

• La vaccination : pour quels buts et pour quelle population

• Les vaccins polysaccharidique et conjugué– Caractéristiques– efficacité

• Les vaccins du futur

Antigène Polysaccharidique : 25 µg

Lympho B Plasmocyte : lymphocyte B activé

Absence mémoire immunologique : revaccinationImmunogénicité faible et incertaine < 2 ansFaible immunogénicité chez l’immunodépriméNe réduit pas le portage pneumococciqueAffinité Ag AC moins performanteDurée limitée dans le temps

Lympho B

Protéine porteuse + 2 à 4µg PS

Cellules mémoires

Lymphocytes T

Immunogénicité avant 2 ansEffet rappel après plusieurs injections : élévation importante du taux d’anticorpsMeilleure spécificité Ag-Ac

pas moins de 10 méta-analyses de 1994 à 2009Des études de cohorte et

d’observation récentes

Vaccin polysaccharidique

Efficacité au cours des IIP synthèse des méta-analyses

Delta RR (IC 95%) Delta EV %

Tout sérotypeToute populationHaut risque

0,17(0,0-90,31) à 0,37 (0,08-1,45)1,56 (0,35-6,94) à 0,58(0,18-1,0)

83 à 630 à 42

Sérotypes vaccinauxToute populationHaut risque

0,17(0,09-0,34) à 0,27 (0,13-0,49)0,53(0,14-1,94) à 0,98 (0,51-1,89)

83 à 7347 à 2%

les les éétudes sur le crittudes sur le critèère Hc+ sont homogre Hc+ sont homogèènes et permettent nes et permettent de conclure de conclure àà ll’’efficacitefficacitéé chez le sujet sans facteur de risque et dans une chez le sujet sans facteur de risque et dans une moindre mesure chez les sujets âgmoindre mesure chez les sujets âgéés de la population gs de la population géénnéérale mais pas chez rale mais pas chez les sujets les sujets àà risque (dysimmunitrisque (dysimmunitéé))

Efficacité au cours des pneumoniessynthèse des méta-analyses

Delta RR (IC 95%) Delta EV %

Pneumonie toute causeHaut risque

0,71(0,56-0,94) à 0,89(0,76-1,05)0,89(0,69-1,14) à 1,08(0,92-1,27)

11 à 2911 à 0

Pneumonies supposées à SpToute populationHaut risqueSérotypes vaccinaux

0,47(0,23-0,94) à 0,64(0,56-0,94)0,68(0,72-1,07) à 1,20(0,75-1,92)0,27(0,08-0,87) à 0,39(0,26-0,59)

53 à 3632 à 0

73 à 61%

Toutes ces mToutes ces méétaanalyses taanalyses ne peuvent affirmer une efficacitne peuvent affirmer une efficacitééen raison de len raison de l’’hhééttéérogrogéénnééititéé entre les entre les éétudes. Il ntudes. Il n’’y a y a pas de pas de preuve de lpreuve de l’’efficacitefficacitéé au cours des pneumonies toutes causesau cours des pneumonies toutes causes

Synthèse méta-analyses et décès

Delta RR (IC 95%) Delta EV %

décès toute causeHaut risque

0,84(0,7-1,01) à 1,01(0,91-1,12)> 1

16 à 00

Décès par PneumoniesHaut risque

0,69(0,28-1,27) à 0,88(0,62-1,25)0,51 (0,09-2,92) – 1,10 (0,92-1,34)

31 à 1249-0

Pas dPas d’’efficacitefficacitéé sur la mortalitsur la mortalitéé ou ou ééventuellement trventuellement trèès s limitlimitéée, he, hééttéérogrogéénnééititéé des des éétudestudes

BPCO et VP23

• 596 patients, âge moyen 65,8 ans, EFR• Randomisée• Pneumonies toutes causes :

– Tout âge, EV = 24% [IC 95% ; -24 ; 54 ] ns– < 65ans, EV = 76% [IC95% 20 ; 93] p= s– VEMS < 40% de la valeur théorique :

EV = 91% [IC 95% : 35 ; 99] p=s

Alfageme Thorax 2006; 61:189-95

Etudes non randomisées, revueHolden K, Cochrane library 2003, 4

• Infections invasives tout sérotype– Efficacité : 56% (47-63)– Immunocompétents : EV 56 % (42-66)– Immunocompétents âgés (1 étude) : EV : 70% (37-85)

• Gain de 5% environ pour les sérotypes vaccinaux inclus dans le vaccin

Étude rétrospectiveEV IIP = 44%Réduction mortalité toute cause limiteBénéfice insignifiant sur PACPas de bénéfice Vaccin grippe + pneumocoque

304 Rx confirmée, > 50 ans (226 > 65 ans), 94, Hc+, 210 Hc-Pneumonie SP : EV : 48% (OR: 0.52 [0.37–0.73]Bactériémie +: EV = 66% ( OR: 0.34 [0.27–0.66]Bactériémie - EV = 42% (OR: 0.58 [0.39–0.86]Bactériémie sérotypes v : EV = 76% (OR: 0.24 [0.09–0.66]

Hétérogénéité des recommandations selon le critère âge et nombre de comorbidités à risque

11

9

99

5

5

11

7

10

12

9

12

9

E U R O S U R V E I L L A N C E V O L . 1 0 I s s u e s 7 - 9 J u l - S e p t 2 0 0 5

Vaccin conjugué VP7

Effets directs

Et

Indirects

N Engl J Med 2009;360:244-56

Surveillance de population en fonction des périodes avant et après l’introduction du vaccin conjugué aux USA au cours de 1379 cas de méningites de 1998 à 2005

Incidence annuelle des méningites à Sp aux USA en fonction du sérotypes et de la période

N Engl J Med 2009;360:244-56

Réduction d’incidence globale de 1,13 à 0,79 1O-5

< 2 ans réduction de 64 %> 65 ans réduction de 54 % p< 0,001

Réduction de 32 % des méningites associées à des sérotypes inclus dans le PCV7 (p= 0,08)

Augmentation des sérotypes non vaccinaux : de 0,32 à 0,51% (p< 0,001)Les % des cas associés aux sérotypes 19A, 22F, 35 B ont augmenté

significativement pendant la période de l’étude

Impact de la vaccination en FranceA Lepoutre Epibac-CNRP, France 2001-2006

Méningites

< 2 ans

> 2 ans

Bactériémie

Efficacité du PCV (%) contre l’IIP, tous sérotypes ou sérotypes vaccinaux chez l’enfant

Vaccine 26S (2008) B9–B15Madhi

Source: http://www.cdc.gov/ncidod/dbmd/abcs/survreports htm

Incidence des IIP(cas pour 100,000/an), USA (1997-2007)

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

<1y 1y 2-4y 5-17y 18-34y 35-49y 50-64y >65y

Age range, years

Inci

denc

e

19971998199920002001200220032004200520062007

Incidence, cases / 100,000 person-years

Impact du PCV7 sur les populations vaccinées et non vaccinées

* Active bacterial core surveillance, United States, 1998 to 2003†p <0.05, 2003 vs 1998-1999

Taux de sérotypes vaccinaux au cours des IIP avant et après l’introduction du VP of Vaccine-type (VT),par groupe d’âge et année*

94% reduction

65% reduction

†

Routine childhood immunization programs

Unvaccinated population

CDC. Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54:893-897.

†

Rat

e/10

0,00

0

Age group (y)

25

Efficacité (en %) de la vaccination anti-pneumococcique contre toutes les pneumonies cliniques ou les pneumonies confirmées

radiologiquement

•Dans l’analyse sud-africaine, “tout type de pneumonie” équivaut à un pneumonie ayant entraîné l’hospitalisation •(c-à-d principalement confirmée radiologiquement

Grihalva, et al. Lancet 2007; 369: 1179–86

Impact du vaccin pneumoccoccique conjugué heptavalent (PCV7) sur les hospitalisations pour cause de pneumonie,

enfant < 2 ans, Etats-Unis (1998 - 2004)

• Taux annuel d’hospitalisations aux Etats-Unis

– Chez l’enfant en dessous de 2 ans– Période pré-Prevenar (1997-1999) comparée

à la période post-Prevenar (2001-2004)

• 39% de réduction du taux de pneumonie toutes causes confondues

– 5,1 admissions évitées pour 1000 enfants par an

• 65% de réduction du taux de pneumonie à pneumocoque

Incidence, cas / 100.000 personnes/année

Les taux sont ajustés à la saison

Evolution des admissions pour PAC toute cause hospitalisées, USA, 2001- 4 vs. 1997-9

Pneumonies toute causemesuré attendu modification

< 2 ans 790.9 1296.9 -505.9 (-291.4 to -674.7)

2-4 ans 344.6 417.6 -73.0 (14.3 to -142.7)

5-17 ans 74.3 90.7 -16.4 (9.5 to -35.7)

18-39 ans 77.9 105.4 -27.4 (-4.6 to -45.1)

40-64 ans 328.1 402.6 -74.5 (10.1 to -141.8)

≥ 65 ans 2162.7 2559.2 -396.5 (60.9 to -774.1)

Total 447.4 536.7 -89.4 (3.5 to -166.3)

Grijalva, et al Lancet 2007; 369(9568): 1179-86.

< 5 ans ≥ 65 ans

Evolution des sérotypes pneumococciques aux USA

16,3 à 19,9 10-5 27,0 à 29,8 10-5

Hicks JID 2007;196:1346–54

Lancement VPC7Lancement VPC7 Lancement VPC7Lancement VPC7

Epidémiologie des infections invasives chez l’adulte en Espagne en fonction de la mise en œuvre de la vaccination des enfants par le VPC

18-64 ans ≥ 65 ans

Ardanoui et al C I D 2009;48:57–64

De 13,9 à 19,55/100 000 cas d’IPP 1007 cultures +/998 patientsExpansion clonale

Tout sérotype

Sérotypes non vaccinaux

PCV7 sérotypes PCV7 sérotypes

Lancement VPC7Lancement VPC7 Lancement VPC7Lancement VPC7

Impact de la vaccination en France

A Lepoutre Epibac-CNRP, France 2001-2006

Incidences méningites < 2 ans Incidences bactériémies < 2 ans

Lancement VPC7Lancement VPC7 Lancement VPC7Lancement VPC7

Deux vaccins différentsréponse immunologiquela cibleefficacité directe efficacité indirecteImpact sur épidémiologie : émergence de

sérotypes (19A)

Problématiques à résoudrechez l’adulte : IIP sujets à haut risque,

pneumonies, réduction mortalitéchez l’enfant et l’adulte adaptation aux

sérotypes

plan

• La vaccination : pour quels buts et pour quelle population

• Les vaccins polyrsaccharidique et conjugué– Caractéristiques– efficacité

• Les axes du futur

Les axes de vaccination du futur

• Extension couverture sérotypique: adaptation évolutive et élargissement, études immunogénicité

• vaccin conjugué chez l’adulte• Les vaccins protéiques

Vaccins pneumococciques conjugués

10/11v

• Proteine D• Diphtheria toxoid• Tetanus toxoid

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3

Prevenar CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

Prevenar 13 CRM197 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A

➟ 13vPnC, avec les sérotypes supplémentaires 1, 3 , 5 , 6A , 7F et 19A, offre la couverture la plus large possible

Protéine porteuse / Sérotypes couverts par le vaccin

35

MG des concentrations d’anticorps IgG antipolyosidque (µgM/ml) après la dose de rappel

(étude 007)

Population de nourrissons évaluables pour l’immunogénicité

GM

C (µ

g/m

L)

Etude de Phase 3, randomisée, contrôlée, en double-aveugle, multi centres, 284 sujetsVaccination à 2,4 et 12 mois

36

Sujets avec un titre OPA ≥1:8 après la dose 2 de la primo vaccination (étude 007)

Nourrissons de la population évaluable pour l’immunogénicitéavec un volume de sérum suffisant

%

Étude randomisée patients > 70 ans, naïfs de Ps)

PnC

PnC

Ps

Ps PnC

(PnC/PnC)

(PnC/Ps)

(Ps/PnC)

année 1 année 2

N = 110

N = 109Contrôle des taux sériques IgG et POA année 1 & 2

N=43

N=38

N=78

De Roux C I D. 46, 1015–1023 (2008).

VPC7 N = 110; VP23 N = 104

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

7vPnc

23vPS

*

Immunogénicité 1ère dose VPC7 vs VP23

*

GM

C (µ

g/m

l)Elisa Pouvoir opsonisant

De Roux C I D. 46, 1015–1023 (2008)

Randomized Trial in Naïve Elderly Does Prior Ps affect the response to PnC?

PnC

PnC

Ps PnC (Ps/PnC)

année 1 année 2

N = 61 Ps

N = 62

De Roux C I D. 46, 1015–1023 (2008)

La vaccination préalable par VP 23 induit une “Hyporesponse”

7vPnC (N=61); 23vPs/7vPnC (N=62)

* Statistically significant

02468

1012141618

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

7vPnC23vPS/7vPnC

ELIS

A G

MC

(µg/

mL)

*

*

*

*

**

De Roux C I D. 46, 1015–1023 (2008)

Randomized Trial in Naïve Elderly Does Prior Ps affect the response to PnC?

PnC

PnC

PsPnC

(Ps/PnC)

année 1 année 2

N = 61 Ps

N = 62

De Roux C I D. 46, 1015–1023 (2008)

La vaccination initiale par le VPC7 n’induit pas d’hyporéponse ni d’effet rappel

7vPnC (N=61); 7vPnC/7vPnC (N=31)

02468

1012141618

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

7vPnC7vPnC/7vPnC

ELIS

A G

MC

(µg/

mL)

De Roux C I D. 46, 1015–1023 (2008)

Immunogénicité VPC vs VPP

• Ouverte, randomisée, 599 sujets; 50-80 ans• VPC vs VPP, & VPC & 2ème dose M6 VPC vs

VPP• Résultats

– La réponse ne dépend pas de l’âge– VPC dose unique supérieur pour 3/7 sérotypes– Réponse 2ème dose même immunogénicité

pour les deux vaccins, même GMT que la 1ère

doseGoldblatt CID 2009; 49: 1318-25

conclusion

• La vaccination pneumococcique est nécessaire

• L’efficacité de la vaccination polysaccharidique est un sujet àcontroverse mais elle est largement recommandée

• La vaccination conjuguée a montré une efficacité directe et indirecte

Conclusion suite• L’extension sérotypique, les études

d’immunogénicité ouvre la porte de la vaccination de l’adulte, d’autres études sont nécessaire

• Les résultats de l’étude d’efficacité en Hollande sont attendus (CAPITA)

• Les modifications de l’épidémiologie des sérotypes impliquent une adaptablitité

• Les questions à résoudre– les schémas entre PS et VPC – durée de protection, – les sujets à haut risque

Merci pour votre attention

Réponse anticorps au cours des BPCO

Dransfield AJRCM 2009; 180:499-505